Текст книги "Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить"

К счастью, по мере взросления эти противоречия между родительскими интересами сходят на нет. План тела (расположение его тканей и органов) по большей части завершен, и по мере роста поддерживать баланс между клеточным контролем и клеточной свободой становится все проще. Тем не менее организму приходится постоянно идти на компромисс, подвергая себя риску развития рака, чтобы рост продолжался до достижения репродуктивного возраста, ткани обновлялись, раны заживали, а тело боролось с инфекциями. Даже репродуктивная способность и привлекательность для противоположного пола может влиять на восприимчивость к раку. Эти способности необходимы для нашего выживания, процветания и успешного размножения. Они, может, и связаны с повышенным риском развития рака, однако с эволюционной точки зрения их плюсы перевешивают минусы.

После своего рождения вы встаете на другой натянутый канат, на котором придется удерживать равновесие до достижения репродуктивного возраста. Природа риска чрезмерного контроля клеточного поведения при этом меняется. В утробе избыточный контроль над поведением клеток может привести к остановке или задержке развития, после рождения он чреват повышенной уязвимостью перед инфекциями, бесплодием или ускоренным старением. Таким образом, пока вы идете по натянутому канату жизни, организму приходится продолжать поддерживать баланс между клеточным контролем и клеточной свободой, одновременно сдерживая рак и предоставляя клеткам возможность делать все необходимое для передачи генов следующему поколению. В некоторых случаях чрезмерное подавление рака может негативно отразиться на характеристиках, повышающих нашу приспособленность.

Процесс роста и развития по своей сути связан с повышенным риском рака. Но если так, разве нашему организму не стоит расти как можно более медленно? Однако большой размер связан со многими преимуществами.

С эволюционной точки зрения одним из главных преимуществ крупных организмов является способность к размножению. Но для достижения половой зрелости требуется рост, чреватый рисками. Для быстрого роста приходится закрывать глаза на многие повреждения ДНК, которые обычно подлежат исправлению. И это повышает риск развития рака.

Процесс восстановления ДНК требует времени, в результате чего неизбежно приходится идти на компромисс между ее восстановлением и быстрым делением клеток. Гены-супрессоры опухолей, такие как TP53 и BRCA, кодируют белки, которые помогают контролировать клеточный цикл, заставляя клетки исправлять все повреждения ДНК перед своим делением. Такое замедление клеточного цикла (а вместе с ним и скорости роста организма) является одним из механизмов защиты растущего организма от рака, реализуемых генами-супрессорами опухоли. При отсутствии надлежащего контроля пролиферации, роста и восстановления ДНК клеток полученные повреждения ДНК могут остаться неисправленными, что влечет за собой распространение клеточных мутаций. Конечно, могут уйти десятилетия, прежде чем популяции клеток со связанными с раком мутациями разрастутся и приведут к онкологическим заболеваниям, но все же эти мутации на ранних стадиях развития организма могут дать о себе знать в любой момент на протяжении жизни.

После того как развитие заканчивается и мы достигаем своего зрелого размера, наши ткани переходят в режим поддержки.

Они больше не обеспечивают организму рост, а лишь поддерживают его в текущем состоянии. Как результат, часть рисков, связанных с быстрым ростом, исчезает. Между тем, не все связанные с пролиферацией риски сходят на нет – для поддержания тканей требуется непрерывное размножение клеток, так как они постоянно умирают и нуждаются в замене, не говоря уже о необходимости пролиферации для заживления ран. Эта постоянная «текучка» продолжает увеличивать риск развития рака даже после того, как мы достигнем зрелого размера.

Источник молодости клеток

На протяжении всей нашей жизни клетки постоянно делятся, заменяя умерших собратьев. Одни органы и ткани, такие как кожа и слизистая желудка, обновляются быстро, а другие, такие как сердце и нейроны, по завершении развития особо не изменяются – если их клетки размножаются вообще. Большинство же тканей тела непрерывно заменяют умирающие клетки на новые. Эта способность к самообновлению не дает нам слишком быстро стареть и позволяет заживлять повреждения.

