Текст книги "Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями"

Единичные случаи неожиданного исцеления запускает в мозге хорошего врача нить рассуждений, начинающихся так: «Что-то произошло, и это “что-то” – не магия».

Дзола держался из последних сил, но на второй день лихорадки мокрый от пота, дрожащий пациент наконец дал результат, на который надеялся Коули. Опухоль Дзолы буквально «разрушалась» физически. Вскоре она растаяла на его шее, словно рожок какого-то ужасного мороженого. «Выделение разрушенных опухолевых тканей продолжалось в течение всего приступа лихорадки», – писал Коули. Через две недели, по его словам, «опухоль на шее исчезла».

Опухоль в глотке Дзолы не прошла полностью, но уменьшилась достаточно, чтобы Дзола снова смог есть твердую пищу, и пациент «быстро набрал вес и силу». Вскоре Дзола почувствовал себя достаточно хорошо, чтобы встать с постели и вернуться к своим делам, которые, как отмечает Коули в последнем предложении своего отчета, включали в себя «привычку к употреблению морфия, приобретенную до инъекций».

Коули снова осматривал Дзолу через два года и через пять лет после лечения; тот по-прежнему был здоров. (Вскоре после этого он вернулся в родную Италию, где умер от неизвестных причин; после курса лечения прошло восемь с половиной лет.) То, что Коули наблюдал при лечении Дзолы, не было типичной реакцией; более того, успех с этим конкретным бактериальным «токсином» никто так и не сумел полностью объяснить²⁷. Но что-то произошло, и это «что-то» было не магией.

Между наблюдениями за спонтанной ремиссией рака после инфекционных заболеваний и иммунной биологией прошло более 100 лет.

Разрыв между наблюдениями так называемых спонтанных ремиссий рака после инфекционных заболеваний и научным пониманием сложной, микроскопической, еще неизвестной иммунной биологии, лежавшей в основе этих процессов, целую сотню лет был настоящим бичом для исследователей иммунотерапии рака. То была отрасль, в которой эксперименты и наблюдения снова и снова перегоняли даже самое упрощенное понимание невероятной сложности устройства и иммунной системы, и рака. В результате иммунотерапия рака сохранила вокруг себя определенную натуралистическую атмосферу, осталась отраслью, где наука соседствовала с рассказами – наблюдением за терапиями, которые помогали одним пациентам и не помогали другим, результатами, которые оказалось невероятно трудно воспроизвести, иммунными реакциями, которые излечивали рак у мышей или в чашке Петри, но ничего не делали для людей, – и все это было совершенно таинственно с научной точки зрения. Как писал Стивен С. Холл в своем иммунологическом шедевре A Commotion in the Blood (1997), «С этого формально началась тирания отдельных случаев – благо и бич иммунотерапевтических вмешательств»²⁸.

* * *

Дзола был единственным случаем, слишком не стандартизированным и непонятным, чтобы этот эксперимент можно было считать полноценным научным исследованием или доказательством чего-либо. Так что Коули начал пытаться воспроизвести свой успех – пациент за пациентом, метод за методом. К этому времени его работа со смертельно опасными бактериями привела его на окраину города, где на углу 106-й улицы и Централ-Парк-Уэст стояли тщательно вентилируемые башни Нью-Йоркского онкологического госпиталя²⁹ (позже переименованного в Главный мемориальный госпиталь; сейчас он известен нам как Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга). Коули пробовал прямые инъекции, втирания бактерий и технику скарификации, сочетания и повторения процедур. В течение трех напряженных лет Коули вводил бактериальные культуры двенадцати пациентам, болевшим разными видами рака. Неудач у него было больше, чем успехов³⁰. Он вызвал желаемую лихорадку³¹ у четверых пациентов; еще у четверых (включая Дзолу) лихорадка сопровождалась положительной реакцией опухоли. У всех пациентов, показавших положительную динамику, была саркома. Четыре пациента умерли, двое – от бактериальной инфекции, занесенной Коули. Коули не мог предсказать, кто из пациентов отреагирует на бактериальные токсины, не знал, какой должны быть доза – и, соответственно, не знал и того, кому из пациентов сможет помочь, а кого случайно убьет. Ситуация была невыносимой, а еще попросту опасной и неэтичной. Его собственная медицинская практика оказалась не в меньшей опасности, чем жизни пациентов³².

