Текст книги "Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями"

Национальный онкологический институт бомбардировали журналисты с просьбой об интервью; сотни больных раком со всего мира звонили каждый день. Телефоны онкологических больниц по всей стране оказались перегружены звонками больных, полных надежды и отчаяния. Оглядываясь на всю эту шумиху, Розенберг был ошеломлен. Он опубликовал результаты работы, но нигде не заявлял, что совершил прорыв. Может быть, пресса устроила такую вакханалию потому, что он и так был известным лицом в ночных новостях – не только как главный хирург NCI, но и как врач, сделавший операцию президенту Рональду Рейгану, а затем в прямом эфире объявивший на всю страну то, что боялись сказать пресс-секретари: «У президента рак». Та пресс-конференция и негативная реакция на прямолинейную честность весьма его удивили. Но на этот раз все было куда хуже.

Розенберг был оглушен поднявшейся шумихой вокруг его метода. Сам он не был уверен в действии интерлейкина: одним пациентам метод помогал, но другим – нет. Причин не знал никто.

«Со все более растущим беспокойством я пытался как-то сгладить ожидания», – позже писал Розенберг. Но Розенберг жил своей работой, и некоторым его коллегам казалось, что, даже затаптывая пламя, он все-таки отчасти, но радовался производимым им теплу и свету; в конце концов этот огонь осветил дело всей его жизни и обратил на него всеобщее внимание. В интервью журналу People, в котором его назвали одним из «людей года», Розенберг назвал данные своей лаборатории «самым большим прогрессом в онкологии за тридцать лет». Даже отрицая прорывность своей иммунотерапии, он иногда описывал ее, пользуясь именно словом на букву П.

Любые, особенно экспериментальные методы лечения рака невероятно опасны.

Одним воскресным утром Розенберг и Де Вита выступили в программе Face the Nation на CBS. Разговаривая с сотрудниками программы перед записью, Де Вита упомянул о смерти одного из пациентов; то был особенно тяжелый и личный эпизод, который лишний раз подчеркивал необходимость умерить сенсационалистский пыл. Эта смерть не была упомянута в статье о двадцати трех пациентах, которую Розенберг написал для NEJM; не упоминалась она ранее и в новостях. Короче говоря, она сама по себе была сенсацией, и через несколько минут Лесли Шталь, ведущий программы, зашел, чтобы поздороваться, и словно походя спросил: правда ли, что один из пациентов умер из-за интерлейкина-2?

Розенберг никогда не говорил об этом пациенте, которого звали Гари Фоулк, публично. Он считал саму идею «предоставлять прессе подробные данные о пациентах» оскорбительной; еще он считал, что пресса просто не понимает, насколько по-настоящему опасны любые (особенно экспериментальные) методы лечения рака. Дневной телеэфир – явно неподходящее место для публикации научной информации. Тем не менее все это было правдой – ни в одной передаче или интервью он не рассказал ни об этой смерти, ни об ужасающих побочных эффектах³⁵.

Розенберг говорит, что решил опередить Шталя и упомянуть смерть мистера Фоулка во время клинических испытаний до того, как Шталь успеет об этом спросить. Но ущерб все равно был нанесен. Сенсационные заголовки вокруг экспериментальных результатов Розенберга стали для абсолютного большинства первым знакомством с иммунотерапией рака. Надежды публики из-за этой шумихи взлетели так высоко, а сейчас они вдруг с грохотом рухнули на землю.

Интерлейкин-2 не был чудом, он работал за счет стимулирования иммунной системы человека. 16 января 1992 года FDA впервые одобрило средство от рака.

«Ученые, публично обсуждая научные достижения, должны стремиться к определенному балансу – между правом публики знать и страхом, что отсутствие у публики специальных знаний приведет к недопониманию или нереалистичным ожиданиям, – позже размышлял Розенберг. – и в том случае я не смог его достичь».

