Текст книги "Старение. Профессиональный врачебный подход"

Многие изменения, происходящие в физиологическом состоянии органов и систем органов с возрастом, носят негативный характер, и их (изменения) можно разделить на уменьшающие функциональную емкость, снижающие функциональный ответ и изменяющие гомеостаз. Снижение ответа на стресс является одним из фенотипических признаков старения. Хорошо известно, что повышение уровня глюкокортикоидов и адреналина, повышение активности симпатико-адреналовой нервной системы является одним из основных ответов на стрессорное воздействие. Другим основным ответом является повышение уровня эндорфинов. И, конечно, в дополнение к этим общим ответам существуют специфичные реакции на конкретный стрессорный агент.

С возрастом снижается ответная реакция организма на стрессорное воздействие. В настоящее время нет достоверных данных о том, что с возрастом происходят изменения в системе «гипоталамус – гипофиз – надпочечник», считается, что ее функциональная активность не изменяется. Есть лишь отдельные сообщения, согласно которым реакция медуллярного слоя надпочечников в ответ на раздражение снижается у лиц после 40 лет, однако полученных данных недостаточно, чтобы утверждать это, поскольку уровень катехоламинов с возрастом не только не снижается, но и имеет тенденцию к возрастанию. В отличие от нейроэндокринных ответов ответ эндорфинов на стрессорное воздействие с возрастом снижается. Также актуальным для пожилых людей является снижение функциональной активности иммунной системы.

Способность сердечно-сосудистой системы и легких доставлять кислород в органы и ткани и его использование в цикле Кребса часто определяют как аэробную емкость. Этот показатель отражает максимальную способность потребления кислорода при интенсивных нагрузках, особенно на мышцы. Аэробная нагрузка обычно уменьшается на 10 % в каждое десятилетие жизни. Отрицательная динамика аэробной нагрузки обусловлена уменьшением с возрастом физических нагрузок, хроническими заболеваниями, особенно атеросклерозом, которые приводят к значительному падению этого показателя. У бывших спортсменов отмечается более высокий уровень аэробной емкости по сравнению с другими группами пожилых, но наблюдается такая же динамика его уменьшения, что свидетельствует о том, что предшествующая физическая тренированность не влияет на возрастные изменения аэробной емкости. При этом отмечено, что у пожилых активизация физической деятельности не приводит к росту этого показателя, но регулярные физические тренировки замедляют падение аэробного индекса с возрастом. Этот эффект связан с сохранением мышечной массы и улучшением деятельности сердечно-сосудистой системы при регулярных физических нагрузках.

Результаты многих научных исследований показывают, что с возрастом происходит увеличение рН крови на 6–7 % и падение уровня содержания бикарбоната на 12–16 %. Одной из причин таких нарушений часто считают нарушенную функцию почек. Однако серьезные перспективные исследования не обнаружили корреляции между падением функций почек и нарастанием ацидоза у пожилых. Вероятно, причина этого многофакторна, и в последнее время обсуждается роль снижения костной массы как фактора, способствующего нарастанию ацидоза за счет снижения уровня бикарбонатов.

Изменение массы тела, а точнее – мышечной массы, стабильной до 40-летнего возраста, а затем неуклонно снижающейся с возрастом, является одним из физиологических признаков старения. Несомненно, отрицательный вклад в это вносит сидячий образ жизни.

Обратите внимание, снижение мышечной массы тела наблюдается и у людей с изначально высокой мышечной массой, накопленной в период зрелости, но уровень мышечной массы и мышечной силы у них остается высоким.

Кроме того, физические упражнения в пожилом возрасте уменьшают интенсивность снижения мышечной массы и позволяют дольше сохранить мышечную силу, необходимую для самостоятельной жизни. Уменьшение мышечной массы (саркопения) сопровождается увеличением массы жира в общем весе тела с 25 % в 25-летнем возрасте до 41 % в 75-летнем. Темпы роста доли жировой ткани обычно замедляются только после 80 лет.