Этим мы обязаны главным образом стволовым клеткам. Клеточные биологи называют их недифференцированными клетками – это значит, что они более или менее универсальны. Они несут в себе тот же геном, что и все остальные клетки нашего организма. Отличает же их набор экспрессирующихся генов: стволовые клетки находятся в так называемом плюрипотентном состоянии, то есть они могут стать клетками любого из большого количества разных типов. Стволовые клетки могут либо продолжить делиться, образуя себе подобные, либо дифференцироваться в специализированные клетки отдельных органов. Стволовые клетки есть во всех тканях нашего организма, и они обновляют и исцеляют организм, поддерживая здоровье и относительную молодость. Стволовые клетки необходимы, потому что позволяют тканям регенерировать и замедляют старение.

ВМЕСТЕ С ТЕМ НАЛИЧИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ТАКЖЕ ДЕЛАЕТ НАС БОЛЕЕ УЯЗВИМЫМИ ПЕРЕД РАКОМ, ПОСКОЛЬКУ ОНИ МОГУТ ДЕЛИТЬСЯ БОЛЬШЕЕ КОЛИЧЕСТВО РАЗ, ЧЕМ ОБЫЧНЫЕ.

Один из примеров того, как эти стволовые клетки могут способствовать риску развития рака, – повышенный риск рака молочной железы у женщин, у которых первая беременность происходит в более позднем возрасте. В ходе первой беременности стволовые клетки молочной железы дифференцируются в ответ на выделяющиеся гормоны, создавая разветвленную сеть протоков и долек, где вырабатывается грудное молоко (сеть остается на месте для будущих беременностей). До первой беременности эти клетки остаются в своем недифференцированном состоянии, ожидая гормональных сигналов, которые направят их на необходимый путь дифференцировки. Чем раньше у женщины наступит первая беременность, тем меньше она проживет с недифференцированными стволовыми клетками молочной железы. Дифференцировка стволовых клеток молочной железы – одна из причин (наряду с изменениями гормональной чувствительности этих клеток), по которой риск гормон-рецептор положительного рака[9]9
  Клетки таких опухолей экспрессируют рецепторы эстрогена и (или) прогестерона. Их рост зависит от этих гормонов.


[Закрыть] молочной железы существенно ниже у женщин, впервые забеременевших в более молодом возрасте.

После того как бывшая стволовая клетка начинает дифференцироваться, она может осуществить лишь ограниченное количество делений, и по исчерпании этого лимита должна прекратить делиться. Это ограничение количества делений клетки является важнейшим механизмом подавления рака.

Одним из механизмов реализации этого ограничения количества клеточных делений является укорачивание теломер – участков ДНК на концах хромосом, выступающих в роли своеобразных защитных колпачков – с каждым делением клетки. Помимо защиты теломеры, также ведут счет делениям клетки. С каждым ее делением они становятся все короче, когда оказываются слишком короткими, клетка больше не может делиться – такое состояние специалисты по биологии рака называют репликативным старением. Между тем теломеры могут и удлиняться за счет производства клеткой теломеразы – фермента, удлиняющего последовательность нуклеотидов на концах хромосомы, – в результате чего клетка может делиться больше положенного ей числа раз. Укорачивание теломер – это механизм, который помогает защищать нас от рака, ограничивая возможное количество делений клетки. Как правило, производство теломеразы в нормальных клетках находится под строгим контролем – раковые же клетки, что неудивительно, в результате своей эволюции могут научиться обходить это ограничение, превысив оптимальное для нашего организма количество допустимых делений.

С учетом того, какую роль теломераза играет как в обновлении тканей, так и подавлении рака, неудивительно, что она является и ключевым связующим звеном между старением и раком. Исследования на мышах показали, что у особей, вырабатывающих чрезмерное количество теломеразы, повышена восприимчивость к раку, однако если они не умирают от него, то живут дольше среднего, а мыши с дефицитом теломеразы стареют быстрее, но риск развития рака у них меньше. Аналогично, при укорачивании теломер у подверженных раку мышей уменьшался риск развития рака. По сути, теломеры считают деления клетки и могут положить им конец раз и навсегда, что значительно способствует снижению риска развития рака. Подобное ограничение количества делений клеток (когда нас на натянутом канате начинает клонить вправо) может усложнить задачу обновления тканей.