Так или иначе, никакие взлеты и падения сенсационных сообщений не могли изменить имеющихся данных и результатов, которых лаборатории Розенберга удалось добиться в лечении пациентов. Так что, несмотря на то, что точный биологический механизм по-прежнему был неясен, 16 января 1992 года FDA одобрило интерлейкин-2 для лечения пациентов на поздней стадии рака почки. Это не было «лекарством от рака» или даже основным методом. Но, как с гордостью отмечал Розенберг, то было первое одобренное в Соединенных Штатах средство от рака, которое работало исключительно посредством стимулирования иммунной системы пациента³⁶. Многие ученые сейчас считают, что в сочетании с новейшими иммунологическими достижениями вроде ингибиторов контрольных точек ИЛ-2 может оказаться даже еще более важным средством, чем предполагал Розенберг. Но, возможно, важнее всего стал проблеск надежды, который подарили миру лаборатории NCI. Иммунотерапия рака может работать и даже работает. Научные основы ее по-прежнему не очень хорошо понятны. Методы и процент успешности терапии Розенберга оказались очень трудновоспроизводимыми³⁷, а многие базовые иммунологические исследования еще не были проведены. Но написанные черным по белому данные и истории болезней выживших пациентов никуда не денешь. Оценивая влияние исследований интерлейкина-2, Розенберг перефразировал Уинстона Черчилля: это не конец и не начало, а скорее конец начала истории иммунотерапии в онкологии.

Эти проблески вдохновили нескольких талантливых молодых исследователей прийти в отрасль, и они поддержали тех немногих, кто там еще остался. В следующие десятилетия армия талантливых ученых, прошедших (и до сих пор проходящих) через лаборатории NCI, превратилась в настоящий справочник «Кто есть кто» для ведущих специалистов в области иммунологии рака.

Но вот для всех остальных – для онкологов, которые учились, когда слово «Коули» было ругательным, для ученых, которые с подозрением относились к невоспроизводимым результатам, и особенно для широкой публики, для которой Розенберг был лицом, а интерлейкин-2 – обещанием спасения от неизлечимой болезни, – это было катастрофой. Иммунология рака превратилась в науку, которая слишком часто кричала «Прорыв!» на обложках журнала Time. Момент славы иммунотерапии прошел, а вместе с ней ушло и внимание.

Химиотерапия, радиотерапия, ДНК-манипуляции и ингибирующие сигнальные пути работают с самой болезнью, а не с причиной и не с иммунитетом.

Шли девяностые, и новым будущим для лекарств от рака казалась манипуляция ДНК. Удалось идентифицировать онкогены, гены, которые при мутации повышают вероятность клетки стать раковой, и гены-супрессоры, которые противодействовали этим дестабилизирующим мутациям, и ученые стремились работать с ними. Вскоре началась работа над таргетированной терапией и «ингибирующими сигнальными путями»³⁸, небольшими молекулами, которые боролись с метаболическими хитростями, которые рак использовал, чтобы организовать себе кровоснабжение и питание, необходимые для роста и деления. Эти методы лечения рака, подобно радиотерапии, химиотерапии и операциям, напрямую боролись с болезнью вместо того чтобы работать с иммунной системой. Они были понятны людям и в определенной степени работали. Новая научная технология сделала эти лекарства проще и дешевле в производстве и более успешными, чем раньше, прибавляя больным недели и месяцы жизни. А еще они попадали на первые полосы газет, затмив собой исследования в области иммунотерапии и выиграв у них конкуренцию за финансирование. После прорыва следующим новостным сюжетом для иммунотерапии стал «провал».

