Текст книги "Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить"

3
Злоупотребление сотрудничеством между клетками

Нет ничего хуже, чем делить пространство с людьми, которые не выполняют свою часть работы, не убирают за собой и отказываются слушать, когда пытаешься с ними об этом поговорить. Если у вас когда-либо был такой сосед, вы прекрасно знаете, насколько тяжело жить с человеком, который не вносит свой вклад в поддержание чистоты и порядка и злоупотребляет вашим терпением. Если раковые клетки в нашем организме подобны плохим соседям, то развитие рака можно сравнить с второсортным фильмом про кошмарного соседа по квартире. Он начинается с того, что сосед съедает всю вашу еду и оставляет после себя грязную посуду, не выносит мусор и копит свою грязную одежду. Затем все становится еще хуже – намного хуже. Однажды, придя домой, вы обнаруживаете, что ужасный сосед пригласил к вам пожить на неопределенный срок своего такого же ленивого дружка; на следующий день каждый из них пригласил еще по одному лентяю, в результате чего с каждым днем таких соседей будет становиться в два раза больше. Они будут занимать одну комнату за другой, пожирая все на своем пути, и в конце концов место закончится – однако эта орава продолжит разрастаться и топтаться по вам, пока вы будете тщетно пытаться сохранить хоть какое-то подобие контроля над этим бардаком.

Для нормальных клеток, составляющих часть сложного и слаженного многоклеточного организма, раковые сродни толпам плохих соседей, сеющим хаос в идеально устроенной цивилизации. Раковые клетки превращают многоклеточный организм из трудолюбивого коллектива в разоренную землю, где царят эксплуатация, вымогательство и конфликты. Раковые клетки делятся, растут и занимают все большую часть тела, и из клеточного аналога недобросовестного соседа они могут перерасти в угрозу самому́ клеточному общественному строю, без которого попросту невозможно наше существование.

Между тем не все плохие соседи приводят к нашему уничтожению. Среди них есть и просто безалаберные дармоеды, которые пользуются нами из-за свой лени или незнания о негативных последствиях своего поведения. Когда писателю Джейкобу Брогану диагностировали рак щитовидной железы, он сравнил свою болезнь с тихим соседом, который жил с ним все это время, иногда оставляя после себя в раковине грязную посуду, однако на глаза почти не попадался. «Рак у нас не гостит, а, скорее, снимает жилплощадь, причем без нашего ведома», – написал Броган. Придуманная Броганом аналогия четко перекликается с биологией: рак зачастую живет в нас, подобно тихому соседу, порой десятилетиями, прежде чем в итоге даст о себе знать.

Данное сравнение с соседом – будь то ленивым, вредоносным или по большей части незаметным – является альтернативой аналогии с войной, и для многих видов рака оно гораздо более уместно. Сосед, не выполняющий свою часть обязанностей, во многих смыслах подобен раковой клетке, которая перестала выполнять работу, отведенную ей в многоклеточном организме. Сосед, поедающий ваши продукты сродни раковой клетке, потребляющей все доступные ей ресурсы. А сосед, приводящий домой таких же ленивых друзей, – это аналогия бесконтрольной пролиферации раковой клетки, обременяющей организм.

Подобно соседу-нахлебнику, раковые клетки бессовестно пользуются преимуществами межклеточного сотрудничества. Причем вместо полного уничтожения во многих случаях можно попробовать мирное, пускай и непростое, сожительство. Мы можем научиться более эффективно уживаться с раком и даже превратить его в болезнь, с которой будет достаточно легко жить.

В данной главе я рассмотрю рак как плохого соседа в нашем теле – недобросовестного и нагло злоупотребляющего альтруизмом нормальных клеток. Нечестные люди нарушают правила – как писаные, так и неписаные – совместной жизни с другими людьми. Аналогично раковые клетки ведут себя нечистоплотно, так как нарушают правила клеточного общества, без которого невозможно существование многоклеточных организмов. В рамках данной главы и книги в целом под недобросовестностью я буду подразумевать нарушение индивидом – будь то человеком в обществе или клеткой в нашем организме – общих правил исключительно ради собственной выгоды.