Даже у тех людей, чей вес тела не увеличивается с возрастом, происходит увеличение доли жировой ткани. Pollack и соавторы отметили, что даже у атлетов с возрастом нарастает масса жировой ткани, что свидетельствует о том, что и физические нагрузки не способны значительно изменить данную тенденцию. Но регулярная физическая деятельность может снизить процент накопления жира, особенно в брюшной стенке. Это факт имеет большое значение, поскольку с увеличением массы жировой ткани тесно коррелирует развитие таких тяжелых заболеваний, как артериальная гипертония, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и даже некоторые онкологические заболевания. Все это заставляет рассматривать данное физиологическое изменение и пути его коррекции как важный аспект борьбы за продолжительность жизни.

В различных группах населения разных регионов мира отмечается стабильное уменьшение массы костной ткани (остеопения), что делает это физиологическое изменение одним из основных и достоверных признаков старения. В многочисленных исследованиях подробно проанализирован патогенез данного процесса, но о биологической значимости его так и нет ясного представления. Уменьшение массы кости зависит от ее типа и анатомического расположения. Так, уменьшение костной массы тела позвонков у женщин начинается уже в третьем десятилетии жизни, в то время как потеря костной массы в отростках позвонков происходит в более старшем возрасте. Потеря костной массы ускоряется после менопазузы и связана с неизбежным дефицитом эстрогенов. Именно этот факт объясняет более раннюю потерю костной массы у женщин по сравнению с мужчинами, у которых потеря может быть незначительна. И хотя все люди теряют костную массу, степень ее потери и клинические последствия индивидуальны.

Женщины негроидной расы имеют более высокую массу костной ткани как в молодом, так и в пожилом возрасте по сравнению с представительницами европеоидной расы. Физическая активность также уменьшает потери костной ткани. Потери костной массы зависят от сбалансированности питания индивидуума по кальцию (его дефицит, так же как и злоупотребление алкоголем и кофе, усиливают возрастные потери массы костной ткали). Терапия эстрогенами, особенно при ранней менопаузе, заметно уменьшает потери костной ткани, но возможность ее применения должна быть оценена в совокупности с негативными аспектами такого лечения. Наиболее безопасными мерами профилактики потерь костной массы являются коррекция диеты и физические упражнения.

Регуляция температурного баланса и способность организма адаптироваться к изменению температуры окружающей среды, так же как и другие гомеостатические системы, нарушаются с возрастом. Безусловно, эти изменения индивидуальны и зависят от общего состояния здоровья индивидуумов и наличия личных привычек, таких как курение и употребление алкоголя.

Изменения в регуляции температурного баланса также обусловлены снижающимся с возрастом восприятием изменений температуры окружающей среды, что приводит к отсутствию адекватной поведенческой реакции на такие изменения. Кроме того, изменяются физиологические реакции: увеличение кровообращения в коже и потоотделение при повышении температуры у пожилых людей выражены гораздо в меньшей степени, чем в молодом возрасте. Изменяется ответ и на уменьшение температуры окружающей среды у пожилых: уменьшается, а иногда практически отсутствует, вазоконстрикция при похолодании. В значительной степени такой физиологический дефицит компенсируется поведенческими реакциями. Но более низкая реакция пожилых людей на пирогены ничем не компенсируется, что дает больным пожилого возраста некоторые преимущества при инфекционных заболеваниях.

Нарушение способности поддерживать необходимый уровень гликемии является одним из характерных фенотипических признаков старения. Когда эти нарушения достаточно выражены, возникает сахарный диабет 2-го типа. Это является закономерным результатом процессов старения. Основные результаты, подтверждающие эту тенденцию, получены при изучении глюкозотолерантного теста у пожилых. При нагрузке глюкозой у здоровых пожилых людей отмечается более высокий и более длительный уровень гликемии по сравнению с молодыми, в то время как повышение плазменного уровня инсулина у пожилых происходило позже. Физиологическое ухудшение – признак старения фенотипа. Эти изменения наблюдаются во всей популяции пожилых, но носят индивидуальный характер, что свидетельствует о влиянии генетического фактора на их возникновение и выраженность.

Многие из различий среди индивидуумов определяются внешними факторами воздействия. Связанное с возрастом ухудшение происходит во всех органах и системах органов. Физиологические изменения в органах и системах органов в процессе старения снижают функциональные способности организма, устойчивость к факторам внешней среды и увеличивают риск возникновения заболеваний, что приводит к снижению продолжительности жизни.