«Мы ищем там, где светло», – говорил Гёте. А перспективы иммунотерапии рака по-прежнему ограничивались редкими вспышками во тьме. Лучшие и самые талантливые молодые ученые считали иммунотерапию рака гиблым местом для карьеры. Большая часть поколения, получившего высшее образование в конце восьмидесятых и в девяностых, уходила в лучше финансируемые и более перспективные области научных исследований. Одни занялись разработкой новых классов химиотерапии или радиационной онкологии. Другие пошли в область «ингибирования сигнальных путей». А онкологи по-прежнему предлагали все те же традиционные методы лечения – «режь, жги, трави», – которым их научило предыдущее поколение, единственные методы, которым они по-настоящему доверяли.

В начале 20 века молодые ученые пошли в «модные направления» лечения рака, а обычные онкологи предпочитали традиционные: режь, жги, трави.

Простые, но необходимые исследования в области иммунотерапии отдали на откуп горстке настоящих фанатов своего дела – Ллойду Олду, Ральфу Стейнману и другим. Стив Розенберг же отошел от иммунолейкина-2 и занялся другими технологиями, по примеру Стива Гринберга занявшись поиском новых, более эффективных способов выращивания и пересадки армий Т-лимфоцитов, которые смогут распознавать и убивать опухоли³⁹. Вы бы вряд ли догадались об этом, видя практически пустые залы на презентациях об иммунотерапии рака на национальных онкологических конференциях, которые из года в год посещали в основном одни и те же люди, часто – из плохо финансируемых лабораторий, но закрыты были еще не все дороги к успешной иммунотерапии рака. У большинства этих дорог была одна общая черта: Т-лимфоциты, иммунные клетки, которые, как все еще считали онкологи-иммунологи, смогут распознать опухолевые антигены и убить рак⁴⁰.

Но возник уже знакомый вопрос: если Т-клетки умеют распознавать раковые антигены (они это умеют), а Гринберг и другие умеют выращивать и стимулировать целую армию Т-лимфоцитов, которые распознают опухолевые антигены и атакуют рак (они это умеют), почему тогда у онкобольных не возникает иммунная реакция на рак без этих процедур? Если иммунная система умеет находить и убивать опухоли, почему она этого не делает? Почему мы вообще болеем раком?

Возможных ответов было два: либо иммунотерапевты неправы, либо в общей картине чего-то не хватает.

Т-клетки умеют распознавать раковые антигены, мы умеем выращивать армию Т-лимфоцитов. Тогда почему терапия не работает?

Вопросы были интересными. Доктор Розенберг больше хотел как можно быстрее довести экспериментальную теорию до клиники, даже если это значило, что придется бежать впереди базовых иммунологических исследований, которые помогли бы осмыслить результат. Но было очевидно, что чего-то не хватает – чего-то, что еще не открыто, словно неизвестный кусочек мозаики, который мешает Т-лимфоцитам «активизироваться» против рака или отключает их до того, как они успеют завершить работу. То было не наблюдение об иммунной системе или болезни в общем: это таинственное «нечто» происходило только при взаимодействии иммунной системы с раком.

Если вы были онкологом-химиотерапевтом или молекулярным биологом, идея о таинственном нечто казалась вам эксцентричной и не то, чтобы очень научной⁴¹. А это означало, что иммунотерапия рака – не «настоящая» наука. Вы либо верите, либо нет; все сводится только к тому, каким исследованиям вы предпочитаете верить и как хотите интерпретировать результаты.

Циники (в число которых входило подавляющее большинство врачей и ученых, работавших с раком, иммунной системой или и тем, и другим сразу) считали, что таинственное «нечто», которое мешает иммунотерапии рака работать, называется «реальностью»: рак и иммунная система никак не взаимодействуют, им нечего друг другу сказать, и заставить их вести диалог невозможно. Любые противораковые эффекты интерферона, интерлейкина-2 или БЦЖ объясняются, конечно же, тем, что T-лимфоциты просто распознают антиген вируса, который заразил клетку и вызвал рак. Никто не спорил с тем, что T-лимфоциты умеют находить клетки, зараженные вирусом: они действительно умеют это делать. А вероятность развития некоторых раков, как известно, повышается после заражения вирусом (например, папилломавирусом человека)⁴². Эта модель вполне вписывалась в имеющиеся факты, обработанные бритвой Оккама; Розенберг, настаивало большинство, просто неправильно интерпретировал увиденное. Антигены раковой клетки просто не являются в достаточной степени «не своими», чтобы T-лимфоциты узнали в них чужаков. Если бы это было не так, то можно было бы сделать работающую прививку от рака. Тем не менее на тот момент ни одной вакцины не существовало.