Говоря о недобросовестности рака, я вовсе не имею в виду, что его клетки осознанно нарушают правила, – я лишь хочу сказать, что эволюция приводит их к нарушению правил, поскольку это дает им преимущество. Как я уже говорила в предыдущей главе, в процессе изменения популяции – организмов или раковых клеток в нашем теле – в результате естественного отбора отдельные индивиды ведут себя так, как если бы они преследовали какие-то конкретные цели. Таким образом, называя раковые клетки обманщицами, я на самом деле подразумеваю, что в ходе развития они начинают нарушать правила многоклеточного сотрудничества, извлекая для себя выгоду в ущерб всему организму.

Учитывая указанные особенности нашей аналогии, я расскажу о нахлебничестве рака в многоклеточном сообществе, а также объясню, почему эволюция внутри тела отдает предпочтение недобросовестным клеткам. Первым делом давайте рассмотрим, как описывали рак в прошлом, а также как концепция недобросовестных клеток вписывается в различные определения рака.

Что такое рак?

Дать определение раку не менее сложно, чем его вылечить. Одни врачи определяют его как инвазивное новообразование, однако другие используют термин «рак» и для неинвазивных образований. Одни считают определяющей характеристикой рака нарушение естественной структуры ткани, в то время как другие делают упор на определенные ключевые генетические мутации. В основе моего взгляда на рак лежит эволюция многоклеточной жизни и появление у рака в ходе его нее «недобросовестности» в рамках многоклеточного сотрудничества. Такое определение рака дает фундамент для рассмотрения ряда разнообразных подходов к раку, позволяя охватить концепции, основанные на генетике, клеточной биологии и сравнительной биологии.

Дать определение раку можно очень разными способами: специалист по биологии рака, патолог, лечащий врач и специалист по сравнительной онкологии – каждый объяснят его по-своему, сделав упор на различные составляющие болезни. Так, изучающий рак биолог может сосредоточиться на характеристиках раковых клеток, а именно на том, появилась ли у клеток способность неограниченно делиться, вырабатывать собственные факторы роста и избегать апоптоза (контролируемая гибель клеток). Такие признаки были выбраны, потому что раз за разом наблюдались во всевозможных разновидностях рака (см. вставку 3.1). Я объясняю, как эти характерные признаки соотносятся с недобросовестным поведением раковых клеток в различных элементах многоклеточного сотрудничества (рис. 3.1).

ЕСЛИ ВЫ ПОПРОСИТЕ ПАТОЛОГА ДАТЬ ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАКА, ТО ОН, СКОРЕЕ ВСЕГО, СКАЖЕТ ВАМ, ЧТО РАК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ ВНЕШНИМ ВИДОМ КЛЕТОК ПОД МИКРОСКОПОМ – В ЧАСТНОСТИ, АНОРМАЛЬНОЙ СТРУКТУРОЙ ТКАНИ И НЕДОСТАТОЧНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК.

Лечащий врач, непосредственно имеющий дело с больными раком пациентами, скорее всего, скажет, что определяющей особенностью рака является его инвазивная природа, а также способность к образованию метастазов, поскольку это самые важные факторы для прогноза. Если вы спросите специалиста по сравнительной онкологии – науке, исследующей рак у разных видов животных, – то он может первым делом посетовать на то, как сложно дать общее для всех видов определение рака из-за существенных различий в строении и биологии тканей, в которых он развивается у разных организмов. Учитывая это, он может добавить, что нет никакого смысла использовать инвазивность и метастазы в качестве критерия рака, так как у многих видов, подверженных похожим на рак заболеваниям, из-за особенности структуры тканей распространение опухоли и образование метастазов маловероятны, а то и вовсе невозможны.

Эти различающиеся определения и подходы мало что говорят нам о фундаментальной природе рака или о первоначальных причинах его появления. Они позволяют понять, как рак выглядит, как ведут себя раковые клетки, однако совершенно не раскрывают его реальную сущность. Тут-то в дело и вступает концепция недобросовестных клеток.

Характерные признаки рака и недобросовестное поведение клеток

Характерные признаки рака были изложены в ключевой работе специалистов по биологии рака Дугласа Ханахана и Роберта Вайнберга в 2000 году. Они выделили шесть отличительных признаков рака, к которым 10 лет спустя добавили два новых признака и две характеристики, способствующие его развитию. Эти признаки включают такие характеристики, как избегание клеточной смерти, бесконечное деление, неконтролируемое потребление энергии и образование метастазов за счет разрушения нормальной структуры тканей. Отличительные признаки рака идеально соотносятся с недобросовестным поведением клеток в рамках многоклеточного сотрудничества (рисунок 3.1), которые нарушают правила клеточного сообщества.

