Текст книги "Заболевания молочной железы. Профилактика и методы лечения"

Важную роль в иммунных реакциях играют макрофаги. Они подают чужеродный антиген лимфоцитам. В организации иммунного ответа на чужеродный агент принимают также участие различные биологически активные вещества – интерлейкины, интерфероны и другие. Однако такая достаточно сложная цепь развития иммунных реакций, хоть и представленная схематично, разворачивается только в том случае, если внедрившийся агент не может быть уничтожен на первой линии иммунной защиты – в системе естественной неспецифической резистентности. Она способна самостоятельно разрушать небольшое количество опухолевых клеток.

В организме эта система представлена макрофагами, естественными киллерами – особыми лимфоцитами, не зависящими от тимуса, способными в течение 1–2 часов убивать клетки-мишени без предварительной подготовки в виде иммунного ответа.

Сюда же относится система комплемента – комплекс белков, работающий по принципу каскада последовательно активизируемых факторов. Она ускоряет поглощение чужеродных агентов фагоцитами (от греческого слова фагос – пожиратель). В первой линии защиты участвуют также различные биологически активные вещества, образующиеся в организме.

Существуют и другие механизмы противоопухолевой резистентности (сопротивляемости), в том числе препятствующие контакту канцерогенов (веществ, способствующих возникновению злокачественных опухолей) с клетками и внутриклеточными структурами, трансформации нормальной клетки в опухолевую, а также неиммуногенные механизмы, противодействующие формированию из образовавшихся отдельных клеток колонии – опухоли.

Далеко не всякий возникший в организме клон малигнизированных клеток превращается в злокачественную опухоль. Однако если система антибластомной резистентности не справляется с возложенными на нее задачами, опухолевые клетки не только сохраняются, но из них развивается опухоль. Причинами этого являются:

1. Подавление защитных сил организма, их неспособность дать адекватный иммунный ответ на наличие злокачественной клетки, вследствие:

– воздействия канцерогенных факторов;

– влияния самого злокачественного новообразования;

– сопутствующих хронических заболеваний;

– нерационального питания;

– врожденных дефектов иммунной системы;

– приема некоторых лекарственных препаратов;

– регулярных продолжительных стрессов.

2. Нарушение нормального функционирования нервных клеток, приводящее к изменениям в энергетическом, белковом и углеродном обменах, необходимых для формирования опухолевого узла, а также к нарушениям механизмов регуляции генетического аппарата клетки.

3. Наличие в организме эндокринного дисбаланса, в результате чего:

– повышается способность к размножению клеток тканей – мишеней действия соответствующего гормона;

– возрастает возможность повреждения генетического аппарата делящихся клеток с их последующей злокачественной трансформацией;

– изменяется обмен канцерогенов;

– нарушается способность организма удалять трансформированные клетки.

Препятствуют уничтожению и способствуют сохранению опухолевых клеток и ряд других факторов, в том числе особенности строения клеточных структур (антигенов), позволяющие злокачественным клеткам ускользать от иммунного контроля.

Роль эстрогенов

Имеются веские доказательства причастности к развитию рака молочной железы женских половых гормонов эстрогенов.

Избыток эстрогенов вне беременности, как уже отмечалось выше, способствует появлению новых клеток в молочной железе, которые при определенных обстоятельствах могут стать источником возникновения опухоли. Считается, что эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова, а служат промоторами (разрешающими факторами) опухолевого роста.

Каково значение свободно-радикального окисления?

Процесс окисления непрерывно протекает во всех тканях живых организмов, являясь одним их типов нормальных метаболических (обменных) реакций. При этом в организме возникают высоко реактивные недолговечные продукты обмена, называемые свободными радикалами (CP), то есть атомы и молекулы с неспаренным электроном.

Наиболее чувствительными к действию CP компонентами клетки являются полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав структурных компонентов клеточных и субклеточных мембран. Взаимодействие с ними CP приводит к цепным реакциям, известным как реакции свободно-радикального или перекисного окисления липидов (ПОЛ). Непременным условием осуществления ПОЛ является образование активных форм кислорода (АФК), являющихся более сильными окислителями, чем молекулярный кислород. Источники образования АФК в организме – различные кислородозависимые реакции, протекающие в клетках и тканях.