Циники из медицинской среды считали, что «нечто», которое мешает иммунотерапии рака работать, называется реальностью.

Онкологи-иммунологи могли сколько угодно с этим спорить и указывать на проблески. Но в конечном итоге у них не было никакого биологического основания для своих аргументов. Собственно, они могли выдвинуть ровно один контраргумент: обнаружить то самое нечто, которое объяснило бы проблемы с иммунотерапией рака и позволило T-лимфоцитам гарантированно распознавать, атаковать и убивать раковые клетки. И в гонке за этим открытием наибольшего успеха добились те, кто даже и не собирался в ней участвовать.

Глава четвертая
Эврика, штат Техас

Удача улыбается подготовленному уму.

– Луи Пастер

Человеком, открывшим нечто, стал крепкий техасец, любитель игры на губной гармошке, который вообще на самом деле не исследовал рак.

Джим Эллисон похож одновременно на Джерри Гарсию и Бена Франклина, и в нем есть что-то от них обоих: он музыкант и ученый, который приправляет свою нетерпеливость и мощный интеллект слегка гнусавым акцентом и чувством юмора. Прежде всего он любопытный и тщательный наблюдатель, которому, похоже, наплевать на почти все остальное, – в общем, обычный ученый-исследователь, который рад ошибиться девяносто девять раз, чтобы на сотый оказаться правым. Именно этот «сотый раз» принес ему Нобелевскую премию 2018 года.

Эллисон перерос свой родной город Элис, штат Техас¹, еще в старших классах школы, после того, как ему пришлось перейти на удаленное обучение по продвинутому курсу биологии, в котором (о ужас) даже упоминали Чарльза Дарвина. Этот курс читали в Остине, где располагались лучший в Техасе государственный университет и самая оживленная музыкальная сцена. Сочетание идеально подходило для Джима Эллисона, и, окончив школу, он переехал туда с концами. Ему было семнадцать лет, и он собирался стать сельским врачом, как его отец.

Период с 1965 по 1973 годы был хорошим временем для молодого музыканта в Остине². Джим играл на губной гармошке, причем достаточно хорошо, чтобы быть востребованным. Он играл в кантри-барах города и для «Одиноких звезд» Лакенбаха, где выросло поколение кантри-музыкантов – «разбойников» вроде Вилли Нельсона и Уэйлона Дженнингса³. Это было весело, а вот подготовка к медучилищу казалась просто зубрежкой ради зубрежки.

Макрофаги – это не только мусорщики, они также служат почтальонами, разносящими депеши о том, как идет сражение.

В 1965 году он решил стать биохимиком и отказался от зубрежки в пользу биохимической лаборатории, написав кандидатскую диссертацию по ферментам. Ферменты, которые он изучал, как оказалось, разрушали химическое вещество, которое вызывало один из видов мышиной лейкемии⁴. В своей работе Эллисон должен был описать биохимию работы этих ферментов⁵. Но еще ему было любопытно, что же происходит с опухолями.

