Текст книги "Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями"

Глава третья
Проблески во тьме

Кровь – совсем особый сок.

– Гёте

Оглядываясь назад, просто удивительно, сколько же всего мы не знали о своих телах и насколько недавно этого не знали. Мы уже довольно хорошо представляли себе планеты Солнечной системы и состав лунных пород, но при этом не знали, что происходит в нашей собственной кровеносной системе.

Исследование иммунной биологии началось с микроскопа и кучи клеток, выцеженных из крови с помощью фарфорового фильтра. Мы узнали, что красные клетки переносят по организму кислород. Те клетки, которые не были красными, назвали «белыми» – в том же смысле, в котором белым называют вино не красного цвета. Эти белые кровяные тельца иначе называются лейкоцитами. (Греческий корень «лейк-» означает «белый», а «цит-» – «клетка»). Этим термином до сих пор называют все клетки, входящие в иммунную систему.

Изначально считалось, что все иммунные клетки одинаковы. Но понадобилось нечто большее, чем простой микроскоп, чтобы обнаружить, что на самом деле в нашей крови живет целая экзотическая экосистема из специализированных клеток, формирующих элегантную, мощную сеть личной защиты.

Первый аспект иммунной реакции, в котором биологи разобрались еще в девятнадцатом веке, был самым древним и примитивным – защитная система возрастом 500 миллионов лет, которую мы называем «врожденным» иммунитетом¹.

Врожденный иммунитет весьма харизматичен и обманчиво прямолинеен. А еще клетки этой иммунной системы достаточно большие, чтобы мы могли видеть в микроскоп, как они передвигаются и едят. Она включает в себя амебообразные клетки, которые умеют протискиваться между клетками организма и патрулируют наш «периметр» (общая наружная и внутренняя поверхность человеческого тела превышает по площади теннисный корт для парной игры), выискивая то, чего в организме быть не должно, и убивая это.

Макрофаги играют роль мусорных ящиков иммунной системы.

Среди этих клеток – маленькие каплевидные умные патрульные под названием дендриты (запомните это название, мы вернемся к ним позже) и похожие на них, но большего размера персонажи, которые называются макрофагами (буквально «большими едоками»). Среди прочего, они играют роль мусорщиков иммунной системы. Они питаются в основном «завершившими карьеру» клетками организма – нормальными клетками, у которых закончился срок годности, после чего они вежливо убили себя. А еще они едят злодеев.

У макрофагов есть врожденное умение распознавать простых незваных гостей. Эти посторонние клетки распознаются как посторонние потому, что выглядят иначе, если точнее, у них другой белковый состав оболочек. Макрофаги находят клетки, которые кажутся им посторонними, хватают и едят их.

Макрофаги еще и сохраняют маленькие кусочки убитых ими непрошеных гостей, делая «фоторобот» для остальной иммунной системы. (Кроме того, недавно было обнаружено, что некоторые клетки врожденного иммунитета – не просто едоки и убийцы: они, похоже, служат мозгом иммунной системы в целом.)

Клетки врожденного иммунитета настроены на распознавание обычных подозреваемых – бактерий, вирусов, грибков и паразитов, которые эволюционировали вместе с нами и от которых нам требуется защита в первую очередь.

Там, где один незваный гость, там их, скорее всего, и много, так что клетки врожденной иммунной системы еще и умеют вызывать местное подкрепление. Они зовут на помощь химическим сигналом – гормоноподобными белками под названием цитокины. Многие цитокины напоминают аварийный радиомаяк с ограниченным диапазоном и временем действия – это позволяет избежать избыточной реакции. Существует много различных цитокинов, передающих самые разные сообщения. Все они начинаются со сложной хореографии цепных защитных реакций в организме.

Результатом становится на удивление сложное химическое взаимодействие, которое запрашивает дополнительное кровоснабжение и просит маленькие кровеносные сосуды (капилляры) стать менее плотными, чтобы жидкость и содержащиеся в ней подкрепления сумели просочиться в образовавшиеся зазоры (мы называем этот процесс воспалением), и даже стимулирует местные нервы, чтобы они передавали дополнительные сигналы «ой!» (чтобы вы обратили внимание на проблему – и, может быть, запомнили, что больше так делать не стоит).

