Текст книги "Хроническая болезнь почек"

Этиология и патогенез хронической болезни почек

Быстрый рост в популяции числа больных со сниженной функцией почек – не узкоспециальная, а общемедицинская междисциплинарная проблема, имеющая серьезные социально-экономические последствия. ХБП – это наднозологическое, групповое понятие, объединяющее чрезвычайно разнородные и разнообразные первичные и чаще вторичные (проявления и осложнения других заболеваний) поражения почек. На рис. 6 представлены основные причины развития ХБП. При этом имеет место единство основных патогенетических механизмов, общих факторов риска развития и прогрессирования заболевания и, следовательно, общих методов первичной, вторичной профилактики и лечения. В таблице 1 представлены основные патогенетические механизмы развития ХБП.

Рис. 6. Основные причины ХБП

Таблица 1

Основные патогенетические механизмы развития ХБП[1]1
  Хроническая болезнь почек (ХБП). Клинические рекомендации. Ассоциация нефрологов, 2021.


[Закрыть]

Функционально-адаптивные, метаболические механизмы имеют значение при хронических поражениях почек любой этиологии, и их значение нарастает обратно пропорционально уменьшению количества действующих нефронов; именно они в комбинации с этиологическими факторами определяют прогноз ХБП.

Выделяют немодифицируемые и модифицируемые факторы риска ХБП (табл. 2).

Таблица 2

Факторы риска развития хронической болезни почек

Важно отметить, что часть ФР, такие как АГ, СД, дислипопротеинемия, ожирение, метаболический синдром, табакокурение, одновременно являются и ФР развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

Эпидемиология

В многочисленных международных исследованиях было установлено, что ХБП так же широко распространена, как и наиболее социально значимые сердечно-сосудистые заболевания, СД, ожирение. В общей популяции признаки повреждения почек и/или снижение СКФ выявляются у каждого десятого представителя и встречаются, в среднем, у 13,4 % населения как индустриально развитых, так и развивающихся стран. Весьма значительно количество смертей, ассоциированных с ХБП (рис. 7). Кроме того, во всех странах возрастает количество пациентов с терминальной почечной недостаточностью, а следовательно, и потребность в диализных койках и трансплантации почек (рис. 8).

Считается, что ХБП в скором времени может занять 5-е место в рейтинге причин смерти населения земного шара. До ЗПТ доживает лишь один из 30 больных ХБП, остальные умирают от сердечно-сосудистых заболеваний.

Рис. 7. Доля смертей, связанных с хронической болезнью почек

(Webster A. et al. The Lancet. 2017; 389:1238-52).

Рис. 8. Заболеваемость терминальной почечной недостаточностью (USRDS, 2016)

Для России проблема ХБП не менее актуальна. По данным эпидемиологических исследований, симптомы ХБП выявляются у 36 % населения в возрасте старше 60 лет, а у лиц трудоспособного возраста нарушение почечной функции наблюдается в 16 % случаев. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями частота выявления ХБП возрастает до 26 %. По данным наблюдательной программы ХРОНОГРАФ (2016), 48 % лиц со значительно сниженной СКФ и 96 % с незначительным снижением СКФ не знают о том, что у них есть ХБП. По данным Регистра Российского диализного общества (2016), заместительную почечную терапию получало около 35 000 человек, а ежегодный прирост этих пациентов составляет 10,8 %. По данным главного специалиста Департамента здравоохранения Москвы по нефрологии О. М. Котенко (2019), 10 % жителей Москвы имеют ФР развития ХБП, при этом большая часть пациентов с ХБП лечится у терапевтов, эндокринологов, кардиологов. Принципиально то, что ХБП можно предупредить и лечить. Все эти данные подтверждают важность и актуальность профилактики, раннего выявления и рационального ведения пациентов с ХБП как для каждого конкретного пациента, так и для общества в целом.

Кодирование хронической болезни почек по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

В Международной статистической классификации болезней (МКБ-10) были внесены соответствующие изменения, касающиеся замены устаревшего термина «хроническая почечная недостаточность» на термин «хроническая болезнь почек» (код № 18), а также кодирования ХБП. Для обозначения стадий ХБП используются коды № 18.1-18.5.