Чтобы найти компромисс между смертельной и бесполезной дозами бактерий, Коули пришлось «убить» несколько пациентов. Это доводило врача до отчаяния.

Заражать пациентов живыми бактериями оказалось слишком рискованно, но ему так или иначе нужны были не микроскопические живые организмы целиком, а «токсичные продукты», которые, как он считал, уничтожают опухоли. Коули начал работать над планом по «изоляции и применению активного микробного принципа»³³.

Идея основывалась на взглядах современных ему биологов, уделявших большое внимание сывороткам, и том простом факте, что введение в организм пациента мертвых или неактивных форм бактерий – это краеугольный камень вакцинации.

Тем летом в лаборатории вырастили особенно смертоносный штамм бактерий. Живые бактерии были перегреты и убиты³⁴, а бульон процедили через фарфоровый фильтр, чтобы удалить мертвые оболочки. Рубиновый сок, выделившийся из фильтра, как считалось, и являлся «токсином» из бактерий. Уж это-то точно сработает. Коули ввел новое средство свежей группе пациентов с неизлечимой саркомой. Сыворотка оказала определенное действие – небольшое повышение температуры, сыпь, озноб, – но оказалась недостаточно сильной.

Коули зашел в тупик. Ему нужно было найти ту самую «правильную точку», где токсина не слишком мало, но и не слишком много. И Коули снова повезло. Едва он задал вопрос, как в французском медицинском журнале опубликовали новое исследование, которое как раз дало необходимый ответ³⁵.

Исследование показало, что вызывающие рожу бактерии, которые использовал Коули, становятся намного более вирулентными (и вырабатывают намного более мощный токсин), когда их выращивают в инкубаторе вместе с другим штаммом бактерий, Bacillus prodigiosus³⁶. Этот рецепт, как надеялся Коули, поможет ему найти компромисс между смертельной и бесполезной дозами. И в самом деле – он наткнулся на идеальное сочетание бактерий, которое дало синергетический токсический эффект.

Многие бактерии становятся более вирулентными при произрастании рядом с иным штаммом бактерий.

B. prodigiosus, как и следовало из названия, оказались в самом деле «удивительными» маленькими бациллами; они вырабатывали токсин, оказывающий уникальный эффект на человеческую иммунную систему (сейчас эти эффекты рассматривают в качестве возможных методов лечения рака, некоторые из них даже дошли до фазы клинических испытаний)³⁷. Теперь Коули требовался подопытный, на котором он мог испытать свой мощный комбинированный бактериальный токсин.

Коули получил его в 1893 году: к нему поступил 16-летний юноша, который выглядел словно беременный – в животе у него выросла саркома размером с баклажан. Джону Фиккену, как и большинству других подопечных Коули, уже нечего было терять. Огромная опухоль вторглась в стенку брюшной полости, тазовые кости и мочевой пузырь; биопсия показала, что опухоль злокачественная.

Коули начал курс лечения Фиккена с небольших доз. Когда организм не отреагировал, он стал повышать дозу – сначала на половину кубического сантиметра, затем еще больше – каждые два дня. Наконец у юноши началась классическая реакция, которую Коули наблюдал у пациентов, получавших предыдущие токсины, – антонов огонь.

«Токсины Коули» – так назвали бациллы B. prodigiosus, вызывавшие «Антонов огонь» во время лечения рака и помогавшие избавиться от последнего.

Лечение началось 24 января и продлилось десять недель. К тому моменту, как Коули 13 мая прекратил инъекции, опухоль уменьшилась на 80 процентов. Через месяц она уже не была видна невооруженным глазом, хотя все еще прощупывалась. Еще через несколько недель Коули отправил юношу домой. Фиккен чувствовал себя хорошо, выглядел нормально и, несмотря на исчезновение опухоли, набрал вес.

В конце концов, конечно же, Фиккен умер от сердечного приступа в вагоне метро близ вокзала «Гранд-Централ». Ему было сорок семь лет. Бактериальная сыворотка Коули, позже запатентованная как «Токсины Коули», вылечила его рак и подарила ему еще тридцать один год жизни.