Клетки врожденной иммунной системы умеют бороться сами и могут звать на помощь с помощью химических сигналов – гормоноподобных белков цитокинов.

Именно так выглядит иммунная система почти всех живых существ на планете. Она отлично работает, если необходимо узнавать и убивать обычных виновников заболеваний, давая дешевую и сердитую реакцию, достаточно эффективную, чтобы справиться с большинством незваных гостей всего за несколько дней.

Но у существ, появившихся на древе жизни позже – позвоночных с челюстями, вроде нас, есть еще и дополнительная иммунная армия, которая умеет адаптироваться под новых врагов. Это «адаптивная» иммунная система, которая умеет бороться с необычными виновниками – незваными гостями, с которыми организм еще никогда не встречался, – и запоминать их.

Основные действующие лица в адаптивной иммунной системе – два вида клеток, которые курсируют по нашим кровеносным сосудам, вооруженные характерными инструментами защиты². Это B– и Т-лимфоциты.

У «позвоночных с челюстями» есть два вида иммунной системы: врожденная, помогающая бороться с вечными врагами, и приобретенная – позволяющая адаптироваться к необычным виновникам.

Болезни эволюционируют и адаптируются. Природа постоянно придумывает новые болезни. B– и Т-лимфоциты – это часть системы, которая адаптируется, чтобы противостоять им. Если говорить конкретно о борьбе с раком, то нас больше всего интересуют Т-лимфоциты. Но вот в деле иммунотерапии рака важную роль играют и B-, и Т-лимфоциты.

* * *

Вакцины – это самая успешная форма иммунотерапии, с которой мы знакомы уже не одно столетие. Их биологический механизм зависит от адаптивной иммунной системы.

Вакцины тренируют клетки иммунной системы на безвредных образцах заболевания, с которым им, возможно, придется столкнуться позже. Это знакомство позволяет иммунной системе подготовить «войска» против всех клеток, достаточно похожих на этот образец. Позже, если в организме появится настоящая болезнь, иммунная армия уже будет ее ожидать³.

В создании иммунитета участвуют и B-, и T-лимфоциты. B-лимфоциты открыли первыми, так что назовем мы их тоже первыми.

Прежде чем выйти в кровеносную систему, эти иммунные клетки развиваются из стволовых клеток костного мозга. B-лимфоциты⁴ имеют уникальный метод защиты организма от болезнетворных факторов. Они не убивают «вражеские» клетки непосредственно: они представляют собой фабрики, вырабатывающие антитела – липкие, Y-образные молекулы, которые прочно хватаются за чужеродные, «не свои» клетки и помечают их для гибели.

Антитела первоначально называли «антитоксинами», потому что считалось, что они нейтрализуют токсины в крови, словно маленькие, специально подобранные антидоты, которые точно соответствуют ядовитым молекулам болезней и нейтрализуют их одну за другой.

B-лимфоциты (и T-лимфоциты) должны быть готовы распознавать любые «не свои» клетки. Они могут это сделать, потому что «не свои», чужеродные или больные клетки отличаются от нормальных клеток организма, по крайней мере, в глазах разборчивой иммунной системы. Разница в буквальном смысле внешняя – у клеток по-разному выглядят поверхности. Оболочка чужеродных или больных клеток содержит неизвестные белки. Молекулярная отметка – самая характерная черта «плохой» клетки. Эти характерные наборы чужеродных белков на поверхности «не своих» клеток называют антигенами.

Вакцина – самая успешная форма иммунотерапии, с которой человечество знакомо уже не одно столетие.

B-лимфоциты вырабатывают антитела, способные распознавать антигенные наборы даже неизвестных угроз с помощью изобретательного рандомизированного генетического процесса, который позволяет создать более 100 миллионов различных антител. Подобного разнообразия достаточно, чтобы гарантировать, что хотя бы одно из них совпадет с одним из многих миллионов возможных сочетаний белков в чужеродном антигене. Каждый B-лимфоцит производит антитела, которые подходят для какого-нибудь случайного антигена. Это что-то типа лотереи для узнавания случайных незнакомцев. Каждая потенциальная комбинация обрабатывается той или иной B-клеткой. Чтобы запустить иммунный ответ, достаточно, чтобы всего одно антитело распознало чужеродный антиген.