Процесс ПОЛ начинается со стадии инициации (зарождения цепи). При этом происходит взаимодействие активных форм кислорода с ненасыщенными жирными кислотами в молекуле липида (жира). Главный продукт этой стадии, образующийся в результате одноэлектронного переноса – липидный алкильный радикал (R'). Он необходим для следующей стадии – разветвления и продолжения цепи.

Радикал R' вступает во взаимодействие с кислородом, и образуется перекисный радикал, который, взаимодействуя с новой молекулой субстрата, генерирует гидроперекись и новый радикал. Таким образом идет накопление перекисей и сохранение неизменного количества образовавшихся в результате инициации радикалов.

Далее следует разветвление цепи, в результате которого количество свободных радикалов может нарастать лавинообразно за счет последующих реакций. Однако неограниченного накопления CP не происходит в результате обрыва цепи. На этой стадии CP взаимодействуют между собой и с естественными ингибиторами ПОЛ.

В физиологических условиях перекисям принадлежит важная роль в регуляции клеточного метаболизма, поддержании постоянства внутренней среды организма в его адаптационных (приспособительных) реакциях.

Активация ПОЛ является важнейшим фактором, регулирующим работу иммунной системы. Известно, что направленность и интенсивность иммунного ответа определяются изменениями липидного слоя мембран лимфоцитов.

Уровень продуктов ПОЛ в организме контролируется антиоксидантной системой защиты (АСЗ), состоящей из нескольких компонентов. Эта система тесно связана с поступлением в организм с пищей особых веществ – антиоксидантов, являющихся носителями (протекторами) перекисного окисления липидов и нейтрализующих его вредное влияние на клетки, органы и ткани.

Антиоксиданты делятся на жирорастворимые и водорастворимые. К жирорастворимым относятся витамины А, Е, К, стерины, фосфолипиды, к водорастворимым – белки, содержащие серу, витамины С, В₆, РР и некоторые другие соединения. Недостаток в пище антиоксидантов приводит к накоплению в организме продуктов свободно-радикального окисления, снижению к устойчивости к многочисленным факторам внешней среды и, в конечном итоге – к заболеваниям.

В физиологических условиях постоянно соблюдается определенное соотношение процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной активности. Однако при встрече организма с чрезвычайным раздражителем, экстремальным агентом прооксидантно-оксидантное равновесие смещается в направлении доминирования ПОЛ.

В этих условиях резервы АСЗ могут оказаться недостаточными. Ответом на срочную потребность организма в их пополнении является стрессорная активация нейрогуморальных систем регуляции, гормональные и медиаторные продукты которых прямо и опосредованно увеличивают антиоксидантный потенциал наряду с другими адаптационными функциями. Если же стрессорное воздействие оказывается очень сильным и продолжительным, наступает стадия истощения резервов АСЗ. Наблюдается вторичная вспышка ПОЛ, на фоне которой может развиться разнообразная патология, необратимые нарушения жизненных функций и гибель клеток.

В настоящее время доказана роль свободных радикалов в развитии очень многих заболеваний, в том числе онкологических, причем их действие реализуется не только в первичных механизмах канцерогенеза (процесса возникновения и развития злокачественной опухоли из нормальной ткани), но и в ходе дальнейшего роста злокачественного новообразования.

В процессе развития опухоли происходит перераспределение антиоксидантных ресурсов организма. Возникшая и растущая опухоль интенсивно накапливает жиро– и водорастворимые антиоксиданты из крови, микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, обеспечивая тем самым условия своего преимущественного роста.

Прогрессирующий дефицит антиоксидантов в здоровых тканях, накопление прооксидантных металлов с переменной валентностью, хронический дефицит глюкозы (вследствие избыточного поступления ее в опухоль), развитие тканевой гипоксии (понижение содержания кислорода в тканях) способствуют неадекватности иммунного ответа, ослабляют реактивность нормальных тканей и, в конечном итоге, благоприятствуют развитию опухолевого зачатка.