Начало изучению иммунологических изменений, связанных с возрастом, положил Walford в 1969 году, предложив иммунологическую теорию старения, в которой иммунной системе отводилась важная роль не только в патогенезе старения, но и в его этиологии. Иммунологическая теория старения связала продолжительность жизни с генотипом индивидуума через гены основного комплекса гистосовместимости. Walford предположил, что такие нарушения в иммунной системе как аутоиммунные реакции (приводящие к повреждению различных органов и систем, включая сосуды), потеря иммунного контроля за процессами канцерогенеза и повышенная восприимчивость к инфекции являются основными (этиологическими) причинами старения. Позднейшие исследования свидетельствуют о более сложных иммунологических процессах, приводящих к вторичному иммунодефициту, связанному с возрастом.

Первичный иммунитет – первая линия защиты организма против болезнетворных организмов. В отличие от вторичного иммунитета для реализации его функций не требуется сенсибилизации к болезнетворному агенту. Примерами такого иммунитета могут служить эндотелиальные и кожные барьеры, клеточные механизмы фагоцитоза, NK-клетки и система комплемента, обеспечивающая лизис чужеродных клеток.

При экстраполяции на людей исследований, проведенных на стареющих мышах, можно полагать, что сам возраст не уменьшает реакцию на бактериальные антигены в хорошо васкуляризированных органах, например легких. Однако в менее васкуляризированных областях, таких как кожа, отмечается уменьшение хемотаксиса фагоцитов, что уменьшает их способность достигнуть очага инфекции. In vitro у нейтрофилов пожилых, выделенных из их кожных покровов, отмечается также уменьшение всех составляющих процесса фагоцитоза: прилипания (адгезии), миграции, дегрануляции. Кроме того, с возрастом уменьшается активация макрофагов, что частично связано с уменьшением гамма-интерферонового сигнала от Т-лимфоцитов.

Меньшее количество Т-лимфоцитов и нарушение экспрессии генов уменьшают возможность Т-лимфоцитов привлекать макрофаги периферической крови в очаги воспаления, что увеличивает восприимчивость старых мышей к туберкулезу, и, возможно, является причиной роста первичного туберкулеза и реактивации старых очагов у людей пожилого возраста. Лизис чужеродных клеток возможен за счет активации системы комплемента NK-клетками или нейтрофилами. И если активность комплемента мало изменяется с возрастом, изменения нейтрофильной активности описаны выше, то активность ответа NK-клеток на стрессорные воздействия, такие как болезнь, с возрастом снижается.

Основные изменения в специфической иммунной системе, связанные с возрастом, определяются возрастными изменениями тимуса. К 60 годам в периферической крови сокращается содержание гормонов тимуса, а ткань тимуса замещается фиброзной тканью. Теоретически возмещение потерь гормонов тимуса может улучшать функции специфической иммунной системы, однако с клинической точки зрения такой необходимости не возникает.

В системе клеточного иммунитета с возрастом не отмечается снижения в периферической крови общего числа лимфоцитов, моноцитов, NK-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Часто ассоциирующаяся с возрастом лимфопения больше взаимосвязана с увеличением смертности у пожилых, а не является возрастзависимым фактором. Большинство исследований, посвященных изучению содержания Т– и В-лимфоцитов, не выявили достоверного изменения их содержания в периферической крови, связанного с возрастом, за исключением пожилых больных с хроническими заболеваниями, у которых отмечалось снижение количества Т-лимфоцитов. Нет также достоверных изменений в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров (Т⁴/Т⁸). С возрастом происходит только увеличение клеток памяти (CD⁴⁵). Основные изменения, связанные с возрастом, характеризуются снижением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на неспецифические митогены. Кроме того, отмечается снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены вирусов. Одной из причин, приводящей к снижению пролиферативной активности лимфоцитов, является снижение продукции лимфокинов, в основном интерлейкина-2 (ИЛ-2).

С возрастом происходит снижение количества рецепторов к ИЛ-2 и уменьшается экспрессия ИЛ-2 и рецептора ИЛ-2 в мРНК. Также с возрастом отмечается увеличение уровня ИЛ-6, что ассоциируется с такими возрастзависимыми болезнями, как множественная миелома, остеопороз, болезнь Альцгеймера. У пожилых людей изменяются реакции гиперчувствительности замедленного типа, в частности кожные реакции на антигены. В группе пожилых отмечается отсутствие реакции в кожной пробе в 18–60 % случаев в зависимости от наличия хронических заболеваний и физической активности пациентов. Эти изменения необходимо учитывать при интерпретации диагностических кожных проб, в частности туберкулиновой, используемой в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза.

