Текст книги "Старение. Профессиональный врачебный подход"

Интересно, что многие геронтологи стараются создать либо собственную теорию старения, либо модифицируют уже имеющуюся. Описания старческих изменений в организме можно найти у врачей и мыслителей древности Гиппократа, Галена, Аристотеля, Цицерона, Ибн Сины.

Живший в XVIII веке в Pоссии И. Фишер одним из первых обратился к изучению вопросов долголетия, написав книгу «О старости, ее степенях и болезнях» (1754). Заслуживает упоминания книга русского врача П.Н. Енгалычева «О продлении человеческой жизни: как достигнуть здоровой, веселой и глубокой старости» (1801).

И.И. Мечников выдвинул аутоинтоксикационную теорию старения, утверждающую, что старение – результат аутоинтоксикации организма, связанной с функцией кишечника. Он совершенно справедливо считал, что с помощью ортобиоза, т. е. системы разумного образа жизни и питания удастся увеличить продолжительность жизни человека. Развитие этой теории получено после определения роли эндотоксина в физиологии и патологии человека.

Эндотоксин – наружная часть грамотрицательных бактерий, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль. Его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестны противоопухолевое, радиозащитное, адреномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липополисахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона. Не исключено, что связывание небольших количеств эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистентности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме.

Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являсь синсетайзером этой системы. Результатом нормального взаимодействия ипополисахаридов аутофлоры с организмом является наработка специфических антител. Учитывая тот факт, что эндотоксин является облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность, уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунологического равновесия организма пожилого чеовека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением интенсивности антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы или изменением физиологических условий контакта между организмом и антигенами среды. Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липополисахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты.

Адекватное функционирование эндотоксинсвязывающих систем (ЛПВП, PMN, специфические иммуноглобулины) не представляет угрозы для больного, так как токсические эффекты липополисахарида выражены нерезко. В тех же случаях, когда количество поступающего липополисахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (возникшей в результате развития признаков недостаточности кровообращения, а также сниженной фагоцитарной активности нейтрофилов и ЭСА-ЛПВП, да и просто возрастной инволюции), липополисахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента). Это взаимодействие приводит к выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Развитие подобной ситуации непосредственно связано с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови.

В случае развития терминальных осложнений все это, в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до развития клиники нейротоксикоза, несущей в себе классические атрибуты эндотоксинового шока. Снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липополисахаридах полиморфоядерных лейкоцитов, способных трансформироваться в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере благоприятствовать развитию так называемой гипостатической пневмонии, являющейся, как правило, в начальной стадии абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причинами, приводящими к возникновению гипостатической пневмонии, являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и старческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины, нарушающие вентиляцию легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.

И.П. Павлов связывал ведущие механизмы старения с изменениями нервной деятельности. Ученые его школы открыли важнейшие закономерности возрастных изменений высшей нервной деятельности. Общеизвестная роль апоптоза во многих физиологических и патофизиологических состояниях в последние годы подтверждена значительным количеством исследований в этой области. Действительно, понимание данного явления как фундаментального процесса тканевого гомеостаза стало возможным благодаря открытию апоптоза Kerr, Wilie, Currie, которые в 1972 году впервые обосновали жизненно необходимый баланс между клеточной потерей и клеточным ростом в патологически не измененных тканях, показав, что число митозов находится в обратно пропорциональной зависимости со степенью выраженности апоптоза, а также важное значение апоптоза в поддержании процесса элиминации «отработавших свой ресурс» клеток многоклеточного организма. Сегодня, наряду с пониманием роли апоптоза в формировании клеточного гомеостаза, базовые апоптотические механизмы являются одними из важнейших в процессе эволюции. В рамках традиционных представлений, принятых в общей патологии, клеточную гибель рассматривали как пассивный дегенеративный процесс, наступающий вследствие необратимого повреждения клетки.

Токсический тип клеточной гибели обычно обозначают термином «некроз». Нетоксическую гибель клеток (апоптоз) длительное время считали присущей лишь эмбриональному развитию и морфогенезу, но именно последнее позволяет предполагать его активное участие в процессах старения.