Ген-супрессор опухолей TP53 также играет важную роль в компромиссе между риском развития рака и старением. В предыдущей главе мы уже видели, что этому гену приходится «решать», угрожает ли та или иная клетка организму развитием рака, и это решение связано с компромиссом между двумя возможными ошибками: пропуском (когда проблемная клетка выживает) и ложным срабатыванием (когда погибает здоровая клетка). Это, конечно, упрощенное объяснение, однако оно помогает понять суть проблемы. Убийство здоровых клеток истощает их запас, тем самым затрудняя обновление тканей.

Эксперименты на мышах с повышенной активностью гена TP53 помогают понять, как именно этот механизм работает. При постоянной экспрессии гена TP53 (то есть когда ген все время «включен» и вырабатывает белок p53) риск развития рака у мышей снижается, однако они быстрее стареют. Любопытно, что у мышей с искусственно добавленной второй копией гена TP53, экспрессия которой регулировалась нормальным образом (этот ген включался только при необходимости). Такие мыши все так же были менее подвержены риску развития рака, однако при этом уже не старели так быстро. Вновь возвращаясь к нашей аналогии с канатом: белок р53 помогает не дать организму свалиться в котлован хаоса (рак), однако подвергает его дополнительному риску падения в болото чрезмерного контроля (преждевременное старение).

Этот эксперимент с мышами, у которых нормально регулируется работа гена TP53, изящно показывает, насколько важно налаживать экспрессию p53 для поддержания необходимого баланса. Подавление рака – изменчивый процесс, требующий постоянных корректировок и обработки информации генетическими сетями клеток организма, а данный эксперимент указывает на возможность избежать по крайней мере некоторых компромиссов между раком и старением посредством правильной регуляции этих механизмов подавления рака. Чтобы сдерживать рак, избегая некоторых негативных последствий этого процесса, таких как преждевременное старение, необходим чуткий контроль и принятие решений со стороны генетических сетей, следящих за поведением клеток.

Время залечит любую рану – лишь бы не слишком быстро

Для заживления раны, например пореза, у клеток вокруг него должна быть возможность делиться, чтобы они могли создать новые клетки, которые бы закрыли рану и восстановили поврежденную ткань. У них также должна быть возможность перемещаться, создавая группы подвижных клеток, которые бы могли соединиться и закрыть рану. Эти же самые функции позволяют раковым клеткам стремительно делиться, захватывая наше тело. Способность к быстрому заживлению ран дает организму огромное преимущество. Она не только позволяет нам быстрее вернуться к нормальной жизнедеятельности, но и снижает вероятность инфицирования раны.

Таким образом, эволюция снабдила нас способностью быстро затягивать раны, однако за все приходиться платить: для этого наши клетки включают режим размножения и передвижения, как только получают от организма сигналы о необходимости заживления. Раковые клетки могут подделывать эти сигналы (например, выделяя факторы, которые провоцируют воспаление), обходя ограничения и проверки, регулирующие поведение клеток в многоклеточном сообществе. На самом деле рак иногда даже называют раной, которая никак не заживет. Некоторые виды рака используют наши системы передачи сигналов, необходимые для заживления ран, поддерживая ткани в состоянии непрекращающегося воспаления.

В ходе эволюции человеческий организм научился динамически регулировать баланс между клеточной свободой и контролем клеточного поведения в зависимости от поставленных перед ним задач. При наличии ран, требующих заживления, этот баланс слегка смещается в сторону клеточной свободы. В аналогии с натянутым канатом генные продукты, выделяемые в процессе затягивания раны, заполняют ведро, висящее на левом конце шеста в наших руках. Этот наклон между тем носит лишь временный характер – он прекратится после того, как рана полностью заживет. Иногда раковые клетки в результате своей эволюции внутри организма приобретают способность вырабатывать факторы, которые искусственно склоняют равновесие в левую сторону, делая организм более терпимым к плохому поведению клеток. Только если в процессе заживления раны это состояние является временным – то в случае с раком оно перманентно и ничто не мешает клеткам и дальше активно делиться. По сути, раковые клетки учатся вырабатывать факторы, которые имитируют среду, возникающую в процессе заживления раны.