Таблица 3

Соответствие стадий ХБП кодировке МКБ-10

При этом ХБП не может фигурировать в посмертном диагнозе как основное заболевание, т. к. в любых его рубриках требуется указать (иногда предположить) конкретную нозологическую форму, для обозначения которой используются коды соответствующих заболеваний (в дополнение к коду ХБП), проявления или осложнения разных заболеваний, которые сопровождались синдромом снижения клубочковой фильтрации (собственно, ХБП) и другими синдромами.

Классификация хронической болезни почек

Можно с уверенностью утверждать, что риски общей и сердечно-сосудистой смертности, развития ТПН, ОПП, скорости прогрессирования ХБП прямо коррелируют с уровнем СКФ и выраженностью протеинурии. Причем оба эти фактора имеют собственную, независимую друг от друга прогностическую значимость, а следовательно, должны оба учитываться в классификации ХБП и прогнозировании ее осложнений и исходов (табл. 4, 5).

Таблица 4

Классификация ХБП в зависимости от уровня СКФ[2]2
  KDIGO, 2013.


[Закрыть]

Таблица 5

Категории альбуминурии[3]3
  KDIGO, 2013.


[Закрыть]

Примечание: * – соответствует суточной протеинурии ≥ 0,5 г;

** – соответствует суточной протеинурии ≥ 3,5 г

СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м² расценивают как начальное или незначительное ее снижение. Для установления ХБП в этом случае необходимо наличие также и маркеров почечного повреждения. При их отсутствии ХБП не диагностируется. Для лиц 65 лет и старше это расценивают как вариант возрастной нормы, их относят в группу высокого риска развития ХБП и рекомендуют контроль состояния почек не реже 1 раза в год, проводят активную профилактику ХБП.

NB! Если СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2, наличие ХБП устанавливается даже при отсутствии каких-либо маркеров почечного повреждения.

Глава 2
Клиническая картина и диагностика хронической болезни почек

ХБП представляет собой длительное прогрессивное снижение почечной функции. В стадии компенсации клинические симптомы отсутствуют. Однако необратимое и нарастающее поражение нефронов ведет к снижению экскреторной функции, что проявляется развитием и нарастанием азотемии, водно-электролитных нарушений, ацидоза; нарушается и инкреторная функция почек: снижается продукция эритропоэтина, витамина Д, активируется ренин-ангиотензиновая система.

Жалобы и анамнез

Клиническая картина зависит от тяжести ХБП и основного заболевания. Вначале, как уже указывалось, может не быть никаких клинических симптомов, или они не являются патогномоничными (например, АГ, снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям). По мере снижения СКФ появляются симптомы как самой ХБП, так и ее осложнений. Симптомы развиваются медленно и бывают очень разнообразными с вовлечением разных органов и систем. Появление клинических проявлений и изменения почек по данным визуализирующих методов исследования, как правило, указывают на далеко зашедший процесс и при выраженной стадии (С3б-С5) включают в себя анорексию, похудение, тошноту, рвоту, дисгевзию, никтурию, уменьшение объема суточной мочи, апатию, хроническую усталость, когнитивные нарушения, мышечную слабость, судороги, задержку жидкости с развитием отечного синдрома, сердечные аритмии, одышку, периферическую нейропатию. Важное диагностическое значение имеют указания в анамнезе на выявленные ранее изменения мочи или изменения почек при любых видах визуализирующей диагностики; информация о ранее выявленных ФР ХБП и ассоциированных с ней заболеваниях.

Диагностический поиск включает в себя ряд этапов:

1) выявление признаков дисфункции почек;

2) доказательства их «хронического» характера;

3) определение этиологических факторов и ФР прогрессирования ХБП;

4) определение тяжести почечного поражения и выявление системных осложнений.

У пациентов с ФР скрининг ХБП производится путем оценки СКФ и альбуминурии, производимых не реже одного раза в год. Диагноз не должен устанавливаться на результатах однократной оценки СКФ и/или альбуминурии и всегда должен быть подтвержден.