– В общем, я читал все эти иммунологические книги в библиотеке, – рассказывает Эллисон⁶. В эксперименте фермент постепенно лишал опухоль всей подпитки, после чего у нее начинался некроз, и она «исчезала», превращаясь просто в еще одну мертвую клеточную массу, которую вычищали макрофаги и дендриты. Но из литературы Эллисон знал, что не все эти амебообразные каплевидные клетки – мусорщики: недавно обнаружилось, что они служат еще и фронтовыми корреспондентами, которые присылают депеши о текущем сражении с болезнью. Эти «депеши» содержались в мертвых и больных клетках, которые они разжевывали на маленькие белковые фрагменты – характерные антигены «кусочков» болезни. Макрофаги (и дендриты) первыми появлялись на поле битвы, они были повсюду. Находя что-нибудь интересное, они приносили фрагменты «не своих» белков в лимфатические узлы и показывали их всем собравшимся. (Лимфатические узлы – это что-то вроде кафе «У Рика» из фильма «Касабланка». Хорошие парни, плохие парни, репортеры и солдаты, макрофаги, дендриты,

T– и B-лимфоциты и даже больные клетки – все ходят в кафе «У Рика»⁷.) Именно таким способом B– и T-лимфоциты находили свой антиген и активировались.

Лимфатические узлы – это что-то вроде кафе «У Рика» из фильма «Касабланка»: и хорошие, и плохие парни – все ходят сюда.

То, что макрофаги делали с мертвой тканью мышиных опухолей, навело Эллисона на мысль: «Примерно так же работают вакцины, правильно?» Вакцина знакомит иммунную систему с мертвой (нейтрализованной) формой заболевания, чтобы иммунная система могла подготовить реакцию на эту болезнь – создать армию клонированных T-лимфоцитов, специфически настроенных на нее, так что при вторжении большими силами болезнь получит достойный отпор. Он разве не сделал то же самое, убив опухоль, которую потом съели макрофаги? Может быть, мертвые клетки опухоли, которые пережевали и принесли макрофаги, играют роль своеобразной вакцины? И ему стало интересно – не означает ли его эксперимент, что мыши получили своеобразную прививку от этой формы рака крови? Нет ли у них «иммунитета» к этому раку?

– Я готовил другой эксперимент, и чисто ради смеха… у меня были вот эти вылеченные мыши, которые просто сидели и ели, и я решил сделать им инъекцию опухоли, но на этот раз не лечить их ферментом, и посмотреть, что произойдет.

Это не был эксперимент: он не просил разрешения, не записывал протокол, ничего. Просто выстрелил наугад. И что же произошло? Ничего.

– У них не появилось опухолей, – говорит Эллисон. – Тогда я вколол им в десять раз больше материала, но опухолей все равно не было. Я вколол им еще в пять раз больше, и опухоли так и не выросли! Тут творилось что-то интересное, что-то невероятное!

Эксперимент был просто любопытной затеей, которая ничего не доказала («Были разговоры о том, чтобы попробовать такое на людях – ну, просто взять вашу собственную опухоль, растолочь ее как-нибудь и вколоть обратно, но так просто все, конечно, не работает»), но тогда Эллисон впервые увидел таинственный потенциал иммунной системы, и это было, пожалуй, самое интересное из всего, что он видел. И ему очень захотелось это изучить – сначала как постдокторанту в Институте Скриппса в Сан-Диего⁸, а потом – в маленькой лаборатории, которую Онкологический центр имени М.Д. Андерсона открыл неподалеку от городка Смитвилл в Техасе. «Экономическое стимулирование от губернатора», – объяснял Эллисон, на арендованной у штата земле и на государственные деньги.

– Все было очень странно, – говорит Эллисон. – Лаборатория стояла посередине 18-акрового парка⁹, там просто оборудовали несколько зданий и отправили туда шесть человек из преподавательского состава. Мы должны были изучать карциногенез [как начинается рак]. Я об этом ничего не знал.

Карциногенез – так называют процесс образования раковой опухоли.

Но он разбирался в некоторых иммунологических методиках, которые помогли с экспериментами. Но вот в центре Андерсона, по словам Эллисона, о них как-то подзабыли¹⁰. «По большей части, нас просто оставили в покое». Это очень нравилось Эллисону – по крайней мере, в то время. Его коллеги были талантливыми, энергичными учеными примерно его возраста – самым старшим не было и сорока, – которые хранили в лаборатории пиво, сидели на работе допоздна, помогали друг другу с экспериментами и объединяли интеллектуальные ресурсы.