В ряде работ последних лет В.П.Скулачев развивает концепцию феноптоза как механизма запрограммированной смерти и старения. При этом под феноптозом понимается процесс биохимического самоуничтожения (самоубийства) на уровне организма. На субклеточном уровне запрограммированным механизмом самоуничтожения является митоптоз, на клеточном – апоптоз, надклеточном – коллективный апоптоз, органоптоз. Постулируется, что «любая достаточно сложная биологическая система снабжена программой самоликвидации ее составных частей. Подобная программа реализуется, если данная составляющая оказывается вредной (а иногда просто ненужной) для системы в целом.

Широко известен пример запрограммированной смерти тихоокеанского лосося (Oncorhynchus), который умирает с признаками ускоренного старения вскоре после того, как вымечет икру. При этом процесс старения включается, когда лосось покидает океан и направляется по реке к ее верховьям, где и мечет икру. За это время в организме лосося резко повышается уровень глюкозы, жирных кислот и холестерина в крови (до 25,9 ммоль/л – 1000 мг% во время нереста), повышается функция надпочечников, что сопровождается атрофией тимуса и ожирением. Смерть наступает от множественных инфарктов миокарда, мозга, почек, легких (Wexler, 1976). Старение и смерть не наступают, если у лосося удалить надпочечники или гонады (Robertson, Wexler, 1962).

В.П. Скулачев полагает, что процесс старения у животных, включая млекопитающих, представляет собой медленный феноптоз. Биологический смысл этого феномена, вероятно, заключается в его ускоряющем действии на эволюцию: в известных пределах укорочение жизни может благоприятно сказаться на темпе эволюции благодаря сопутствующей этому ускорению смене поколений. Данный механизм эволюционно выгоден в условиях ухудшения внешних условий обитания. Когда условия обитания улучшаются, темп эволюции замедляется, что проявляется снижением плодовитости и увеличением продолжительности жизни.

Значительный вклад в развитие отечественной геронтологии внес А.А. Богомолец, придававший ведущее значение в механизмах старения соединительной ткани и полагавший, что возрастные изменения в ее метаболизме отражаются на старении организма в целом. На основе этих представлений он предложил использовать цитотоксические сыворотки для положительного воздействия на организм в старости.

А.В. Нагорный и его школа собрали большой фактический материал об особенностях течения старения и связали этот процесс с затухающим самообновлением протоплазмы. Одной из синтетических теорий старения является адаптационно-регуляторная теория, предложенная В.В. Фролькисом.

Согласно свободнорадикальной теории старения, сформулированной впервые D. Harman и Н.М. Эмануэлем, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О^2—), Н²О², гидроксильного радикала и, возможно, синглетного кислорода (↑О²) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды), что лежит в основе старения и связанных с ним заболеваний. Наиболее популярными являются теории старения, в основу которых положены нарушения генетического аппарата клетки. Первичные механизмы старения связаны с нарушениями в регуляции генома. Плодотворными для развития геронтологии были работы L. Orgel (1963), рассматривавшего процесс старения как следствие «катастрофы ошибок», накапливающихся в макромолекулах вследствие нерепарируемых повреждений. Pазличия в эффективности репарации ДНК могут лежать в основе видовых различий в продолжительности жизни животных (R. Hart, R. Setlow, 1974).

Значителен вклад в установление молекулярно-генетических механизмов старения R. Cutler, F. Verzar, L. Szillard, B. Strehler (60–70-е годы). В СССP это направление развивал В.В. Фролькис, сформулировавший генно-регуляторную теорию старения. Значение возрастного гипометилирования ДНК в механизмах старения впервые было выявлено в работах Б.Ф. Ванюшина (1973).

C работами L. Hayflick (1961) связаны представления о конечном числе возможных удвоений клеток как факторе, определяющем продолжительность индивидуальной жизни («лимит Хейфлика»). Впоследствии было показано, что при репликативном копировании ДНК концевые повторы ее оснований (теломеры) не копируются, и поэтому с каждым делением ДНК становится короче. Этот феномен, теоретически предсказанный А.М. Оловниковым (1971, 1972) и J. Watson (1972), получил свое блестящее подтверждение в исследованиях, вскрывших молекулярные механизмы укорочения теломер.

Известно, что большинство клеток организма человека, до того как они состарятся, могут делиться только определенное количество раз. Клетки из разных тканей, такие, как остеобласты в костях, эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах, ретинальные пигментные эпителиальные клетки глаз, фибробласты кожи, лимфоциты крови и многие другие могут быть выращены в лабораторных условиях, однако лимит их жизни ограничен и определяется примерно 20–100 удвоениями (в зависимости от возраста донора), а затем они прекращают деление и входят в состояние, называемое возрастным или клеточным старением.