Формированию любой онкологической патологии молочных желез сопутствует напряжение функционирования АСЗ, не позволяющее тем не менее компенсировать возросший уровень ПОЛ. По мнению ряда авторов у больных РМЖ имеет место не тотальное угнетение компонентов АСЗ, а развитие дисбаланса в сложной иерархии этой системы, связанного с активацией некоторых ее составляющих и подавлением «деятельности» других.

Подробнее о метастазировании

Различают следующие пути метастазирования: лимфогенный и гематогенный, связанные с проникновением клеток опухоли в лимфатические и кровеносные сосуды, и трансцеломический, когда происходит контактное расселение малигнизированных клеток по поверхностной выстелке грудной, брюшной полости перикарда (околосердечной сумки).

Процесс метастазирования начинается как только в опухоли появляются кровеносные сосуды, т. е. на самых ранних этапах развития новообразования. Опухолевые клетки, которые дали начало метастазу, должны перед этим пройти сложнейший путь и выжить в условиях взаимодействия с системами организма, поддерживающими постоянство внутренней среды. В ряде исследований показано, что после проникновения в сосудистое русло сохраняется не более 0,1 % малигнизированных клеток. Большая их часть подвергается воздействию иммунных и неиммунных защитных механизмов, включая турбуленцию кровотока, травму клеток, их разрушение клетками иммунной системы. Однако оставшиеся злокачественные клетки способны задерживаться в капиллярном русле какого-либо органа, преодолев сосудистую стенку, проникнуть в его ткани и дать начало росту нового опухолевого узла. Если на каком-то этапе процесс будет прерван, то опухолевая клетка гибнет, и метастаз не развивается.

К факторам, благоприятствующим возникновению метастазов относятся:

– «позитивное» влияние микросреды данного органа на процессы имплантации (пересаживания), инвазии (проникновения), выживаемости и роста опухолевых клеток;

– особенности анатомического строения сосудистой системы органа;

– выработка опухолевой клеткой особых белков, способствующих ее продвижению в тканях и фиксации к стенке сосудов. Подобные вещества в определенных условиях могут продуцировать и некоторые нормальные клетки;

– формирование тромбоцитарно-опухолевых агрегатов – соединений опухолевых клеток, фибрина (белка, образующегося при свертывании крови и составляющего основу тромбов), тромбоцитов (красных кровяных пластинок). Попавшие в подобное соединение клетки защищены от иммунных воздействий и способны «заставить» тромбоциты, входящие в агрегат, продуцировать факторы роста (биологически активные вещества), обеспечивающие большую вероятность выживания и приживления опухолевых клеток.

Поскольку гематогенное и лимфогенное распространение опухолевого процесса происходит одновременно, РМЖ является системным заболеванием, требующим во многих случаях применения не только локальных методов лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия), но и лекарственной терапии.

Факторы риска развития рака молочной железы

Хотя причины возникновения и механизмы развития рака молочной железы до конца не ясны, многочисленными экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями выделен ряд факторов, повышающих риск возникновения РМЖ.

По-видимому, причины для формирования опухолей молочных желез существовали всегда. Однако стремительный рост частоты этого заболевания в последние десятилетия свидетельствует о том, что появились условия, благоприятствующие развитию РМЖ. К ним относятся: увеличение продолжительности жизни, увеличение длительности репродуктивного периода, современные особенности формирования семьи, особенности питания, подверженность радиации и другие.

Условно факторы риска развития РМЖ можно разделить на эндогенные (связанные с внутренней средой организма) и экзогенные (внешние, в том числе связанные с образом жизни). Но у 70–80 % заболевших характерные факторы риска не выявляются, поэтому уже только принадлежность к женскому полу можно отнести к факторам, повышающим вероятность появления опухоли, особенно после 35 лет.

Эндогенные факторы риска:

– менструальная функция.

Относительный риск (показатель меры связи между воздействием фактора и заболеванием) заболеть РМЖ в 2 раза выше доя женщин, у которых менструации наступили раньше 13 лет, чем для женщин с началом месячных после 16 лет.

Поздняя менопауза (прекращение месячных) – после 55 лет – повышает риск в 2–2,5 раза по сравнению со случаями раннего ее наступления – до 45 лет.