Рисунок 3.1. Характерные признаки рака вписываются в пять категорий недобросовестного клеточного поведения в рамках основ многоклеточного сотрудничества. Эти признаки перечислены на внешней окружности, а основы многоклеточного сотрудничества – во внутреннем пятиугольнике. Типы недобросовестного поведения в многоклеточном сообществе – нарушение выживания клеток, разрушение межклеточной среды, нарушенная дифференцировка, монополизация ресурсов и неконтролируемая пролиферация – показаны во внешнем пятиугольнике. Каждая категория недобросовестного поведения клеток соответствует определенным характеристикам рака. Признак «инвазия» показан со звездочкой, так как обычно затрагивает нарушение сразу нескольких основ многоклеточного сотрудничества. Нарушенная дифференцировка клеток показана с двойной звездочкой: она на данный момент не считается характерным признаком рака. Однако концепция недобросовестных клеток указывает на то, что, вероятно, ее следует включить в этот список (нарушение нормальной дифференцировки клеток считается важной характеристикой рака у патологов – еще один довод в пользу признания этого фактора отличительной характеристикой рака)[5]5
  Рисунок перепечатан с разрешения автора (Актипис, 2015, свободная лицензия CC BY 4.0).


[Закрыть].

Рассматривая рак с точки зрения недобросовестных клеток, мы можем объединить различные взгляды на эту болезнь, а также понять, как природа рака связана с фундаментальным конфликтом интересов между эволюцией сотрудничества и эволюцией многоклеточной жизни. Концепция недобросовестной клетки позволяет объединить различные взгляды на рак в единую теорию. Как мы уже знаем, специалисты по биологии рака характеризуют его по его типичным особенностям, перечню известных фенотипов раковых клеток (их признаков и характеристик). Эти характерные признаки представляют собой проявления недобросовестного поведения клеток в рамках многоклеточного сотрудничества, лежащего в основе жизни.

В клинических условиях рак зачастую определяется наличием инвазии и метастазов (хотя имеются и исключения, такие как инкапсулированная карцинома молочного протока). То, что врачи делают упор именно на этих признаках, вполне логично, ведь это важнейшие индикаторы наличия угрозы жизни пациенту. Между тем, если рассматривать рак по всему древу жизни, инвазия и метастазы порой перестают быть определяющими факторами – более того, они могут и вовсе потерять какой-либо смысл. Так, например, у хохлатых кактусов отсутствуют многие характеристика рака, по которым его обычно определяют в больнице: у них нет ни органов, окруженных оболочками, которые могут быть разорваны инвазивными раковыми клетками, ни кровеносной системы, по которой они могли бы перемещаться к другим тканям и образовывать метастазы. В случае кактусов нет никакого смысла определять рак наличием инвазии и метастазов. Если мы хотим сравнивать между собой рак у различных форм жизни, то нам необходимо определение и подход, применимые для любой формы многоклеточной жизни, например концепция недобросовестных клеток.

Патологи, как правило, выискивают разрушения нормальной структуры тканей, а также клетки с нарушенной дифференцировкой, которые больше не выполняют отведенную им в многоклеточном организме работу. Нарушение нормальной структуры тканей и дифференцировки клеток соответствует несоблюдению двух важнейших элементов многоклеточного сотрудничества: ухода за межклеточной средой и разделения труда. Нарушенная дифференцировка может оказывать особое влияние на соматическую эволюцию, потому что такие клетки способны продолжать делиться, – клетки с нормальной дифференцировкой, как правило, делятся всего несколько раз, после чего становятся частью какой-нибудь обычной ткани (до момента своей гибели).

Сосредоточившись на различных способах нарушения основ межклеточного сотрудничества, мы можем составить концепцию, которая объединит между собой различные научные сферы и позволит сравнивать восприимчивость к раку по всему древу жизни.

Эволюционная загадка сотрудничества

Как в результате естественного отбора могло вообще зародиться сотрудничество, если недобросовестное поведение приносит больше выгоды? Чтобы понять, почему в результате своей эволюции раковые клетки начинают недобросовестно вести себя, сначала нам будет полезно рассмотреть более широкий вопрос: как вообще в ходе эволюции может появляться и сохраняться сотрудничество.