Вот как это работает.

В вашей кровеносной системе, по некоторым оценкам, курсирует примерно 3 миллиарда B-лимфоцитов. Каждый из них покрыт липкими антителами, предназначенными для распознавания антигенов болезней, с которыми они, скорее всего, никогда не встретятся (и которые, возможно, вообще не существуют)⁵. B-лимфоциты проводят свои короткие жизни, плавая в крови, – если им не повезет и они не встретят уникальный антиген, соответствующий незнакомому патогену (бактерии, вирусу, грибку, паразиту).

В нашей кровеносной системе курсирует примерно 3 миллиарда армии В-лимфоцитов.

Если антиген, который они встретят, точно соответствует уникальным антигенным рецепторам конкретных антител B-лимфоцита (поверхность B-лимфоцитов утыкана ими так же плотно, как ежик иголками), этот лимфоцит начинает работать, порождая собственные клоны – дочерние клетки с тем же «правильным» антителом.

За двенадцать часов этот B-лимфоцит может выработать двадцать тысяч клонированных копий, и этот процесс продолжается целую неделю. Каждый новый боец этой армии клонов тоже представляет собой «фабрику», вырабатывающую антитела против болезнетворной клетки.

А потом настает время атаковать. Антитела вылетают с поверхности B-лимфоцита подобно липким самонаводящимся ракетам, по две тысячи штук в секунду. У каждой «ракеты»-антитела лишь одна цель: уникальные «не свои» антигены на этих чужеродных клетках. Больше они не видят ничего. Антитела находят цель и прикрепляются к ней, словно репейник к собаке. Они не только мешают работе болезнетворной клетки, но еще и выполняют роль ярких неоновых вывесок, привлекающих внимание патрульных-макрофагов, которые всегда рады бесплатно съесть какого-нибудь чужака. Приблизившись, они тоже прилипают – антитела прочно скрепляют макрофагов с их обедом. А еще антитела, похоже, разжигают аппетит «маленьких мусорщиков природы (этот процесс называется «опсонизацией», от немецкого слова, означающего «подготовка к еде»). Чужеродные клетки сначала застревают, а потом их съедают.

Это фантастически элегантная и сложная система защиты, которая вырабатывает реакцию на новое заболевание примерно за неделю. Когда угроза проходит, большая часть армии клонированных B-лимфоцитов умирает, но небольшой отряд остается; он помнит, что произошло, и готов в любую минуту снова вступить в бой, если угроза вернется.

Это называется иммунитетом.

В-лимфоциты плавают в крови в поисках антигенов. При встрече со знакомым антигеном эти маленькие бойцы начинают процесс клонирования. Каждый дочерний лимфоцит при этом имеет «правильное» антитело. Так работает наша защита от вирусов и бактерий.

B– и T-лимфоциты выглядят почти неотличимо друг от друга под оптическим микроскопом (отчасти именно поэтому на протяжении большей части двадцатого века о T-лимфоцитах ничего не знали). Как и B-лимфоциты, T-лимфоциты распознают чужеродный антиген и создают армию клонов, чтобы сражаться с ним. Но T-клетки распознают и убивают больные клетки совсем иным образом.

* * *

Биологам в конце концов стало ясно, что все эти белые кровяные тельца, так похожие друг на друга под микроскопом, на самом деле не полностью одинаковы и работают тоже по-разному. В 1950-х годах было замечено, что некоторые небольшие лимфоциты (иммунные клетки) еще и иначе перемещаются по организму.

B-лимфоциты зарождались в костном мозге, некоторое время курсировали по кровеносной системе, а потом умирали. Но некоторые из этих B-подобных клеток, как оказалось, устраивали небольшое дополнительное путешествие в таинственную железу в форме бабочки, которая находится у людей за грудиной, – тимус; затем эти клетки возвращались из тимуса обратно в кровеносную систему. Что еще страннее, на выходе их было больше, чем на входе. Их было столько, что хватило бы четыре раза восполнить всю популяцию B-лимфоцитов, но при этом общее количество лимфоцитов в организме оставалось постоянным. Так куда же они девались? Тайну исчезающих лимфоцитов удалось раскрыть лишь в 1968 году, когда в рамках эксперимента их отследили и выяснили, что странные B-подобные клетки, которые появлялись в кровеносной системе из вилочковой железы, – те же самые, которые позже уходили обратно в нее. Причем многие из них, уходя в тимус, больше из него не появлялись. Эта странная железа словно вырабатывала их, перерабатывала и, может быть, даже модифицировала⁶.