Борьба с инфекцией с помощью соматической эволюции

Кожа является неотъемлемой частью нашей иммунной системы. Если она повреждена, мы оказываемся гораздо уязвимее перед заражением бактериями, вирусами и другими патогенами, пытающимися захватить наш организм в собственных эволюционных интересах. Система врожденного иммунитета играет важнейшую роль в процессе заживления раны – она первой реагирует на угрозу заражения. Воспаление – ее основной инструмент в защите организма, а рак способен использовать такую воспалительную реакцию в своих интересах.

Между тем у нас имеется и более продвинутая иммунная система, которую организм использует для запоминания инфекций, с которыми столкнулся в прошлом, чтобы быстрее реагировать на них в будущем. Речь идет об адаптивной иммунной системе (приобретенный иммунитет).

Адаптивная иммунная система – пожалуй, лучшее оружие в гонке вооружений с патогенами, которые пытаются всячески обойти иммунный ответ нашего организма. В основе ее работы лежит создание слегка отличающихся генетических вариантов иммунных клеток, способных идентифицировать новые для организма патогены. Когда одна из этих иммунных клеток обнаруживает патоген, адаптивная иммунная система создает новые копии клеток этого типа, позволяя им активно делиться. Как результат, популяция иммунных клеток подстраивается под конкретную угрозу, с которой сталкивается организм. Вся прелесть иммунной системы в том, что она, по сути, организует изменение своих клеток для борьбы с патогенами, которые сами тоже эволюционируют. Без этого мы бы сильно отставали в эволюционной гонке вооружений с патогенами. Поддерживая развитие иммунных клеток, адаптивная иммунная система своевременно реагирует на быстро изменяющиеся патогены.

Адаптивная иммунная система сродни небольшому бастиону клеточной свободы внутри организма, где в остальном процветает жесткий контроль. Она склоняет равновесие в сторону клеточной пролиферации и быстрого роста популяции клеток, специализирующихся на угрозах от патогенов. Иммунной системе приходится соблюдать баланс между чрезмерным клеточным контролем, повышающим риск нашей смерти от инфекционных заболеваний, так как организм оказывается не в состоянии должным образом реагировать на возникающие угрозы, и чрезмерной клеточной свободой, способной увеличить риск развития рака иммунной системы, например лейкоза.

Лейкозами[10]10
  Одна из самых распространенных разновидностей рака у детей, однако в большинстве случаев лейкоз диагностируют у взрослых старше 65 лет. – Прим. автора.


[Закрыть] болеют поразительно большое количество детей в возрасте до 15 лет. Многие из них теперь успешно лечатся (что может быть связано с генетической однородностью раковых клеток, благодаря которой у них не так быстро вырабатывается устойчивость к применяемому типу лечения, как у менее генетически однородных видов рака – я еще вернусь к этой теме позже). Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самая распространенная разновидность лейкоза у детей – может возникать на очень ранних этапах развития при чрезмерной пролиферации недифференцированных иммунных клеток – так называемых клеток-предшественников.

ХОТЯ РАЗВИТИЕ БОЛЕЗНИ ЗАЧАСТУЮ И НАЧИНАЕТСЯ ЕЩЕ В ПРОЦЕССЕ ВНУТРИУТРОБНОГО ФОРМИРОВАНИЯ, ОНО МОЖЕТ БЫТЬ СПРОВОЦИРОВАНО В РЕЗУЛЬТАТЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ УЖЕ ПОСЛЕ РОЖДЕНИЯ.

Как мы уже видели, причиной лейкоза зачастую становится транслокация – соединения двух участков генов, которые не должны располагаться рядом. Известно, что эти виды лейкоза развиваются внутриутробно: ученые, изучающие больных лейкозом детей, начали анализировать образцы крови, взятые у детей при рождении в рамках неонатального скрининга – так называемого пяточного теста (раньше использовался для скрининга различных генетических заболеваний, таких как фенилкетонурия). Аномальные транслокации уже присутствовали в крови новорожденных, которым позже диагностировали лейкоз.

Любопытно, что примерно у 1 % всех новорожденных имеются предлейкозные клоны с этими транслокациями, однако лишь у немногих из них развивается ОЛЛ. Этот факт говорит о том, что развитие ОЛЛ связано не только с генетическими транслокациями – в деле замешаны и другие факторы.