Ранний климакс оказывает защитное действие. Двухстороннее удаление по разным причинам яичников у женщин до 40 лет снижает вероятность появления опухоли молочной железы;

– детородная функция.

Первые роды до 20 лет снижают риск заболевания по сравнению с нерожавшими. Степень риска нарастает с увеличением возраста при первых родах. У первородящих после 30 лет она в 2–2,5 раза выше, чем у родивших до 19 лет. Возраст женщин во время последних родов старше 37 лет также повышает вероятность развития заболевания.

Аборты увеличивают относительный риск появления РМЖ в 1,5 раза, независимо от того, произошли они самопроизвольно или вызваны искусственным путем, особенно до 1 родов;

– гинекологические заболевания.

Риск развития РМЖ повышается при некоторых заболеваниях женской половой сферы: хроническом воспалении придатков, фиброме матки, эндометриозах. Среди пациенток, страдающих раком эндометрия (внутренней оболочки матки) или яичников, риск развития РМЖ увеличивается в 2 раза.

– наследственные факторы (опухолевые заболевания в семье).

Подсчитано, что среди женщин, родственники которых болели РМЖ, риск возникновения опухоли увеличивается в 2–3 раза по сравнению с общей популяцией женщин, и в 8 раз – при наличии этой патологии у родных сестер. Однако только 5 % случаев рака молочной железы имеют истинно наследственную природу, что подтверждается изучением родословной. Такие формы РМЖ имеют следующие признаки:

– средний возраст заболевших составляет около 44 лет, т. е. на 16 лет меньше, чем в общей популяции;

– высокая частота двухсторонних (билатеральных) РМЖ;

– нередкое сочетание РМЖ с другими опухолями.

В последнее время внимание исследователей привлекают гены BRCA1 и BRCA2, определяющие наследственную предрасположенность к заболеванию. У женщин-носителей гена BRCA1 вероятность развития РМЖ достигает 75 % в возрасте до 50 лет, повышаясь к 70 годам до 85–90 %.

Одновременно вырастает риск рака противоположной железы – до 50 % к 50 годам и 65 % в возрасте 70 лет и риск рака яичников – 24 % в возрасте до 50 лет и 44 % к 70 годам.

У мужчин-носителей данного гена риск развития рака грудной железы также повышен. Одновременно у них возрастает вероятность заболеть раком толстой и прямой кишки, предстательной железы. Ген BRCA2 значительно повышает вероятность возникновения РМЖ и у мужчин, и у женщин, но не увеличивает риск рака яичников. В настоящее время исследования в этом направлении продолжаются;

– возраст. Резкое увеличение заболеваемости отмечается после 40 лет, достигая максимума к 64 годам. Однако ни в каком возрасте женщины не застрахованы от вероятности развития РМЖ;

– некоторые предопухолевые заболевания молочных желез;

– ранее перенесенный рак молочной железы. У лиц, лечившихся по поводу рака молочной железы, риск развития заболевания во второй железе повышается на 0,5–1 % с каждым последующим годом жизни;

– сопутствующая патология печени и желчного пузыря, поджелудочной и щитовидной желез; сердечно-сосудистые заболевания, нарушения обменных процессов.

Экзогенные факторы риска:

– радиационный эффект. Результаты проведенных исследований показали, что наиболее высокий относительный риск заболеть РМЖ у лиц, облученных в молодом и детском возрасте, значительно ниже – при облучении в 20–29 лет; после 30 лет – риск не повышается. Поскольку после 30 лет молочная железа достаточно устойчива к радиации, не следует избегать проведения маммографии тем более, что используемые дозы облучения при выполнении этого метода очень низкие. До 35 лет маммография назначается редко;

– роль питания. Выявлена зависимость между высококалорийным питанием, содержащим большое количество животных ненасыщеных жиров и повышением риска развития РМЖ, но полностью эти данные не подтверждены. Однако можно предполагать, что существование взаимосвязи между особенностями питания и онкологическим риском связано с влиянием принимаемой пищи (например, жиров) на эндогенный гормональный фон. Известно, что в Японии частота заболеваемости РМЖ значительно ниже, чем в США и развитых европейских странах, а японская кухня ценится как самая здоровая в мире, поскольку содержание жира в пище доведено до крайности.