Белые кровяные тельца делятся на В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Долгое время этот факт оставался загадкой для человечества.

Эксперименты показали, что лимфоциты, циркулировавшие через тимус, сильно отличаются от знакомых нам B-лимфоцитов. Эти клетки, похоже, выполняли уникальные функции для очень специфических аспектов иммунного ответа – например, отторжения органа после трансплантации.

Биологическая модель, в которой все лимфоциты считались B-клетками, вырабатывающимися в костном мозге, не сходилась с новыми наблюдениями. Возник логичный вопрос: существуют ли лимфоциты другого типа, которые вырабатываются тимусом? Белые кровяные тельца, задействованные в адаптивном иммунитете и при этом не являющиеся B-лимфоцитами? И если да, то как нам назвать эти клетки из вилочковой железы?

Вопрос оказался на удивление дискуссионным. Когда молодой ученый по имени Жак-Франсуа-Альбер-Пьер Миллер в 1968 году предположил на иммунологической конференции, что существует два различных типа лимфоцитов – B-лимфоциты из костного мозга, вырабатывающие антитела, и T-лимфоциты из тимуса, которые работают как-то по-другому, – ему при всех напомнили, что B и T — это первая и последняя буквы слова bullshit («фигня»)⁷.

Но, конечно же, Миллер оказался прав, и к 1970 году уже все были согласны, что эти T-лимфоциты, или «T-клетки», отличаются от B-лимфоцитов, вырабатывающих антитела.

Когда в 1968 году доктор Миллер впервые предположил, что существует два типа лимфоцитов – В и Т, ему напомнили, что две эти буквы – первая и последняя в слове «bullshit» – то есть «фигня». Но он, конечно же, оказался прав.

Прошло еще пять лет прежде чем картина еще сильнее усложнилась – или прояснилась, в зависимости от вашей точки зрения: ученые узнали, что существует несколько различных типов Т-лимфоцитов.

Иммунологи разделили два основных подвида в своем обычном стиле, назвав их CD8 и CD4, но лучше они известны как «киллеры» и «хелперы»⁸. Т-киллеры — это бездумные громилы, а T-хелперы служат для них своеобразными плеймейкерами, «помогая» скоординировать план иммунной обороны и подавая для этого сложный набор химических сигналов – цитокинов⁹.

Большая картина наконец-то стала понятной. Т-лимфоциты стали недостающей частью мозаики. Их открытие помогло довольно правдоподобно объяснить данные наблюдений за нашей реакцией на недомогания и заболевания.

Все работает вот так.

Клетки врожденной иммунной системы быстро реагируют на знакомых незваных гостей, обычных подозреваемых. Чаще всего их хватает, чтобы справиться с работой. Иногда они просто сдерживают чужаков и вызывают подкрепление. Но иногда незваные гости им не знакомы, и необходима адаптивная реакция.

Тем временем B– и Т-лимфоциты адаптивной иммунной системы уже начинают разгонять реакцию, создавая миллиарды копий самих себя, армию клонов той удачливой клетки, которая сумела распознать чужеродный антиген. Для этого требуется пять-семь дней.

Иногда оборона ведется командным способом. Антитела из B-лимфоцитов облепляют злодеев вроде бактерий и вирусов, которые пробираются сквозь кожу и слизистые оболочки эпидермиса в кровеносную систему, словно паутина Человека-паука. Они пакуют и помечают зловредных микробов, а потом макрофаги их съедают.

Если В-лимфоциты убивают чужеродные объекты, то Т-лимфоциты способны распознать в своей зараженной клетке противника и убить ее в рукопашном бою.