Еще сильнее «подсластили» обстановку полное отсутствие преподавательских или административных обязанностей, мотоцикл Norton Commando 850 и гранты от Национальных институтов здравоохранения и Национального онкологического института, которые позволили Эллисону изучать тему, по-настоящему его интересовавшую: недавно открытые Т-лимфоциты.

– То было фантастическое время в науке, потому что иммунологию понимали довольно плохо, – вспоминает он. – Ну, все, конечно, знали, что у нас есть иммунитет, потому что вакцины работали. Но никто не знал особых подробностей.

Никто не знал, в частности, как именно T-лимфоциты распознают больные клетки. Эллисон прочитал практически все имевшиеся научные статьи на эту тему, затем – те статьи, на которые в них ссылались.

– Поначалу я подумал: я идиот, я не могу понять, что там говорится. А потом подумал: нет, это они идиоты – они не понимают, о чем говорят!

Когда чего-то не понимаешь, кажется, что ты – идиот. Но возможно, идиоты те, кто просто не знает, о чем говорит.

Существовал целый ряд теорий о том, как именно Т-лимфоциты распознают антигены¹¹. Самая популярная теория гласила, что у каждого Т-лимфоцита свой уникальный рецептор (специфическое сочетание белков, выступающих над поверхностью Т-клетки), который «видит» конкретный антиген, вырабатываемый больной клеткой, наводится на него и соединяется, как ключ с замком. Теория вполне правдоподобная, но никто еще не нашел ни одного рецептора. Если они существуют, их должно быть великое множество, раскиданное среди всех неучтенных белков, торчащих над поверхностью Т-лимфоцита (их настолько много, что новым присваивают только номера, как новооткрытым звездам)¹². Эти «рецепторные» белки должны быть молекулами, конфигурация которых напоминает двойную цепочку. В нескольких лабораториях были совершенно уверены, что рецепторы будут выглядеть так же, как и на B-лимфоцитах. Эллисон считал это глупостью.

– Люди из Гарварда, Джонса Хопкинса, Йеля и Стэнфорда говорили, что уже нашли молекулу, являющуюся рецептором Т-лимфоцита, – вспоминает Эллисон. – Большинство из них считали, что раз B-лимфоциты делают антитела, значит, в Т-лимфоците рецептор тоже должен быть похож на антитело¹³.

Впрочем, как бы рецептор ни выглядел, если вам удастся его найти, то, скорее всего, вы сможете им и манипулировать. Управляйте рецептором Т-лимфоцита – и сможете выбирать, что именно должна атаковать иммунная машина-убийца. Результат может иметь большие последствия для человечества и сделать имя любому, кто его добьется.

У Т-лимфоцитов есть особый рецептор, который позволяет ему «видеть» специфический антиген.

Эллисон считал, что Т-лимфоциты – не просто подвид B-лимфоцитов, «которые убивают». Если Т-лимфоциты существуют (а они существуют) и отличаются от B-лимфоцитов (они отличаются), то главный смысл – именно в этих различиях. Молекулярная структура рецептора, который помогает Т-лимфоцитам «видеть» специфический антиген, должна быть одним из ключевых отличий от структуры рецепторов у B-лимфоцитов; эти рецепторы должны выглядеть иначе, потому что работают по-другому и выполняют другие задачи.

Эллисона осенило, когда он сидел на заднем ряду и слушал лекцию на эту тему, которую проводил академик из «Лиги плюща».

Все вдруг показалось невероятно очевидным: если он сможет найти способ сравнить B-лимфоциты с Т-лимфоцитами, разработать лабораторный эксперимент, который столкнет один тип клеток с другим, чтобы их одинаковые поверхностные белки взаимно нейтрализовали друг друга, то рецептором будет молекула, которую не нейтрализуют. По сути, он искал иголку в стогу сена и решил для этого сжечь стог и просеять пепел. То, что останется, и будет искомой иголкой.