NB! Рекомендовано осуществление скрининга ХБП у пациентов с АГ, СД 2 типа, с атеросклеротическими заболеваниями. В группы, подлежащие скринингу, также входят лица старше 60 лет; страдающие ожирением 2 и 3 степени; больные СД 1 типа с длительностью заболевания более 5 лет; люди с отягощенной наследственностью – у родственников первой линии есть заболевания почек или наследственные заболевания почек; пациенты с обструкцией мочевыводящих путей; больные, получающие нефротоксичные ЛП; лица с другими ФР сердечно-сосудистых заболеваний (гипер/дислипидемия, метаболический синдром, табакокурение); пациенты с острой почечной недостаточностью в анамнезе, с хроническими инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, онкозаболеваниями.

Физикальное обследование

1. Кожные симптомы: бледность, землистокоричневый цвет и сухость кожи, легко образующиеся кровоподтеки (симптом геморрагического диатеза), при терминальной стадии появляются кожный зуд и «уремический иней» (отложения мочевины на коже).

2. Нарушения органов дыхания: одышка, «ацидозное» дыхание (Куссмауля), плевральный выпот, уремический плеврит, отек легких (т. н. «уремические» легкие при выраженной ХБП).

3. Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы: повышение АД, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, аритмия, атеросклероз коронарных, церебральных, периферических артерий, кальцификация сосудов, уремический перикардит.

4. Нарушения пищеварительной системы: гастрит и энтерит, эрозивно-язвенное поражение слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения; при терминальной ХБП – «уремический» запах изо рта, тошнота и рвота, паралитическая кишечная непроходимость, острый панкреатит.

5. Нарушение функций нервной системы: когнитивные нарушения, головная боль, сонливость днем и бессонница ночью, нарушения поведения (апатия, раздражительность), судороги и кома (при тяжелом нарушении почечной функции С4, 5 развиваются тяжелая энцефалопатия, отек мозга). При уремической полинейропатии развиваются синдром «беспокойных» ног (чувство дискомфорта в ногах, которое заставляет постоянно выполнять движения нижними конечностями), потеря глубоких сухожильных рефлексов, слабость мышц, хлопающий тремор кистей, спазмы мышечных пучков и групп мышц, хроническая икота. При тяжелой форме нейропатии возможно развитие паралича малоберцового нерва, периферической тетраплегии.

6. Нарушение функций репродуктивной системы: нарушения менструального цикла (редкие менструации, вторичная аменорея), бесплодие, сексуальные расстройства (снижение полового влечения, импотенция).

7. Синдром минеральных и костных расстройств: нарушение метаболизма кальция (гипо– или гиперкальциемия), фосфора (гиперфосфатемия), дефицит витамина D3 и нарушение секреции паратиреоидного гормона (вторичный или третичный гиперпаратиреоз) приводят к нарушениям метаболизма костной ткани (почечной остеодистрофии) и кальцификации сосудов или других мягких тканей. Почечная остеодистрофия — это прогрессирующее нарушение структуры костей вследствие слишком быстрого (причина – гиперпаратиреоз) или слишком медленного (т. н. адинамическая болезнь костей) костного метаболизма, или вследствие отложения в костях Р₂-микроглобулина или алюминия; проявляется в виде боли в костях и суставах, а также спонтанными переломами костей.

8. Нарушения системы кроветворения: анемия хронических заболеваний, тромбоцитопения или тромбоцитоз, лейкопения, иногда глубокая, за счет снижения числа лимфоцитов; нарушения гемостаза (разнонаправленные изменения хронометрических показателей, повышение концентрации продуктов паракоагуляции, нарушение фибринолиза), характерные для хронического ДВС-синдрома.