Но B-лимфоциты не всегда успевают остановить всех незваных гостей вовремя. Иногда болезнетворные микробы проникают в организм, прорывают оборону и заражают клетку организма.

Вирусы впрыскивают в клетки организма собственную вирусную ДНК. После того как она попадет в клетку, B-лимфоциты уже не могут остановить ее антителами. В конце концов эта зараженная клетка организма превращается в фабрику, вырабатывающую вирусы, выпускающую подкрепление для болезни. Чтобы предотвратить это и защитить организм, эту зараженную клетку нужно убить.

Если вирус добирается до нормальной клетки организма и заражает ее, клетка меняется. Она начинает вырабатывать на поверхности другие белки, она выглядит другой, чужой.

T-лимфоциты распознают новые чужеродные белки на собственных клетках, которые работают неправильно, и убивают эти клетки в рукопашном бою. Они специализируются на поиске больных клеток и их характерных чужеродных антител и последующем убийстве этих клеток.

После того как атака отражена большинство клонов иммунных клеток умирают, но некоторые из них остаются и помнят все. Если этот враг снова явится, то ему не понадобится целая неделя, чтобы клонировать новую армию и организовать защиту. Организм уже готов.

Вот это и есть иммунитет.

Даже это не полная картина; на самом деле она намного сложнее и интереснее, и мы до сих пор открываем все новые подробности. Если угодно, здесь мы описываем целую экзотическую экосистему, подобную коралловому рифу, в терминах украшений для аквариума. Но для ученых, которые пытались понять, как работает иммунная система, новая модель с B– и T-лимфоцитами четко совпадала с данными наблюдений практически за всеми болезнями – за одним ужасным, вопиющим исключением.

* * *

Рак отличался от остальных болезней. Он – больная клетка организма, уже не являющаяся «своей». Но это не зараженная, а мутировавшая клетка. Эту болезнь T-лимфоциты не распознавали.

Большинство ученых считали, что причина в том, что раковые клетки слишком похожи на наши нормальные клетки, чтобы иммунная система могла распознать в них врагов. Эту точку зрения о взаимодействии иммунной системы и рака разделяли большинство исследователей рака, онкологов и иммунологов, и она очень хорошо соответствовала большинству эмпирических данных о болезни. Иммунная система не нападала на рак. Вы не чувствовали себя больными до тех пор, пока рак, рост которого ничем не сдерживался, не вторгался в жизненно важные органы. А до тех пор не было никаких симптомов борьбы с заболеванием – ни температуры, ни воспаления, ни даже насморка. Это правило, и у него нет никаких исключений.

Т-лимфоциты являются оружием против вирусов, уже впрыснувших свою ДНК в наши клетки. Они способны. распознавать зараженные клетки и останавливать их бесконтрольное размножение.

А это означало одно: идея, что иммунной системе можно как-то помочь выполнить ее естественную работу, чтобы она находила и убивала раковые клетки, несостоятельна.

* * *

Научный консенсус к тому времени уже почти полностью сформировался, и спорить с ним было трудно. Вакцины против рака не работали. Пациенты видели опухоли в зеркале раньше, чем начинала работать иммунная система.

Даже те ученые, которые умом понимали, что иммунные системы распознают и убивают большинство мутировавших собственных клеток задолго до того, как у них появляется шанс превратиться в раковую опухоль, все равно признавали, что «оснований для оптимизма в отношении рака очень мало»¹⁰, и что «самая большая проблема с идеей «иммунного надзора» состоит в том, что его не удается продемонстрировать на экспериментальных животных»¹¹.

Данных, доказывавших обратное, не было.

Но были рассказы.

Во все эпохи историки и врачи изумлялись «спонтанным ремиссиям» рака¹², например чудесному исцелению христианского святого Перегрина в XIII веке¹³, позже канонизированного как святого покровителя болезни. Подобные рассказы и наблюдения казались чудесами или волшебством, но у тех немногих ученых, кому повезло увидеть подобные случаи своими глазами, внезапное полное выздоровление от рака вызывало огромный интерес и требовало научных объяснений.

В 1891 году Уильям Коули нашел Фреда Штейна.

В 1968 году доктор Стивен Розенберг нашел Джеймса Д’Анджело¹⁴.

* * *