Кроме того, одним из основных продуктов в восточной диете является соя, содержащая изофлавоноиды (растительные аналоги эстрогенов). Но среди японских эмигранток, утративших свои традиции в образе жизни и питании, доля страдающих злокачественной опухолью молочной железы увеличивается, а у их дочерей, выросших в США, частота заболеваемости РМЖ не отличается от американок;

– курение. Отмечено повышение относительного риска до 1,8 при курении в возрасте до 16 лет;

– употребление алкоголя. Риск РМЖ у женщин, употребляющих спиртные напитки, возрастает на 30 % по сравнению с непьющими. Даже однократная доза алкоголя в день, употребляемая до 30 лет, повышает относительный риск в 1,6–2,0, независимо от приема алкоголя в дальнейшем;

– использование гормональных препаратов. У женщин, регулярно на протяжении 5 и более лет получавших заместительную гормональную терапию эстрогенами или комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, отмечено увеличение относительного риска в 1,3–1,6 раза. У пациенток, получавших гормональные препараты нерегулярно, даже после 5 лет их приема увеличение риска РМЖ не наблюдалось.

Продолжительное применение противозачаточных средств до первой беременности или в возрасте до 25 лет, по мнению ряда исследователей, может увеличить риск РМЖ. Однако использование комбинированных контрацептивных средств оказывает защитное действие в отношении рака тела матки и яичников. Перед приемом гормональных препаратов необходимо посоветоваться с врачом, особенно женщинам, имеющим эндогенные факторы риска развития рака молочной железы.

Перечисленные факторы риска возникновения РМЖ играют разную роль в различных возрастных группах. У женщин моложе 35 лет наиболее значимы:

– заболевания щитовидной железы с угнетением ее функций;

– поздние (после 28 лет) первые роды;

– рак молочной железы у родственников;

– предшествующая или сопутствующая дисгормональная гиперплазия молочных желез (увеличение числа структурных элементов ткани молочной железы).

В возрасте 35–49 лет наиболее существенными факторами риска развития заболевания являются:

– раннее – до 12 лет – начало менструаций;

– нарушение менструальных функций (нерегулярность, обильные менструальные кровотечения, болезненные месячные);

– нарушение половой функции (отсутствие оргазма, фригидизм);

– нарушение детородной функции (первичное, вторичное бесплодие, поздние первые или последние роды);

– воспалительные и гиперпластические процессы придатков матки;

– хронические заболевания печени;

– рак молочной железы в семейном анамнезе;

– дисгормональная гиперплазия молочных желез.

У пациенток 50–59 лет, находящихся в пре– или менопаузе, увеличение риска развития РМЖ связывается со стойким повышением функции надпочечников. Здесь имеют значение следующие признаки:

– гипертоническая болезнь (10 и более лет);

– ожирение III степени (5 лет и более);

– атеросклероз (5 лет и более);

– сахарный диабет;

– рождение крупного (4 кг и более) плода;

– позднее (после 50 лет) наступление менопаузы;

– фибромиома матки.

Для женщин 60 лет и старше факторами риска являются:

– сочетание раннего (до 12 лет) начала месячных и позднего их окончания (после 50 лет);

– поздние первые и последние роды (после 40 лет);

– длительное (более 10 лет) отсутствие половой жизни в детородном возрасте;

– сочетание гипертонической болезни, ожирения, сахарного диабета и атеросклероза;

– злокачественные опухоли женских половых органов, толстой кишки в семье.

К «группе риска» относятся женщины, имеющие три признака соответствующей возрастной группы. Экзогенные факторы являются общими для всех перечисленных групп.

Знание факторов, способствующих развитию РМЖ, позволяет выделить женщин с повышенной вероятностью развития заболевания и сформировать группу высокого риска. Сюда относятся лица с генетической предрасположенностью, раком без инфильтрации окружающих тканей (дольковой карциномой in situ), раком молочной железы в анамнезе, а также с высоким риском по совокупности возрастных факторов риска.

Эти пациентки наряду с самообследованием молочных желез должны регулярно наблюдаться у онколога и ежегодно после 35 лет проходить маммографию.