* * *

Коули издавал статьи в популярных медицинских журналах, но, ведомый волнением (или, может быть, нетерпеливостью), в 1895 году написал книгу о лечении саркомы и принес ее в контору Trow Directory, печатной и переплетной компании, размещавшейся на Восточной 12-й улице. Книга отчасти была академическим медицинским дневником, отчасти – сборником свидетельств и имела примерно такие же размеры, как религиозный памфлет или музейный путеводитель. (Такой формат до сих пор остается своеобразным неофициальным стандартом для некоторых резидентурных справочников, которые идеально помещаются в карман белого халата врача-резидента.)

«Я сознаю, что лечение неоперабельных опухолей – очень избитая тема, – так начал Коули свой трактат, – но, учитывая, что на этом поприще не было достигнуто никаких заметных успехов с тех пор, как о болезни узнали впервые, я уверен, что мне не придется извиняться, если я смогу доказать, что удалось сделать хотя бы один-единственный шаг вперед»³⁸.

На самом деле Коули был уверен, что это не просто шаг, а скачок вперед.

«Мои результаты с тридцатью пятью случаями неоперабельных опухолей, которые лечили токсинами в течение трех последних лет, были подробно изложены на последнем собрании Американской ассоциации хирургов в Вашингтоне 31 мая I894 года, – писал Коули, – и будут лишь вкратце упомянуты здесь». После этого Коули раскрыл свой секретный рецепт токсичной домашней «похлебки».

«Токсины Коули», приготовленные в прямом смысле на мясном бульоне с добавлением смертоносных бактерий вылечили 35 неоперабельных опухолей.

В рецепте требовалось мелко нарезать примерно фунт (450 г) нежирного мяса и оставить его на ночь в 1000 см³ воды. С утра мясо нужно удалить, оставив сырой бульон. Мясную воду процедить через марлю, вскипятить, затем процедить еще раз. Приправить солью и пептоном (частично переваренным белком, разделенным ферментами на короткие аминокислоты, которые могут есть простые бактерии; по сути, кормом для бактерий). Еще один раз процедить через марлю, еще раз вскипятить, и получится прозрачное консоме. Добавьте в него смертоносные бактерии, и вы готовы служить человечеству.

* * *

При жизни Коули выпустили не менее пятнадцати версий токсинов Коули. (Parke Davis готовили самую широко известную коммерческую версию; клиника Майо делала собственную версию для своих пациентов и продолжала ее готовить еще долго после того, как остальные отказались от этой отрасли.) Коули в самом деле изобрел иногда эффективное лекарство от рака с иммунотерапевтическим действием, хотя и не знал, что работает оно именно по этому принципу³⁹. Достижение Коули могло бы стать прорывом, если бы результаты привели к дальнейшему систематическому исследованию феномена и его научных основ. К сожалению, случилось прямо противоположное: результаты Коули на целое столетие опередили любую науку, которая могла бы их осмыслить, и по большей части считались шарлатанством.

Именно Коули принадлежит заслуга изготовления первого иммунотерапевтического лекарства. Хотя он и не знал, что оно работает по этому принципу.

У Коули были теории по поводу действующих веществ. Но он не понимал по-настоящему ни работы иммунной системы, ни природы рака, не знал ничего о генах, мутациях, антигенах и прочих биологических явлениях, необходимых, чтобы перекинуть мост через пропасть между тем, что он наблюдал, и хоть чем-то напоминающим точную науку. Механизмы, с помощью которых иммунные клетки распознают болезнь, не были открыты; собственно, даже сами иммунные клетки тоже еще не открыли. Тем не менее, в следующие сорок лет Коули продолжил лечить своими токсинами сотни пациентов.

Более поздние научные оценки эффективности его методов лечения разнятся. Дочь Коули рассмотрела более тысячи историй болезни его пациентов и сообщила о примерно пятистах случаях ремиссии; контролируемое исследование в шестидесятых годах дало результаты, как у Дзолы, у двадцати из девяноста трех пациентов⁴⁰. Цифры очень сильно разнятся, а большая часть методологии довольно сомнительна, но академические анализы и более современные эксперименты приводят нас к однозначному выводу: Коули не был шарлатаном.