Теоретиками были предложены различные возможные объяснения – от взаимной выгоды и наказаний до разделения рисков и сотрудничества только с ближайшими родственниками, – которые были проверены на сотнях математических моделей. Несмотря на разнообразие решений и стратегий по поддержанию сотрудничества, их все можно разделить на две категории: решения, основанные на повторяющихся взаимодействиях индивидов друг с другом, и решения, основанные на генетическом родстве.

Многократные взаимодействия между индивидами могут способствовать сотрудничеству, так как теперь они могут пожинать плоды прошлого опыта или испытывать негативные последствия прежнего недобросовестного поведения. Из-за того, что взаимодействие повторяется, выгода от сотрудничества увеличивается, а от недобросовестного поведения – падает, в результате чего сотрудничество зачастую становится более предпочтительным вариантом. При возможности покидать партнеров и группы с недостаточным уровнем сотрудничества – либо если они могут выбирать себе партнера – сотрудничество оказывается более выгодным. Группы, где оно процветает, более стабильны и долговечны, так как получают коллективную пользу. Повторяющиеся взаимодействия сотрудничающих клеток могли играть свою роль на ранних этапах эволюции многоклеточной жизни, однако традиционно в качестве основного объяснения развития клеточного взаимодействия при переходе к многоклеточности ученые рассматривают генетическое родство.

Генетическое родство помогает решить проблему недобросовестного поведения и делает сотрудничество возможным, возвращая получаемую от него пользу генам, которые за него отвечают. Представьте себе суп из отдельных клеток (не являющихся частью какого-то многоклеточного организма). Часть этих клеток – «производители», то есть создают нечто, повышающее приспособленность соседних клеток к внешней среде (например, ферменты, помогающие им перерабатывать ресурсы). Другие клетки – «нахлебники», так как сами ничего не дают, однако пользуются тем, что вырабатывают производители. Если взаимодействие между индивидами в популяции происходит случайным образом, то нахлебники получают больше ресурсов, избегая затрат на выработку фермента. Их шансы на размножение увеличиваются (так как у них больше резервов), и они начинают доминировать в популяции. В конечном счете клетки-нахлебники возьмут верх, и все взаимодействующие клетки попросту вымрут. Это яркий пример классической проблемы недобросовестного поведения, ограничивающего эволюционную устойчивость сотрудничества.

Теперь давайте рассмотрим альтернативу случайному взаимодействию между клетками в этом супе: что, если производители будут держаться вместе и сотрудничать друг с другом, держась подальше от нахлебников? Каждый раз, когда производитель что-то вырабатывает, это приносит пользу остальным производителям: вместо того чтобы кормить нахлебников, производители приносят пользу друг другу, благодаря чему гены, кодирующие способность к производству, распространяются в популяции клеток.

Аналогично, когда все клетки в группе являются генетическими клонами, гены, отвечающие за сотрудничество между клетками, могут распространяться в результате процесса под названием «родственный отбор». Одна из причин невероятного уровня взаимопомощи между клетками, появившаяся в ходе эволюции многоклеточных организмов, – то, что клетки нашего тела (в первом приближении) являются генетическими копиями. Генетическое родство не объясняет все полностью – как мы увидим в следующем разделе, – однако оно помогает создать условия, делающие возможным развитие сотрудничества между клетками. Высокий уровень родства внутри группы клеток также позволяет появляться механизмам обнаружения клеток-нахлебников и противодействия им.

Генетическое родство клеточных кластеров повышает вероятность развития сотрудничества между клетками, тем самым подготавливая почву для формирования многоклеточной жизни. Но что же такого хорошего в многоклеточных организмах? С какой стати клеткам вообще отказываться от возможности размножаться самостоятельно, как отдельным индивидам, ставя эволюционную приспособленность клеточного коллектива выше своей собственной?

Многоклеточность – сотрудничество во плоти

Вы когда-нибудь задумывались о том, насколько проще была бы жизнь, будь у вас возможность клонировать себя? Один из вас ходил бы на работу, другой – мыл посуду и убирался дома, а третий разобрал бы, например, вашу электронную почту. И раз уж на то пошло, зачем останавливаться на трех? Почему бы не создать целую армию клонов, чтобы все успевать?