Этот феномен возраста клетки впервые был описан детально Леонардом Хейфликом в 1961 году, и поэтому предел клеточной пролиферации часто называют лимитом Хейфлика. С момента этого открытия Национальный институт старения (США) финансировал значительную часть исследований механизмов старения клеток в надежде на то, что будет обнаружен ключевой механизм, а это позволило бы вмешиваться в процесс старения на клеточном уровне.

В каждой из миллиардов клеток, составляющих наше тело, внутри ядра находится модель программы жизни, заключенная в ДНК. Она обусловливает индивидуальность каждого человека в утробе матери, будущий цвет глаз, пол, рост после рождения и последующие изменения в течение жизни – процесс, называемый старением. С тех пор как Хейфликом был открыт феномен возраста клетки, стало ясно, что существуют часы, которые отсчитывают не время, а число делений клетки.

За десятилетия, прошедшие после открытия Хейфлика, возникла теория механизма этих «часов» – теломерная гипотеза. Согласно этой гипотезе «часы» старения клетки пребывают на линейных окончаниях молекулы ДНК, в районе, называемом телoмер (tea-low-mere). Линейное окончание каждого участка ДНК заканчивается последовательностью TTAGGG, которая повторяется сотни раз, эффективно завершая конец. Это похоже на то, как пластик на концах шнурков нашей обуви покрывает и защищает шнурки от разволокнения.

В соответствии с теломерной гипотезой при делении клеток эта концевая часть ДНК укорачивается с каждым делением. При достижении ДНК критической длины деление клетки прекращается, и наступает ее старение. В некоторых клетках, например репродуктивных, теломерные часы «не тикают», теломеры не укорачиваются, а клетки, несомненно, могут делиться неопределенно долго – характеристика, свойственная «бесмертию» (immortality). «Бессмертие» клеток не означает, что они не могут умирать. Конечно же, как и ко всем клеткам, к ним нужно относиться бережно, чтобы сохранить их жизнеспособность. Бессмертие предполагает, что эти клетки не смертны, т. е. они не подвержены старению после определенного количества удвоений. Бессмертные клетки, при условии, что они основательно подпитаны и укреплены, потенциально могут делиться бесконечно.

Способность репродуктивных клеток к делению в режиме бессмертия происходит благодаря наличию белка, называемого теломеразой. Этот фермент представляет собой комплекс из двух различных молекул: одна из РНК, другая – из белка. Компонент РНК называется hTR (PHK человеческой теломеразы), а компонент белка – hТRТ (обратимая транскриптаза человеческой теломеразы).

Теломераза использует компонент РНК, чтобы направлять синтез повторной последовательности (TTAGGG), а слияние построечных блоков ДНК завершается hTRT. Вследствие этого сочетание hTR и hTRT составляет активную теломеразу и образно может быть представлено как крошечный механизм, который заводит «часы» стареющей клетки путем увеличения длины горящего фитиля.

Доказано, что теломераза аномально реактивирована при всех основных типах рака, и наоборот, она отсутствует в большинстве нормальных тканей. Явное исключение – репродуктивные клетки, где отмечается высокий уровень теломеразы и теломеры очень длинные. Предполагается, что теломераза в этих клетках функционально активна и обеспечивает полную реализацию генетической информации, которая передается из поколения в поколение. Теломераза присутствует в очень малом количестве также на этапах гемопоэза, в клетках кожи и желудочно-кишечного тракта. Однако и эти клетки стареют и постепенно теряют теломерную ДНК, что предполагает отсутствие у них достаточной активности теломеразы, чтобы быть «бессмертными». В 1994 году впервые была клонированна РНК – компонента теломеразы, а комбинации компонента РНК и белка способствуют появлению функционально активного фермента.