Таблица 6

Клиническая картина ХБП в зависимости от стадии СКФ

Лабораторные исследования

Основные диагностические критерии, позволяющие предположить наличие ХБП

✓ Анализ мочи – повышенная альбуминурия/протеинурия. Это очень важный показатель, который по данным многочисленных клинических исследований не только является признаком повреждения почек и указывает на повреждение других органов и систем организма, но и является важным прогностическим критерием. Была установлена прямая корреляционная связь между степенью протеинурии и прогрессированием ХБП, а так же смертностью в различных категориях пациентов независимо от величины СКФ. Отношение альбумина к креатинину (А/К) в первой утренней порции мочи является более чувствительным маркером, чем только альбуминурия у больных с СД, АГ или гломерулонефритом (табл. 7).

Таблица 7

Категории альбуминурии[4]4
  KDIGO, 2013.


[Закрыть]

У пациентов с установленным диагнозом ХБП и значительной протеинурией (отношение А/К > 300–500 мг/л) используется показатель отношения уровня протеинурии к креатинину в моче (П/К) (табл. 8). При высокой протеинурии, например при нефротическом синдроме, этот показатель превосходит отношение А/К по чувствительности. Рекомендовано его использование для мониторинга состояния пациентов с ХБП и высокой протеинурией, при интерстициальных нефритах и поражении почек, обусловленным приемом антиретровирусных препаратов, так как с мочой в этих случаях выделяются белки с низкой молекулярной массой, отличающиеся от альбуминов.

Таблица 8

Категории протеинурии[5]5
  KDIGO, 2013.


[Закрыть]

NB! Альбуминурия считается подтвержденной, если в двух образцах из трех, взятых в период от 3 до 6 месяцев, было выявлено высокое содержание белка.

Для первичного скрининга ХБП у ранее необследованных лиц с подозрением на ХБП российские нефрологи рекомендуют полуколиче-ственное определение альбумина/белка в моче, выполненное с помощью тест-полосок, или в составе общего (клинического) анализа мочи с последующим подтверждением результатов количественными методами (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 1). Для подтверждения диагноза ХБП и определения прогноза у пациентов с ХБП или факторами риска ХБП или подозрением на нее рекомендуется: определение альбумина в моче и количества белка в суточной моче или определение альбумина в моче и исследование уровня креатинина в моче с расчетом отношения альбумин/креатинин. Точная оценка уровня экскреции альбумина требует инструктирования пациента по сбору образца мочи.

NB! Повышенная физическая активность, острое воспаление и инфекция мочевыводяших путей могут привести к ложноположительным результатам, поэтому следует избегать тестирования во время этих состояний.

✓ Стойкие изменения в осадке мочи.

Эритроцитурия (гематурия), тубулярные клетки, лейкоцитурия (пиурия), лейкоцитарные цилиндры, эритроцитарные цилиндры. Эти изменения мочевого осадка, сохраняющиеся в течение не менее трех месяцев и не связанные с урологической патологией и/или мочевой инфекцией так же могут указывать на ХБП.

✓ Общий анализ крови. Анемия при выраженной ХБП.

✓ Биохимический анализ крови. Азотемия, уремия, гиперурикемия, гипопротеинемия, дислипопротеинемия, изменения сывороточной концентрации электролитов, железа, кальция, фосфора.

✓ Нарушения кислотно-щелочного равновесия, метаболический ацидоз.

Таблица 9 Минимальный объем лабораторной диагностики системных осложнений ХБП[6]6
  Хроническая болезнь почек (ХБП). Клинические рекомендации. Ассоциация нефрологов, 2021.


[Закрыть]

Российские эксперты также рекомендуют выполнять исследование уровня СРБ в сыворотке для выявления воспалительной реакции, оценки ассоциированных рисков и терапии. (Уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 2.)

✓ Снижение скорости клубочковой фильтрации. Содержание креатинина в сыворотке крови неточно отражает почечную функцию, более точным инструментом для оценки функционального состояния почек является СКФ, индекс, тесно коррелирующий с парциальными функциями почек. Существует ряд методик для расчета СКФ, ни одна из которых не является идеальной. Выбор осуществляется в зависимости от особенностей пациента и возможностей лечебного учреждения. Наиболее часто СКФ рассчитывают по формулам, в которых учитывается величина креатинина крови, возраст, пол, вес, этническая принадлежность пациента.