Одним из них является отсутствие контактов с патогенами на первых годах жизни. Если ребенок первые год-два не сталкивался с инфекциями (например, не посещал ясли), то последующее воздействие высокозаразной инфекции будет связано с повышенным риском развития ОЛЛ.

Мел Гривз, эволюционный биолог в области рака, специализирующийся на детском лейкозе, исследовал несколько случаев «вспышек» ОЛЛ – он отследил их историю до предполагаемых инфекционных заражений, случившихся незадолго до диагностики болезни. Так, Гривз изучил необычную вспышку в Милане. В течение четырех недель семерым местным детям в возрасте от 2 до 11 лет диагностировали ОЛЛ. Он выяснил, что этому предшествовала эпидемия свиного гриппа, который был обнаружен у каждого из заболевших. Он также определил, что лейкоз чаще диагностировали у детей, которые не посещали ясли и были единственными в своей семье, – то есть они реже сталкивались с патогенами в первые годы жизни (по сравнению с детьми, которые с раннего детства регулярно проводили время со сверстниками), в результате чего их иммунная система была менее развитой. Когда же они все-таки столкнулись с инфекционным патогеном – вирусом свиного гриппа – она дала сбой, что, возможно, и привело к развитию лейкоза.

Скорее всего, такая предрасположенность к лейкозу объясняется эволюционным преимуществом адаптивной иммунной системы. Она приносит нам такую огромную пользу – обеспечивает защиту от инфекций, – что перевешивает связанные с этим дополнительные риски развития рака.

Благодатная почва для рака

Мы уже выяснили, как восприимчивость к раку связана с ростом, поддержанием тканей, заживлением ран и защитой от инфекций. Подавление рака связано также со святым граалем эволюционной жизнеспособности: репродуктивной функцией. Контроль клеточной пролиферации и восстановление ДНК помогают с подавлением рака, однако иногда это может негативно влиять на фертильность. Исследование женщин с мутациями генов BRCA, участвующего в восстановлении ДНК, знакомит нас с одним из примеров компромисса между репродуктивной функцией и подавлением рака.

BRCA1 и BRCA2 – это два разных (и не связанных между собой) гена подавления опухолей. Оба они вырабатывают белки, участвующие в восстановлении ДНК, и играют роль в формировании ооцитов (клеток яичников) в эмбриональном развитии. Иногда люди рождаются с мутациями зародышевых линий (то ест врожденными мутациями, которые появились в яйцеклетке или сперматозоиде их родителей) в генах BRCA, что может повысить риск развития рака груди и яичников в течение жизни из-за неправильного восстановления ДНК (мутации BRCA связаны и со многими другими видами рака). BRCA1 и BRCA2 представляют собой длинные генетические последовательности в 17-й и 13-й хромосомах соответственно. Из-за относительно большой длины этих генов в них возможно много различных мутаций, каждая из которых несет последствия для образования одноименных белков, участвующих в восстановлении ДНК. Некоторые мутации генов BRCA полностью нарушают производство белков, сделав невозможным восстановление ДНК, в то время как другие нарушают производство этих белков лишь частично, а третьи и вовсе не оказывают на этот процесс никакого влияния. Таким образом, некоторые мутации генов BRCA не связаны с повышенным риском рака. Разнообразие рисков развития рака, связанных с различными мутациями генов BRCA (зачастую в разных этнических группах или субпопуляциях) усложняют лечение. Не все изменения генов BRCA создают проблемы со здоровьем – такие экстремальные профилактические меры, как двусторонняя мастэктомия, рекомендуются не для всех носителей мутаций в BRCA. Иногда эта операция проводится для женщин с непатогенными мутациями, и многие из них не получают генетической консультации, которая могла бы помочь правильно интерпретировать результаты генетического анализа и лучше понять свои риски.