В то время как нормальные клетки в нашем организме делятся только определенное количество раз (смертность клетки), раковые клетки могут делиться беспредельно (бессмертие клетки). Нормальные клетки потенциально могут стать раковыми. Это возможно, если серия случайных мутаций повышает реактивную способность различных онкогенов и инактивирует подавленные гены опухоли. С каждой мутацией предраковые клетки все более отличаются от нормальных, становятся неконтролируемыми и могут начать порождать опухолевую массу. Однако большинство клеток, вероятно, преодолевает такие изменения, уничтожается, поскольку теломерное укорачивание ведет либо к старению клетки, либо к хромосомной нестабильности и смерти клеток. Для достижения большинством раковых опухолей угрожающих для жизни размеров или распространения метастазов по всему телу необходимо, чтобы некоторые раковые клетки стали «бессмертными», что происходит посредством активации теломеразы.

Теломераза дает возможность раковым клеткам укрепить длину теломера, обеспечивая их таким образом безграничной репликативной возможностью, или «бессмертием». Поскольку сама теломераза не способна трансформировать нормальную клетку в раковую, полагают, что она необходима лишь для неограниченного роста раковых клеток.

Усилия ученых направлены на обнаружение и разработку ингибитора этой маленькой молекулярной теломеразы, блокада которой позволит теломерам раковой клетки вновь обрести способность к укорачиванию и в конечном счете приводить раковую клетку к смерти. Уникальность такого подхода состоит в признании универсальности и специфичности теломеразы как объекта исследования в области онкологии, т. е. теломераза необыкновенно привлекательная цель для исследования лекарств, так как никогда не может быть открыта молекула, необходимая для продолжения роста опухолевых клеток без ограничения, которая присутствовала бы почти во всех видах раковых клеток и устранение которой фармакологическими средствами не вызывало бы никаких серьезных побочных эффектов.

В 2003 году А.М. Оловниковым была предложена оригинальная редусомная гипотеза старения и контроля за ходом биологического времени в индивидуальном развитии. Предполагалось существование в клетках редусом – перихромосомных частиц, возникающих при дифференцировках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК.

Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регионах хромосом. Редусома не покидает тело своей хромосомы даже при клеточных делениях, удерживаясь в своем хромосомном гнезде. Подобно теломерной ДНК, линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах) меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии. Основная часть ДНК большинства редусом представлена некодирующими генами, с которых транскрибируются так называемые микро-РНК и фонтанные РНК (фРНК), вовлеченные в регуляцию хроматина, специфичных для определенных дифференцировок, и в модуляцию уровней экспрессии хромосомных генов. Фонтанные РНК (фРНК) способны количественно менять уровень экспрессии генов в хромосомах; эти фРНК образуют специфические комплексы с фионами.

Фионы – это сайты хромосомной ДНК, комплементарные разным фРНК. Фионы находятся в окрестностях обычных хромосомных генов. Комплекс фРНК – фион при его специфическом взаимодействии с закрытыми воротами соответствующего ионного канала внутренней ядерной мембраны инициирует на очень короткий срок перевод канала в открытое состояние. Этим организуется работа ионного фонтана, который оказывается автоматически нацеленным на ближайший к данному фиону хромосомный ген. В зависимости от специфичности вовлеченных в процесс фРНК фионов и ионных каналов фонтаны своими ионами создают неидентичное ионное окружение вблизи разных структурных генов. Топографически специфичное воздействие ионных фонтанов влияет на конфигурацию соответствующих сегментов хроматина и на транскрипционную продуктивность хромосомных генов. Поэтому фонтанная система ядра способна управлять количественными признаками клеток и организма; она может контролировать доминантность аллелей и играть роль в индивидуальном развитии. Прогрессирующее укорочение ДНК редусом приводит к клеточному старению из-за постоянно возрастающей нехватки молекул низкомолекулярных РНК, транскрибируемых с редусомных генов.

Редусомы подразделяются на два типа: хроносомы и принтосомы. Линейные молекулы ДНК в двух типах редусом именуются соответственно хрономеры и принтомеры. Хроносомы отвечают за измерение биологического времени в неделящихся клетках ЦНС.

Принтосомы запоминают позиции клеток при интерпретации позиционной информации в морфогенезе и в соответствии с позицией клетки в морфогенетическом поле изменяют ее свойства и запоминают сделанное изменение (это принтомерный механизм интерпретации позиционной информации). Кроме того, принтомеры участвуют в поддержании состояния клеточной дифференцировки. Хрономера укорачивается в норме только на пике инфрадианного гормонального ритма (Т-ритма), который инициирует акт ее сверхскоростной транскрипции, завершающийся усечением конца хрономеры (эффект так называемого скраптинга). Принтомера может укорачиваться за счет эффекта концевой недорепликации ДНК и из-за скраптинга.