Формула Cockroft-Gaut (Кокрофт-Голта) (мл/мин). В 1976 г. Кокрофт и Голт опубликовали формулу, которая давала возможность клиницистам быстро и достаточно точно оценить функцию почек у взрослых. Она была разработана на популяции стационарных больных, преимущественно мужского пола, с использованием в качестве эталонного метода клиренса креатинина (24-часовой сбор мочи). Эта формула быстро завоевала популярность и стала предпочтительным методом благодаря простоте математических вычислений. Наиболее часто используется модифицированная формула Кокрофта-Голта:

СКФ в мл/мин/1,73 м² = (140 – возраст) × (масса тела)/(72 × сывороточный креатинин) (× 0,85 для женщин)

Эта формула традиционно используется для коррекции доз ЛП. Однако она завышает СКФ при высокой массе тела и не пересматривалась для значений уровня креатинина, измеренных в соответствии с установленными в настоящее время надлежащими процедурами.

Формула MDRD, предложенная в 1999 г.

СКФ = 198 × Cr^-0,858 × A^-0,167 × SUN^-0,293 × UUN^+0,249

Где СКФ – скорость клубочковой фильтрации (мл/ мин/1,73 м²), Cr – креатинин сыворотки (mg/dL), А – возраст (годы), SUN – азот мочевины сыворотки (mg/dL), UUN – азот мочевины мочи (mg/dL). Для пациентов женского пола полученную величину надо умножить на 0,822, а для пациентов негроидной расы на 1,178 или

КФ = 6,09 × (сывороточный креатинин (ммоль/л))^-0,999 × (возраст)^-0,176 × (0,762 для женщин) × (1,18 для афроамериканцев) × (мочевина сыворотки (ммоль/л))^-0,17 × (альбумин сыворотки (г/л))^0,318

Данное уравнение обеспечивает более точную оценку клубочковой фильтрации по сравнению с формулой Cockroft-Gaut и клиренсом эндогенного креатинина. Но занижает СКФ при нормальной функции почек, кроме того, оно не валидировано для пожилых лиц и детей.

В 2009 г. была предложена формула CKD-EPI (формула повышенной точности), которая сейчас, в модификации 2011 г., наиболее широко используется в клинической практике. Она имеет большую доказательную базу, при ее использовании получают точные данные для лиц, принадлежащих к различным расам, и при начальной и поздней стадиях ХБП.

Формула CKD-EPI

Европеоидная раса:

Женщины

Креатинин < 0,7 мг/дл; рСКФ = 144 × (креатинин/0,7) – 0,329 × (0,993) возраст

Креатинин > 0,7 мг/дл; рСКФ = 144 × (креатинин/0,7) – 1,209 × (0,993) возраст

Мужчины

Креатинин > 0,9 мг/дл; рСКФ = 141 × (креатинин/0,9) – 1,209 × (0,993) возраст

Негроидная раса

Женщины

Креатинин < 0,7 мг/дл; рСКФ = 166 × (креатинин/0,7) – 0,329 × (0,993) возраст

Креатинин > 0,7 мг/дл; рСКФ = 166 × (креатинин/0,7) – 1,209 × (0,993) возраст

Мужчины

Креатинин < 0,9 мг/дл; рСКФ = 163 × (креатинин/0,9) – 0,41 × (0,993) возраст

Креатинин > 0,9 мг/дл; рСКФ = 163 × (креатинин/0,9) – 1,209 × (0,993) возраст

В настоящее время эта формула считается оптимальной и более точной, чем другие формулы расчета СКФ, базирующиеся на концентрации креатинина в сыворотке, цистатина С или на комбинации обоих параметров. Для расчета СКФ по формуле CKD-EPI можно воспользоваться калькуляторами, представленными на интернет-ресурсах (http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm, http://nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators/index.htm).