Он торопливо вернулся в лабораторию и приступил к работе.

– Я добился успеха с первого же раза, – рассказывает он. – Нашел ту штуку, которая есть на Т-лимфоцитах, но отсутствует на B-лимфоцитах или каких-либо других клетках¹⁴, – значит, это и есть рецептор Т-лимфоцитов!

Он показал, что рецептор является двухцепочечной структурой, состоящей из альфа– и бета-цепочки, и написал научную статью.

Эллисон надеялся, что его опубликует один из ведущих рецензируемых исследовательских журналов¹⁵. Но ни в Cell, ни в Nature, ни в других рецензируемых журналах из «списка А» не захотели опубликовать данные младшего научного сотрудника из Смитвилла, штат Техас.

– Наконец мне удалось опубликовать результаты в новом журнале под названием Journal of Immunology.

Это, конечно, не Science и не New England Journal of Medicine, но журнал печатался, и его читали во всем мире¹⁶.

– В конце статьи я сказал: «Возможно, это антигенный рецептор клетки, а вот причины, по которым я считаю, что это действительно антигенный рецептор T-лимфоцита», и привел весь список, все причины.

Эллисон сумел доказать экспериментально, что Т-лимфоциты – это не подвид В-лимфоцитов, а самостоятельный вид. Он даже нашел рецептор Т-лимфоцитов. Осталось только научиться им манипулировать.

То было смелое заявление, связанное с самой горячей темой в иммунологии.

– И никто ничего не заметил, – говорит Эллисон. – За исключением одной лаборатории.

Эту лабораторию возглавляла Филиппа «Пиппа» Маррак, известный биолог из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Ее лаборатория (которой она управляла совместно с мужем, доктором Джоном Капплером) еще не идентифицировала рецепторы T-лимфоцита, но у них была методика, с помощью которой можно проверить правильность результатов Эллисона. Доктор Маррак воспроизвела эксперимент Эллисона и попала именно на тот белок, который идентифицировал Эллисон, и ни какой другой. Это был шок, особенно учитывая, что результаты были получены в лаборатории, о которой Маррак ничего не слышала. По словам Эллисона, она позвонила ему и сказала, что организует Гордоновскую конференцию – элитное собрание за закрытыми дверями, что-то вроде «научного Давоса». Она пригласила его устроить презентацию на собрании; Эллисон понял, что его позвали в высшую лигу.

Гордоновская конференция помогла дерзкому молодому ученому добиться определенной известности, и он стал приходящим профессором в Стэнфордском университете. После того, как Т-клеточный антигенный рецептор (ТКР) был обнаружен, и описали его двухцепочечную молекулярную структуру, началась гонка за новым призом: «чертежами» этих белков, закодированными в генах ДНК Т-лимфоцита.

– К этому времени мы как раз научились работать с ДНК и клонировать гены, так что все пытались клонировать этот ген [Т-клеточного рецептора], – вспоминает Эллисон. – Это был настоящий священный грааль иммунологии в течение лет двадцати, а то и двадцати пяти, и никто не разгадал загадку. Все очень торопились, вы не представляете, что там творилось. Ну, все же понимали, что в конце пути маячит Нобелевская премия.

Ген Т-клеточного рецептора пытались клонировать. Он был настоящим священным Граалем иммунологии.