Эффект концевой недорепликации ДНК в удваивающихся клетках проявляется одновременно в укорочении как принтомер, так и теломер. Укорочение теломер – это лишь свидетель процесса старения клеток, тогда как истинной причиной биологического старения является только укорочение ДНК редусом. Процессинг определенных редусом в терминально дифференцирующихся клетках есть причина прекращения их делений. Сцепление генов в эукариотической хромосоме детерминируется дистанциями между генами и редусомами. В 2009 году гипотеза А.М. Оловникова получила блестящее подтверждение в исследованиях зарубежных ученых, ставших лауреатами Нобелевской премии за 2009 год по физиологии и медицине – Э. Блэкберна, К. Грейдера и Д. Шостака. К сожалению, как это уже бывало не раз в истории, первооткрыватель оказался обойденным.

Кроме методов генной инженерии, для перестройки деятельности организма на клеточном и молекулярном уровнях могут быть использованы методы нанотехнологни – технологии, связанной с разработкой устройств, способных осуществлять манипуляции с веществом с точностью до нанометра, т. е. оперировать отдельными атомами и молекулами. Ряд достижений нанотехнологии уже используется в биологии и медицине, например, для изготовления сверхчувствительных биосенсоров для детекции молекул. Однако наиболее захватывающие перспективы в этой области связаны с разработкой молекулярных роботов – устройств молекулярных размеров, основное назначение которых будет состоять в работе с отдельными молекулами и субклеточными структурами. Отдаленным естественным аналогом таких устройств может служить рибосома. Осуществляемая молекулярными роботами «хирургия» на клеточном и молекулярном уровнях позволит не только эффективно противодействовать процессам старения, но и ликвидировать его последствия, омолаживать клетки. Поскольку молекулярных роботов можно «собирать» из искусственных белков, используя биотехнологические методы (т. е. технология для их производства фактически уже существует), главная проблема для их изготовления заключается в проектировании, наиболее существенной частью которого является моделирование молекул. Оценки тенденций развития вычислительной техники позволяют предположить, что компьютеры достигнут мощности, необходимой для такого моделирования, к 2015 году. Поскольку генная терапия развивается весьма успешно и есть надежда, что имеющиеся трудности будут преодолены и в сравнительно недалеком будущем кажется вполне вероятным, что в начале XXI века будут разработаны методы генной инженерии, позволяющие модифицировать геном с целью замедления процесса старения.

И конечно же, проблема стволовых клеток – неспециализированных клеток, способных к самовоспроизводству в течение длительного времени путем деления (пролиферация). В определенных физиологических или экспериментальных условиях они (не специализированные клетки) могут становиться специализированными клетками (дифференциация).

Различают эмбриональные и взрослые стволовые клетки. Эмбриональные стволовые клетки обладают универсальной плюрипотентностью (способность стволовой клетки развиваться в любой тип клеток), большинство взрослых стволовых – ограниченной плюрипотентностью (приспособляемость или трансдифференциация). Уникальное свойство эмбриональных стволовых клеток – плюрипотентность, т. е. способность дать начало по меньшей мере 350 различным типам клеток, послужила толчком к бурной исследовательской деятельности по изучению эмбриональных стволовых клеток и открыла широкие перспективы их практического использования в биологии и медицине, в первую очередь в трансплантологии, иммунологии и геронтологии. Миллиарды клеток растущего организма (человека или животного) происходят всего-навсего из одной клетки (зиготы), которая образуется в результате слияния мужской и женской гамет. Эта единственная клетка содержит не только информацию об организме, но и схему ее последовательного развертывания. Так развивается человеческий организм, состоящий из 1014 клеток.

В ходе эмбриогенеза оплодотворенная яйцеклетка делится и дает начало клеткам, не имеющим других функций, кроме передачи генетического материала в следующие клеточные поколения. Это и есть эмбриональные стволовые клетки, геном которых находится в «нулевой точке»; механизмы, определяющие специализацию, еще не включены, из них потенциально могут развиться любые клетки. Таким образом, первое важное свойство эмбриональных стволовых клеток – плюрипотентность. При развитии человеческого зародыша под действием так называемых эмбриональных индукторов происходит включение тех или иных генов, после чего начинают формироваться семейства различных стволовых клеток и происходит сегментация зародыша (структурно выделяются участки будущих органов). Потомки этих стволовых клеток, размножаясь, следуют по уже определенному пути специализации (процесс получил название «коммитирование»).