Существует ряд ситуаций, при которых применение формул расчета СКФ не дает точных результатов:

✓ нестандартные размеры тела (пациенты с ампутацией конечностей, бодибилдеры);

✓ выраженные истощение и ожирение (ИМТ < 15 и > 40 кг/м²);

✓ беременность;

✓ заболевания скелетной мускулатуры (миодистрофии);

✓ параплегия и квадриплегия;

✓ вегетарианская диета;

✓ быстрое снижение функции почек (острый и быстро прогрессирующий гломерулонефрит, острое почечное повреждение);

✓ необходимость назначения токсичных препаратов, выводимых почками (например химиотерапия), – для определения их безопасной дозы;

✓ при решении вопроса о начале заместительной почечной терапии;

✓ больные с почечным трансплантатом.

✓ больные, получающие заместительную терапию (диализ).

NB! В таких обстоятельствах необходимо воспользоваться стандартным измерением клиренса эндогенного креатинина (проба Реберга – Тареева) или другими клиренсовыми методами (обычно плазматическими или почечными клиренсами комплексонов или рентгеновских контрастов).

Определение СКФ клиренсовым методом Реберга – Тареева дает высокую точность при правильном проведении сбора мочи и ее объеме ≥ 1000 мл. Эта проба позволяет определить СКФ по клиренсу эндогенного креатина крови и мочи. Пробу можно использовать для дифференциальной диагностики функционального и тканевого повреждения почек. Но для успешного ее проведения требуется точное измерение количества мочи за определенный промежуток времени и забор крови натощак в утренние часы. Далеко не все больные, особенно в амбулаторных условиях, способны точно выполнить все необходимые требования, что является причиной редкого использования этого метода в поликлинической практике.

Наиболее точный метод оценки СКФ – измерение клиренса экзогенных гломерулотропных веществ (радиофармацевтические препараты). Радиоизотопное исследование СКФ позволяет раздельно оценить функцию каждой почки. Выделены в сыворотке крови ряд биомаркеров, которые позволяют оценить функцию и повреждение почек:

✓ цистатин С;

✓ молекула повреждения почки KIM-1 (Kidney injury Molecule);

✓ белок, связывающийся с жирными кислотами (Fatty acid binding protein);

✓ интерлейкин 18 в сыворотке крови;

✓ липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой.

Таблица 10

Факторы, влияющие на концентрацию креатинина в сыворотке крови

Эти методы до настоящего времени применяются в основном при научных исследованиях и не все они стандартизированы для широкой клинической практики, кроме того, являются дорогостоящими.

В 2012 г. эксперты KDIGO рекомендовали использовать цистатин С как дополнительный метод, повышающий точность оценки СКФ. В частности эксперты рекомендуют его применение для диагностического подтверждения ХБП у взрослых пациентов при значении СКФ от 45 до 59 мл/мин/1,73 м². Российские эксперты рекомендуют в клинических случаях, когда точность расчета СКФ по формуле CKD-EPI на основании концентрации креатинина в сыворотке крови может быть существенно снижена, для скрининговой оценки и подтверждающей диагностики использовать расчет СКФ с использованием концентрации цистатина С по формуле CKD-EPI «Цистатин С» (2012).

Цистатин С преимущественно внеклеточный (меньшая часть его содержится в цитоплазме) низкомолекулярный белок, ингибитор цистеиновых протеаз. Он синтезируется с постоянной скоростью, свободно фильтруется через клубочковую мембрану, подвергается почечному метаболизму. Он не секретируется проксимальной канальцевой системой. Цистатин С с постоянной скоростью синтезируется всеми ядросодержащими клетками, поступает в кровь, полностью фильтруется в клубочках, полностью метаболизируется в проксимальных канальцах и ими не секретируется. Его концентрация в крови, в отличие от креатинина, одинакова у мужчин, женщин, детей и почти не зависит от мышечной массы, возраста, пола, этнической принадлежности, особенностей питания, физической активности. Его уровень более динамично, по сравнению с креатинином, меняется при острой почечной недостаточности. В то же время на его величину может влиять количество жировой ткани, курение, прием глюкокортикоидов, цитостатиков, иммуносупрессоров. Высокая стоимость исследования ограничивает его широкое распространение.