Именно поэтому жизнь на Земле и совершила скачок от одноклеточного образа жизни к многоклеточному: так было намного проще. В начале истории этой планеты доминировали одноклеточные организмы, такие как водоросли и бактерии, которые размножались и использовали ресурсы вроде углерода и азота. Затем появились клетки, которые опробовали новую стратегию: после деления они не становились двумя отдельными клетками, а оставались вместе, и в итоге у этих скоплений клеток появилась способность к разделению труда посредством регулирования геномов клеток: одни клетки теперь специализировались на перемещении всего организма, другие – на переваривании пищи, третьи – на размножении. Это сделало многоклеточные формы жизни гораздо эффективнее одноклеточных.

Конечно, это очень упрощенное описание эволюции многоклеточной жизни. У первых скоплений клеток были и многие другие преимущества перед отдельными клетками (например, способность защищаться от поглощения другими организмами и управлять рисками за счет совместного использования и хранения ресурсов). Группы клеток с такой коллективной организацией чаще выживали и процветали. Это было эффективной стратегией, и многоклеточная жизнь распространилась, заняв многие экологические ниши на нашей планете – от глубочайших океанических впадин до высочайших гор.

ЭВОЛЮЦИЯ МНОГОКЛЕТОЧНОЙ ЖИЗНИ НЕ СТОЯЛА НА МЕСТЕ И В ИТОГЕ ПРИВЕЛА К ПОЯВЛЕНИЮ БОЛЬШИХ И СЛОЖНЫХ МНОГОКЛЕТОЧНЫХ ОРГАНИЗМОВ, ТАКИХ КАК ЧЕЛОВЕК.

Огромное сообщество клеток-клонов, работающих над единой целью по поддержанию жизни и здоровья (а также репродуктивного успеха) многоклеточного организма позволило добиться массового разделения клеточного труда, передвижения в беспрецедентных масштабах и эволюции сложнейших нервных систем, способных быстро обрабатывать информацию и реагировать на нее – прямо как вы делаете это сейчас, читая книгу.

Между тем, наряду со всеми этими преимуществами, многоклеточная жизнь связана и со своими проблемами. Большими проблемами. Чем больше клеточное сообщество, тем более привлекательной мишенью оно становится для потенциального злоупотребления – в частности, недобросовестными клетками, которые могут извлекать из него выгоду. Недобросовестное поведение – настоящий бич любой основанной на сотрудничестве системы, однако у данной проблемы есть несколько путей решения. Один из них – это генетическое родство. Если у индивидов, состоящих в биологическом родстве, имеются общие гены, отвечающие за взаимодействие (например, гены производства общественных благ), то их сотрудничество между собой приносит им пользу, в результате чего распространенность генов сотрудничества в следующих поколениях увеличивается. Многоклеточные организмы решают проблему недобросовестных клеток отчасти за счет генетического родства. В первом приближении наши многоклеточные тела состоят из генетически идентичных клеток, которые происходят от одной оплодотворенной яйцеклетки, что позволяет сохраняться генам, отвечающим за сотрудничество клеток и борьбу с их недобросовестным поведением.

Между тем одного только генетического родства недостаточно для обеспечения эффективного участия и координации. Представьте себе на секунду армию своих клонов: кто из вас будет главным? Будут ли остальные клоны вам подчиняться? Как вы будете координировать и распределять задачи или осуществлять обмен информацией для эффективного достижения поставленных целей? Что, если один из клонов окажется недобросовестным, злым или просто ленивым? Даже если у вас и всех ваших клонов будут общие цели и интересы – как у клеток нашего тела, – их наличие вовсе не обязательно решит задачу организации и координации вашей деятельности. Кроме того, если ваши клоны будут отличаться по степени развития различных навыков и мотивации, будет очень сложно понять, является ли кто-то из них (и если является, то кто именно) нахлебником (и что в таком случае с этим делать). Эти проблемы координации, регулирования и мониторинга сообщества клонов полностью аналогичны тем, которые приходится решать крупным, долгоживущим и сложным многоклеточным организмам.

Клетки многоклеточного организма регулируют и контролируют свое поведение с помощью сложных систем сигналов и генных сетей[6]6
  Генная сеть – это совокупность координированно экспрессирующихся генов, их белковых продуктов и взаимосвязей между ними.