Тщательное регулирование лихорадки пациента – трудоемкий процесс, разный для каждого, – похоже, было ключом к успеху. Этот фактор, а также невероятный разброс точных формул и силы токсинов, доступных другим врачам, делают результаты Коули очень трудновоспроизводимыми. Тем не менее общий консенсус остается прежним: в руках самого Коули токсины иногда работали, а иногда даже работали хорошо⁴¹. Сейчас считается, что они работали потому, что каким-то образом вызывали иммунную реакцию или снова запускали ту, которая ранее была заблокирована.

Но в качестве лекарства «Токсины Коули» долго не продержались⁴². Парк Дэвис перестал производить их в 1952 году. К 1963 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США уже не признавало «Токсины Коули» доказанной противораковой терапией⁴³. Последний удар по иммунотерапии Коули нанесли два года спустя, когда Американское онкологическое общество занесло его сыворотки в список «Недоказанных методов терапии рака». С тем же успехом этот список мог называться «реестром шарлатанов».

«Токсины Коули» – смертоносное варево для распространения в теле пациента «Рожи» – перестали производить только в 1963 году.

Через десять лет АОО изменило решение и убрало «Токсины Коули» из постыдного списка, но ущерб был уже нанесен⁴⁴. «Помилование» привлекло меньше внимания, чем исходный приговор. Имя Коули, если вообще было известно, ассоциировалось с абсурдными заявлениями о чудесных лекарствах эпохи газовых фонарей, радиоактивных полосканий для горла и патентованных средств; сама идея о взаимодействии иммунной системы и рака, которую можно было в теории почерпнуть из его работ, казалась заблуждением или мошенничеством.

Бывают идеи, которые похожи на мощные вирусы и распространяются со скоростью лесного пожара. А бывают и такие, которые задувают, словно свечки. Достаточно всего одного поколения, чтобы идею забыли. Целое поколение исследователей, ученых и врачей выучилось, не зная ничего о Коули и успешной, пусть и таинственной, демонстрации того, как иммунную систему можно заставить реагировать на рак и защищать от него организм. В течение тридцати лет Коули и его методы были практически неизвестны онкологам, а те, кому они все-таки были известны, по словам Холла, «кидали их в одну кучу с такими противоречивыми методами, как «Кребиозен», лаэтрил, омела и оргонные ящики»⁴⁵. Хорошие онкологи смотрели на более современные и многообещающие научные методы вроде, радио– и химиотерапии. А обучая следующее поколение, они советовали и ему смотреть в ту же сторону. Если вы умны, имеете научный склад ума и выросли в восьмидесятых или девяностых, то вам уж точно не советовали обращать внимание на Коули.

Передовые идеи Коули в 20 веке стали восприниматься как сказка и вымысел. Больше всего доктора критиковали в том самом медицинском центре, который он основал.

Наследие Коули умерло бы вместе с ним, если бы не усилия его дочери Хелен. Хелен Коули Нотс ездила с отцом на многие его лекции, видела, как он стал богатым и знаменитым, а потом – его падение. Нотс понимала работу отца лучше, чем он сам, и благодаря этому сумела донести его идеи до нынешнего поколения.

Ближе к концу Хелен видела, как отцу на конференциях приходилось отбиваться от нападок и на его данные, и на личность. Жестче всего на него нападали из Мемориального госпиталя имени Слоуна-Кеттеринга, того самого онкологического центра, который помог основать Коули и в котором его подход к лечению рака сначала оказался вытеснен радиотерапией, которую считали более современным методом с более измеримыми научными результатами. Помогло и то, что, хотя радий, необходимый для радиотерапии, считался одним из самых редких ресурсов на Земле, главным спонсором госпиталя в то время был богатый владелец рудников, который поставлял Мемориальному госпиталю и его харизматичному, властному президенту доктору Джеймсу Юингу столько радия, сколько необходимо. Говорили, что восемь граммов радия, принадлежавшие Мемориальному госпиталю, включают в себя исходные материалы Марии Кюри и составляют большую часть всех известных запасов радия на планете.

Юинг и Коули вместе превратили Мемориальный госпиталь в первый в мире центр исследования рака⁴⁶. А потом Юинг стал начальником Коули и его главным критиком. Он публично объявил «Токсины Коули» мошеннической схемой. Вскоре все пациенты, приходившие в Мемориальный госпиталь с жалобами на кости, получали полную дозу эксклюзивной радиотерапии от Юинга. Результаты, конечно же, были катастрофическими. Смертность составляла 100 процентов.