Врожденные мутации генов BRCA могут передаваться по наследству. Если в среднем вероятность рака молочной железы у женщин на протяжении жизни составляет 12–13 %, то BRCA-мутации увеличивают ее до 65–80 %. Женщинам с BRCA-мутациями рак молочной железы часто диагностируют в репродуктивном возрасте (примерно у 25 % женщин-носителей мутации гена BRCA1 рак груди диагностируют до достижения 40 лет, а к 80 годам – у 72 % носителей). У мужчин с BRCA-мутациями повышен риск развития рака груди и простаты. Почему же естественный отбор не устранил эти вредные BRCA-мутации из человеческой популяции? Одно из возможных объяснений заключается в том, что риск развития рака, связанный с некоторыми мутациями в генах BRCA, может сопровождаться признаками, обеспечивающими эволюционное преимущество – например, повышенной фертильностью, благодаря которой такие женщины оставляют больше потомства. Эта связь была изучена в ходе нескольких исследований, авторы которых сравнивали информацию о мутациях в BRCA и репродуктивной функции женщин из больших баз данных, таких как База данных населения штата Юта (США), содержащей сведения о миллионах жительниц на протяжении нескольких поколений.

В штате Юта все случаи диагностики рака молочной железы вносятся в онкологический реестр, где к ним могут быть привязаны и другие данные, включая семейный анамнез (эту базу данных разрешается использовать только для исследований, а конфиденциальность тщательно охраняется). Семейный анамнез зачастую включает в себя информацию о рождении матери, бабушек и даже прабабушек пациентки. Эти сведения позволяют ученым проверить, связана ли предрасположенность к раку молочной железы с фертильностью предков женщины. Причем эта база содержит семейный и медицинский анамнез пациентов, живших еще до распространения методов гормональной контрацепции, что представляет огромную ценность для ученых, изучающих потенциальный компромисс между генами предрасположенности к раку и репродуктивной функцией (так как в популяции, где распространена контрацепция, общий уровень рождаемости ниже, и обнаружить закономерность становится сложнее).

Этот потрясающий источник информации позволил ученым изучить связь между генетической предрасположенностью к раку среди женщин и количеством рожденных ими детей. В ходе одного из исследований ученые обнаружили, что у женщин с мутациями генов BRCA чаще диагностировали рак, чем у тех, у кого этих мутаций не было, и уровень смертности у них также был выше. Самым же интересным было то, что, согласно Базе данных популяции штата Юта, у предков женщин с BRCA-мутациями, живших до распространения методов контрацепции, рождалось больше детей – в среднем на 1,9, – чем у предков женщин без этих мутаций (женщины из контрольной группы, рожденные до 1930 года, оставляли в среднем 4,19 потомка, в то время как у носителей было в среднем 6,22 потомка). Эта закономерность указывает на то, что мутации BRCA являются связующим звеном между повышенной фертильностью и предрасположенностью к раку – по крайней мере, в данной популяции.

В ходе другого исследования – на этот раз с использованием информации, собранной в базе данных о более чем 100 тысяч жителей центральной Франции – была обнаружена похожая связь. У женщин с BRCA-мутациями в этой выборке рождалось больше детей (в среднем на 1,8 по сравнению с контрольной группой), они реже оказывались бездетными, и у них реже случались выкидыши. Любопытно, что мужчины с такими мутациями также оставляли после себя больше потомков.

Между тем данная связь, судя по всему, характерна не для всех популяций. Так, исследование женщин из США и Канады не выявило значительной корреляции между уровнем рождаемости и BRCA-мутациями. Эта выборка состояла из относительно молодых людей и включала женщин, использующих контрацептивы, что могло помешать нахождению закономерности, если она все-таки имела место.

В ходе другого исследования также не было обнаружено никаких свидетельств повышенной фертильности у женщин с BRCA-мутациями, хотя ученые и выявили, что девочек у них рождалось больше (почти 60 % из всех детей), чем у женщин без этих мутаций (относительное количество девочек среди детей едва превышало 50 %). Эти противоречивые результаты могут быть связаны с тем фактом, что связь между фертильностью и генами BRCA наблюдается не во всех популяциях с BRCA-мутациями. Кроме того, существует много разных BRCA-мутаций, и вполне возможно, что лишь некоторые их них в некоторых популяциях участвуют в эволюционном компромиссе с репродуктивной функцией. Кроме того, вполне вероятно, что некоторые BRCA-мутации увеличивают репродуктивную функцию мужчин, – и ни в одном из исследований, которые не смогли обнаружить закономерность у женщин, не проверялась связь между мутациями генов BRCA и количеством детей у мужчин. Очевидно, что этот вопрос требует дальнейших активных исследований, чтобы на него можно было дать более уверенный ответ.