[Закрыть], которые удерживают их от причинения вреда коллективу. Так как у всех клеток в организме одна и та же (по большей части) ДНК, то системы регулирования и координирования клеточного поведения у них тоже общие. Эти системы можно рассматривать как свод правил многоклеточной жизни. Правила не указывают, что каждой клетке делать в каждый момент времени, однако дают им понять, как вести себя в различных ситуациях.

В основе многоклеточного взаимодействия лежат несколько фундаментальных черт поведения клеток, которые позволяют организму развиваться и функционировать (рис. 3.1). Мы с коллегами называли их в своих предыдущих публикациях «основами многоклеточного сотрудничества», однако в рамках этой книги я предпочитаю аналогию со сводом правил, поскольку она подчеркивает, что эти характеристики сотрудничества на самом деле являются моделями поведения, без которых невозможна многоклеточная жизнь.

Так какие же правила содержатся в этом своде?

1. Контролируй свое деление. Для гармоничного развития функционального многоклеточного организма клеткам необходимо подавлять собственную пролиферацию/деление. Без подобного контроля были бы нарушены структура и функциональность многоклеточных организмов, потому что они продолжали бы неограниченно расти.

2. Самоуничтожайся, если начнешь представлять угрозу. Некоторые клетки, например бесконтрольно делящиеся, могут ставить под угрозу жизнеспособность многоклеточного организма. Другие клетки, вроде тех, из которых в процессе нашего внутриутробного развития поначалу между пальцами рук и ног образуются перепонки, могут стать также помехой.

3. Делись ресурсами и транспортируй их. В многоклеточных организмах размером более нескольких миллиметров кислород и другие питательные вещества не могут добраться до внутренних клеток только за счет диффузии – для этого требуется активная транспортировка ресурсов по организму в том или ином виде. К примеру, наша пищеварительная и кровеносная система представляют собой сложные системы транспортировки ресурсов, обеспечивающие клеткам тела доступ к питательным веществам, необходимым им для выживания и выполнения всех своих функций, делающих нас жизнеспособными многоклеточными организмами.

4. Делай свою работу. Разделение труда является одной из основ многоклеточного сотрудничества. В нашем организме сотни различных типов клеток, и каждые из них выполняют свою работу: клетки печени выводят из крови токсины, клетки сердца перекачивают по телу кровь, нейроны передают электрические сигналы. Иногда клетки перестают работать или перестают делать свою работу правильно. Тогда они становятся угрозой многоклеточному организму, так как могут в один момент экспрессировать не те гены, посеяв хаос в более масштабных системах регуляции, без которых невозможна многоклеточная жизнь.

5. Заботься об окружающей среде. Наш организм – это целый отдельный мир. Клетки создают структуру тканей, в которых они живут, у них есть системы для сбора и удаления отходов, которые иначе бы накапливались в организме. Клетки тела создают этот мир в процессе нашего развития, а затем поддерживают его на протяжении всей нашей жизни. Структура тканей помогает удерживать клетки на своем месте (не допуская их вторжения в соседние ткани), а также поддерживает правильную экспрессию генов, чтобы в клетке присутствовали необходимые для ее работы белки.

Эти пять базовых правил составляют основу жизни и здоровья многоклеточных организмов. Когда они нарушаются, создается благоприятная почва для развития рака. Так как же именно происходит распад этого многоклеточного сотрудничества?

Иногда генетический механизм, лежащий в основе этого свода правил многоклеточной жизни, дает сбой. Он происходит в результате генетических изменений, таких как мутации ДНК, либо эпигенетических изменений (таких как аномальная экспрессия генов). Поврежденные клетки, нарушающие правила многоклеточного сотрудничества, порой получают эволюционное преимущество за счет использования клеток, которые продолжают их соблюдать. Важно отметить, что наличие у поврежденных клеток эволюционного преимущества – огромная редкость. Обычно мутации делают клетки менее жизнеспособными, и, даже если они и приносят пользу (скажем, в виде более быстрой пролиферации), эти мутации зачастую обрекают их на смерть. В нашем организме есть системы обнаружения и уничтожения клеток, которые имеют потенциал стать раковыми, тем самым обычно лишая мутировавшие клетки какого-либо преимущества. Тем не менее иногда поврежденным клеткам все же удается добиться эволюционного доминирования над здоровыми клетками. Давайте рассмотрим несколько примеров.