Коули попросил провести пятилетнее испытание своей токсиновой вакцины (его средство относили тогда именно к этому классу), чтобы оценить ее эффективность против раков кости, в частности, саркомы. Коули утверждал, что у него нет статистических данных, чтобы доказать, что его лечение эффективно, но у сторонников радиотерапии и ампутации их тоже не было. Зато у Коули были выжившие, а вот после лучевой терапии не выживал никто.

После смерти доктора Коули его дочь стала организовывать все полученные данные в единую систему.

Коули так и не получил своего пятилетнего испытания; он умер через год после своей просьбы. Но его дочь о нем не забыла. В 1938 году она поехала в семейную усадьбу в Шероне, штат Коннектикут, и обнаружила все бумаги отца – целых пятнадцать тысяч документов, – аккуратно упакованные и сложенные в амбаре на краю имения. Дело было не в том, что у Коули не было данных, а в том, что он их не организовал.

Нотс приступила к неустанной работе (часть финансирования она получила в виде небольшого гранта от Нельсона Рокфеллера, сына и наследника патрона ее отца и лучшего друга Бесси Дашилл, Джона Д. Рокфеллера-младшего); она собрала всю кучу наблюдений, переписки и записей, оставленных отцом, в нечто более организованное и академичное. Нотс имела лишь школьное образование, но ее всю жизнь учил квалифицированный врач, и она провела тысячи часов за тщательным изучением данных, так что она постаралась убедить всех, кто готов слушать, что отцовский подход к «применению бактериальных продуктов для борьбы со злокачественными заболеваниями» по меньшей мере достоин более серьезного исследования.

* * *

Уильям Коули считал, что «токсины» из его бактерий служат своеобразным ядом для рака – естественной химиотерапией. В сороковых годах, после смерти Юинга, Мемориальный госпиталь перестал быть «радиевой клиникой»: теперь в качестве главного метода лечения там использовались химические яды – химиотерапия. Нотс надеялась, что ей удастся обратить внимание нового директора госпиталя, выдающегося врача Корнелиуса Роудса, на работы отца. Во Вторую мировую войну Роудс работал главным исследователем химических войск США, той самой группы, которая узнала, что горчичный газ можно использовать как химиотерапевтическое средство против рака. Роудс стал основным сторонником химиотерапии и немало сделал для того, чтобы этот метод лечения рака стал стандартом в онкологии. Но и его не интересовали токсины Коли.

Во Вторую мировую войну в процессе работы над химическим оружием был обнаружен противораковый эффект горчичного газа. Так война послужила науке.

У Нотс не было медицинского образования, она не могла объяснить, почему лекарство ее отца работало. Но у нее были его данные – и теория о механизме, стоящем за этими данными.

«Токсины Коули», предположила она, вообще не являются токсинами. Это стимуляторы. Они не воздействуют непосредственно на иммунную систему: они каким-то образом работают, «стимулируя ретикуло-эндотелиальную систему»⁴⁷. Система, о которой она говорила, сейчас называется иммунной системой. В широком смысле она была права. Роудс, впрочем, все равно не заинтересовался⁴⁸.

Наконец, в 1953 году Нотс снова обратилась к Нельсону Рокфеллеру, сыну бывшего благодетеля ее отца. Разбитое сердце его отца, потерявшего свою подругу и «сводную сестру» Бесси Дашилл, вдохновило его стать филантропом и финансировать онкологические исследования. Он поддерживал работу Коули, создал Рокфеллеровский университет и помогал Коули и Юингу с финансированием первого в стране онкологического госпиталя. Теперь же младший Рокфеллер дал Нотс грант в 2000 долларов, на который она и ее деловой партнер Оливер Р. Грейс-старший основали организацию, которая, как надеялась Нотс, поможет удержать идеи ее отца на плаву и финансировать других ученых, занимающихся схожими темами. Офис этой организации, Cancer Research Institute, располагался (и до сих пор располагается) на Бродвее в нижнем Манхэттене.

CRI был первым институтом, посвященным исключительно продвижению идей иммунотерапии рака. Много лет их телефон не звонил.