Со стороны гуморальной системы не отмечается изменения уровня иммуноглобулинов. Однако с возрастом уменьшается титр антител в ответ на иммунизацию, изменяются и сроки появления антител в крови у пожилых – пиковая концентрация антител у пожилых отмечается на 2–6-й неделях от иммунизации, по сравнению со 2–3-й неделями у молодых. Для пожилых более характерно появление органных аутоантител, в частности антител к тиреоглобулину и париетальным клеткам желудка, и органонеспецифических аутоантител (антитела к ДНК, ревматоидный фактор). С возрастом увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов. Walford отводит аутоиммунитету важную роль в процессах старения. Аутоиммунные реакции могут играть важную физиологическую роль в регенеративном и реконструктивном процессах, которые продолжаются в течение всего периода старения. Некоторые аутоиммунные реакции становятся клинически значимыми, поскольку приводят к развитию таких заболеваний, как пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, темпоральный артериит (болезнь Хортона). С увеличением количества антифосфолипидных антител и антител к сосудистым гепаринсульфатпротсогликанам у пожилых связывают учащение тромбозов.

Возраст сам по себе может быть фактором риска онкологических заболеваний, но иммунная система является важнейшим механизмом, элиминирующим раковые клетки из организма, и ее дисфункции приводят к увеличению риска онкологических заболеваний. Однако в каком взаимоотношении находятся снижение активности иммуных реакций и увеличение риска развития рака, неизвестно. Увеличение числа онкологических заболеваний с возрастом рядом исследователей объясняется тем, что у данной возрастной категории больных выявляются онкологические заболевания, индуцированные десятилетия назад.

Есть два основных пути влияния иммунологических возрастных изменений на формирование злокачественных новообразований. Первый – это дисрегуляция пролиферации клеток, управляемых иммунной системой. Второй – это нарушение элиминации злокачественных клеток иммунной системой стареющего организма. Вероятно, такие заболевания, как миеломная болезнь, В-лимфомы возникают вследствие потери контроля за пролиферацией тканей.

Наиболее значимые клинические изменения, связанные со снижением иммунитета у пожилых, проявляются в увеличении заболеваемости и смертности от инфекций; безусловно, преобладают кожные инфекции, пневмония, инфекции мочевых путей, грипп, герпес.

В дополнение к сниженному иммунитету свою роль играют такие факторы, как уменьшение кашлевого рефлекса, и как следствие – увеличение риска аспирационной пневмонии, недержание мочи и кала, предрасполагающие к инфекции мочевых путей, частое применение антибиотиков также приводит к формированию антибиотикорезистентных штаммов условно-патогенной микрофлоры. Пониженная иммунная реакция приводит к нетипичному течению инфекции у пожилых, они хуже отвечают на проводимую терапию, болеют чаще и длительнее, чем люди молодого возраста. Типичные симптомы инфекции часто отсутствуют, и при физическом недомогании у пожилых всегда нужно исключить ее возможность. У пожилых часто отсутствует лихорадка, лейкоцитоз, изменения на рентгенограммах легких, симптом раздражения брюшины.

В отличие от незначительных возрастных изменений в иммунной системе вторичный иммунодефицит под влиянием других факторов, обусловленных возрастом, может приводить к более серьезным изменениям иммунитета. К вторичному иммунодефициту в пожилом возрасте могут приводить плохое питание с уменьшением калорийности пищи, содержания витаминов и микроэлементов, та же причина может приводить к снижению числа лимфоцитов до 1500 в 1 мкл, а тяжелое недоедание снижает их число до 900 в 1 мкл. Хронические заболевания, хроническая сердечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, деменция также приводят к вторичному иммунодефициту. Немаловажное значение у пожилых имеет и вторичный иммунодефицит, связанный с приемом большого количества лекарственных препаратов.