В результате митоза стволовой клетки одна из дочерних клеток сохраняет ее свойства, другая – специализируется. Во взрослом организме имеются стволовые клетки тканей (например, в базальном слое эпидермиса – стволовые клетки эпидермиса, в криптах кишечника – стволовые клетки кишечника, в красном костном мозге – стволовые клетки крови). Благодаря делению этих клеток обновляются структуры тканей. Дифференциация клеток предполагает утрату способности к делению.

Высокодифференцированные клетки (кардиомиоциты, нейроны) не способны размножаться ни при каких обстоятельствах, в то время как менее дифференцированные клетки фибробласты, гепатоциты, частично сохраняют эту способность и при определенных условиях митотически увеличивают свое число. Общей закономерностью является то, что если клетка вышла на этап дифференцировки, то количество делений, которое она может пройти, ограничено (лимит Хейфлика).

Это объясняется наличием концевых повторяющихся последовательностей ДНК хромосом (теломеров), которые при воспроизведении генетического материала частично утрачиваются с каждым последующим делением. После того как теломеры утрачены полностью, клетки оказываются неспособными к дальнейшему размножению (например, для фибробласта лимит Хейфлика составляет 50 делений, для стволовой клетки крови – 100). Описанное явление имеет большое биологическое значение: в случае если произошла поломка в геноме клетки, мутация будет растиражирована в ограниченном количестве и не сыграет большой роли для организма в целом.

Эмбриональная стволовая клетка отличается от других клеток тем, что для нее лимит Хейфлика неисчерпаем (это обусловлено экспрессией фермента теломеразы, который после каждого деления «достраивает» теломеры), и клетка может делиться бесконечно. Таким образом, второе важное свойство эмбриональных стволовых клеток – фактическое бессмертие (иммортальность).

Итак, представляется весьма заманчивым взять плюрипотентную клетку, заставить ее пройти путь дифференцировки, получить из нее готовые ткани (органы) и пересадить их в стареющий организм, решив таким образом и проблему старения, и проблему болезни. Если, как указывалось, эмбриональная стволовая клетка бессмертна и саморазмножается, тогда достаточно удобно использовать бесконечную клеточную линию ее потомков. Однако время от времени происходящие генетические мутации в эмбриональных стволовых клетках будут передаваться дочерним клеткам и накапливаться в последующих клеточных поколениях. И все же выделение собственных эмбриональных стволовых клеток из взрослого организма, несмотря на малое содержание в тканях, для последующего лечения является оптимальным и наиболее безопасным методом, так как автоматически решается вопрос об иммунологической совместимости.

Существует возможность трансплантации непосредственно самих эмбриональных стволовых клеток. Это удобно тем, что экспрессия антигенов тканевой совместимости в эмбриональной ткани снижена и, соответственно, менее выражена реакция отторжения. Более того, эмбриональные стволовые клетки вырабатывают вещества, в том числе aльфа-фетопротеин, тормозящие иммунный ответ. Тем не менее, попав в организм реципиента, эмбриональные стволовые клетки неминуемо будут уничтожены, если не по принципу «чужого», то по принципу «отсутствия своего». Действие этих механизмов объясняется следующим образом. Чужеродные белки, попавшие в клетку, фрагментируются и, пройдя аппарат Гольджи, выставляются на клеточной мембране в составе антигенов главного комплекса гистосовместимости с тем, чтобы Т-лимфоциты смогли распознать «своего» или «чужого» и «чужого» уничтожить.

При трансплантации эмбриональных стволовых клеток их дальнейшая судьба, если удается уйти от иммунного надзора, определяется главным образом средой, в какую они попадают, и теми индукционными веществами, действию которых они подвергаются в этой среде. Например, стромальная стволовая клетка костного мозга при помещении в различные среды может развиться в хондроцит, гладкомышечную или жировую клетку. Поведение в этих условиях эмбриональной стволовой клетки сложно предугадать – слишком опасно сходство свойств эмбриональной стволовой клетки и клетки опухолевой природы.