Контроль клеточной пролиферации – важнейшая составляющая многоклеточного сотрудничества. Она обеспечивает организму стабильность и защиту от рака. Быстрая пролиферация клеток – один из ключевых отличительных признаков рака. Хроническому миелоидному лейкозу зачастую сопутствует мутация под названием «транслокация», которая «переписывает» свод правил поведения клеток, перенося участок одной хромосомы на другую. В результате образуется гибридный ген BCR-ABL, в котором промотор (участок гена, ответственный за его «включение») гена BCR соединяется с геном ABL (отвечающим за пролиферацию клеток иммунной системы). В результате этого слияния клетка считывает с полученной генетической последовательности инструкцию к продолжению пролиферации. Клетки, несущие данное изменение, продолжают делиться, когда обычные клетки этого не делают, и из-за мутации они не подчиняются тем же правилам, что и нормальные клетки. Как результат, они оставляют после себя больше клеток-потомков.

Рак также может развиваться и в результате мутаций, которые повреждают гены, регулирующие клеточную смерть, как TP53 – ген-супрессор опухолей, который я буду использовать в качестве примера на протяжении всей этой книги. Он помогает защищать многоклеточные организмы от поврежденных клеток, провоцируя их гибель, если поврежденная ДНК не может быть восстановлена. Если мутации затрагивают сам ген TP53, клетки продолжают жить и делиться, как бы сильно их ДНК ни была повреждена. Таким образом, повреждение TP53 и других регулирующих клеточную гибель генов может дать клеткам эволюционное преимущество: клетки, которым удается избежать смерти, оставляют после себя больше потомков, чем те, что строго соблюдают установленные правила и погибают, если начинают представлять угрозу жизнеспособности всего организма.

СБОИ МЕХАНИЗМОВ ПОДАВЛЕНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК И КОНТРОЛИРУЕМОЙ КЛЕТОЧНОЙ СМЕРТИ – ЭТО ВСЕГО ЛИШЬ ДВА ПРИМЕРА ПОВРЕЖДЕНИЯ СВОДА ПРАВИЛ МНОГОКЛЕТОЧНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА, КОТОРОЕ МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К РАКУ.

Повреждения других элементов этого свода правил – например, генов, регулирующих использование ресурсов, разделение труда и уход за внеклеточной средой, – также могут способствовать развитию рака. Как правило, у раковых клеток имеются мутации в генах, регулирующих использование ресурсов, – а именно мутации метаболических путей[7]7
  Метаболический путь – серия взаимосвязанных между собой химических реакций, протекающих в клетке.


[Закрыть], – что позволяет им потреблять гораздо больше запасов, чем это делают обычные клетки, соблюдающие установленные правила. Нарушение обычного разделения труда между клетками также может быть благоприятным фактором развития рака: отсутствие нормальной дифференцировки клеток либо их дедифференцировка (другими словами, возвращение к состоянию как у стволовых клеток, которые могут стать клеткой любого типа) может привести к изменению нормальной структуры тканей и нарушению работы целых органов и систем. Кроме того, клетки, не выполняющие свои функции, тратят меньше энергии, благодаря чему могут расходовать больше ресурсов на свою пролиферацию и другие задачи, угрожающие жизнеспособности многоклеточного организма. Наконец, раковые клетки могут никак не заботиться о внутренней среде организма и даже активно ее разрушать, например выделяя молочную кислоту. Молочная кислота способна разрушать внеклеточную матрикс[8]8
  Внеклеточные структуры ткани, составляющие ее основу и обеспечивающие механическую поддержку клеток и транспорт химических веществ.


[Закрыть], а вместе с ней и структуру тканей, тем самым позволяя раковым клеткам проникать в соседние ткани.

Одной из причин такой сложной эволюции рака является то, что естественный отбор протекает сразу на двух пространственно-временных уровнях: среди клеток внутри организма в течение его относительно непродолжительной жизни и среди всех организмов на протяжении очень длительного периода их эволюции. Раковые клетки эволюционируют внутри организма, однако организмы, лучше справляющиеся с подавлением рака – с помощью систем эффективного обнаружения и ликвидации недобросовестных клеток, – чаще выживают и оставляют больше потомства. Таким образом, для понимания загадочной природы рака необходимо иметь четкое представление о многоуровневом отборе.