В августе того года доктор Марк Дэвис, иммунолог из Стэнфорда, произнес незапланированную речь на большом трехлетнем всемирном конгрессе иммунологов в Японии, объявив, что его лаборатория обнаружила ген бета-цепочки Т-клеточного рецептора у мышей. На следующий год он опубликовал свои данные в престижном британском журнале Nature — прямо рядом со статьей прославленного канадского генетика и исследователя-биолога, доктора Така Мака, который успешно идентифицировал ген бета-цепочки Т-клеточного рецептора у людей. Соответственно, осталось найти только гены другой половины Т-клеточного рецептора, альфа-цепочки. Дэвис вместе со своей женой и коллегой доктором Юи-Сюй Чен были среди зрителей, когда об этом достижении объявил в своей презентации иммунолог из МТИ Сусуму Тонегава¹⁷. Дэвис несколько лет назад поделился методиками генного клонирования из своей лаборатории с Тонегавой, и ему показалось, что он за это поплатился.

В самолете по пути домой Чен сказала мужу, что узнала слайд с похожим на полосковый код «отпечатком», который, по словам Тонегавы, кодирует альфа-цепочку. Дэвис почуял возможность. Они вернулись в лабораторию, буквально сутки напролет исследовали ген, который вроде как был изображен на слайде Тонегавы, и отправили статью о нем вечерним семичасовым самолетом DHL в Лондон, после чего ее доставили курьером прямо в редакцию Nature. Статья самого Тонегавы о гене альфа-цепочки прибыла в редакцию лишь через несколько дней.

Тонегава, изучавший ДНК Т-лимфоцитов, в результате получил Нобелевскую премию за более ранние работы с В-лимфоцитами.

Обе статьи с почти одинаковыми названиями, объявлявшие об одном и том же открытии, были опубликованы рядом в выпуске за ноябрь 1984 года¹⁸, но формально Дэвис и Чен прислали статью первыми, так что именно им достались почести и все ссылки в учебниках биологии¹⁹. Через два года, в 1987-м, Сусуму Тонегава получил Нобелевскую премию по медицине за более ранние революционные работы с генами B-лимфоцитов. На момент написания книги никто еще не получил Нобелевской премии за ген T-клеточного рецептора. После этого Тонегава перестал заниматься иммунологией и стал изучать молекулярную основу нашей памяти: что и как мы запоминаем и что и как забываем.

* * *

– В общем, мы клонировали много всяких штук, – рассказывает Эллисон. – Но это все были ненужные штуки. В конце концов меня пригласили провести семинар в [Калифорнийском университете] Беркли. Решение было неоднозначно, потому что я не работал в больших лабораториях. Я не учился в Гарварде. У меня не было такой родословной, как у большинства преподавателей Беркли и прочих подобных вузов.

Именно поэтому он так изумился через две недели, когда в Беркли ему предложили постоянную работу²⁰, оплачиваемую огромным грантом от Медицинского института Говарда Хьюза. Эллисону давали лабораторию и оклад постдокторанта, и он мог исследовать все, что захочет. Преподавать было необязательно, а деньги давали ему навсегда и без дополнительных условий. Единственным его обязательством было каждые три года посещать штаб-квартиру Медицинского института Говарда Хьюза, произносить там 25-минутную речь перед пятьюдесятью ведущими учеными мира и презентовать свою работу по Т-лимфоцитам²¹.

Существует несколько видов Т-лимфоцитов с разными специальностями, которые координируют иммунный ответ на болезнь.

Работая в Беркли, Эллисон уже куда лучше разбирался в Т-лимфоцитах, чем десять лет назад, когда впервые ими увлекся. Тогда уже все знали, что есть несколько видов Т-лимфоцитов с разными специальностями, которые координируют иммунный ответ на болезнь. Одни «помогали» иммунной реакции, рассылая химические инструкции через цитокины, словно квотербек, объявляющий команде комбинации в американском футболе. Другие, Т-киллеры, убивали зараженные клетки в бою один на один – обычно с помощью химических инструкций, которые заставляли эти клетки покончить с собой. Вышеописанные процессы (и другие) запускались только тогда, когда T-лимфоцит «активирован».

Активация — это начало адаптивной иммунной реакции на заболевание; до нее Т-лимфоциты просто курсируют в крови и выжидают. Так что же активирует Т-клетки? Что заставляет их мобилизоваться против болезни?