Такие препараты, как аналгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), стероиды, противосудорожные средства, антибиотики, антипсихотические средства, гипогликемические, антигипертензивные, диуретические препараты, антидепрессанты, Н²-блокаторы, снотворные и седативные препараты, аллопуринол приводят к снижению числа нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, T-лимфоциты имеют кальциевые каналы, холинергические и адренергические рецепторы, и поэтому прием препаратов, воздействующих на эти рецепторы, также может приводить к иммунодефициту. Изменения в иммунной системе, обусловленные возрастом, у пожилых людей незначительны. Высокая инфекционная заболеваемость и связанная с ней смертность не обусловлены возрастом. Вероятнее всего, это связано с вторичным иммунодефицитом, возникающим под влиянием плохого питания, хронических заболеваний, полифармакотерапии.

Мы – следствие законов природы и в то же время их жертва.

Бертран Рассел

…Omnes una manet nox, еt calcanda semel via leti.

(Всех ожидает одна и та же ночь, всем придется когда-нибудь вступить на смертную тропу.)

Гораций Оды. I, 28, 15

Старение связано с изменениями, происходящими на всех уровнях организации живой материи – молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном. Закономерные возрастные изменения организма называются гомеорезом. Гомеорез – траектория изменения состояния физиологических систем всего организма в течение жизни. Определение гомеореза позволяет прогнозировать возрастное развитие, его естественное, ускоренное, преждевременное (прогерия) или, напротив, замедленное старение. Впервые о синдроме преждевременного старения заговорили 100 лет назад. И неудивительно, такие случаи встречаются один раз на 4–8 миллионов младенцев.

Прогерия (от греческого prо – раньше, gerontos – старец) – крайне редкое генетическое заболевание, ускоряющее процесс старения примерно в 8–10 раз. Проще говоря, ребенок за один год стареет на 10–15 лет. Восьмилетний выглядит на 80 лет – с сухой морщинистой кожей, облысевшей головой… Эти дети обычно погибают в 13–14 лет после нескольких инфарктов и инсультов на фоне прогрессирующего атеросклероза, катаракты, глаукомы, полной потери зубов и т. д. И лишь немногие живут до 20 лет или дольше. До последнего времени не удавалось определить причину прогерии. И лишь недавно американские исследователи обнаружили, что причиной «детской старости», или прогерии Хатчинсона – Гилфорда является лишь одиночная мутация. По словам директора Национального института исследования генома Френсиса Колинза, руководившего исследованием, эта болезнь не является наследственной. Точечная мутация – когда в молекуле ДНК изменен лишь один нуклеотид – мутированная форма гена LMNA, возникает заново у каждого больного. Люди, страдающие прогерией, умирают главным образом именно от болезней, характерных для глубокой старости.

При росте чуть более одного метра американец Джон Такет (1988–2004) в 13 лет весил около 11,3 кг. У него не было волос, зато был полный набор сердечно-сосудистых заболеваний, которыми страдают пожилые люди. Каждый день он принимал аспирин и массу других лекарств.

Для процесса старения характерны: гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность и гетерокатефтенность.

Гетерохронность – это различие во времени наступления старения отдельных клеток, тканей, органов, систем. Так, атрофия вилочковой железы у человека начинается в 13–15 лет, функция половых желез существенно изменяется в климактерическом периоде, а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне даже в глубокой старости. Гетерохронность старения установлена и по отношению к различным отделам ЦНС, эндокринной системы.

Гетеротопность – выраженность возрастных изменений неодинакова в различных органах, в разных структурах одного и того же органа. Например, старение пучковой зоны коры надпочечников выражено больше, чем клубочковой и сетчатой зоны; в миокарде старых людей наряду с дегенеративно имененными кардиомиоцитами встречаются относительно интактные.

Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях, возникая довольно рано, они медленно и относительно плавно прогрессируют, в других – развиваются позже, но стремительно, влияя на функциональное состояние всего организма. Например, изменения опорно-двигательного аппарата медленно нарастают с возрастом; сдвиги в ряде структур мозга возникают поздно, но быстро прогрессируют, нарушая его функцию.

И наконец, гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанная с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме. Весь этот комплекс изменений, свидетельствующий о неравномерности течения старения, доказывает, что старение нельзя рассматривать как постепенное угасание, плавное гармоничное затухание обмена и функции организма. В процессе старения возникают лимитирующие звенья, «узкие» места, которые и способствуют развитию определенных патологических процессов. Например, секреция половых стероидных гормонов уменьшается, а гонадотропных гормонов гипофиза увеличивается.