Текст книги "Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями"

Первая надежда на терапевтический успех порождается наблюдением эффективной работы Природы, которая добивается выздоровления без всякой помощи…

Эти случаи, пусть и редкие, – солнце нашей надежды.

– Альфред Пирс Гулд, «Лекция Брэдшоу о раке», 1910

Однажды летом 1968 года 63-летний ветеран Корейской войны пришел в ветеранский госпиталь Уэст-Роксбери, штат Массачусетс, с жалобами на сильную боль в животе. Доктор Стивен Розенберг, 28-летний хирург-резидент, в тот день дежурил в комнате экстренной помощи. Поначалу Джеймс Д’Анджело показался ему просто очередным небритым ветераном, которому требовалась рутинная операция на желчном пузыре, но во время медицинского обследования Розенберг обнаружил у пациента огромный шрам на животе и узнал его необъяснимую медицинскую историю.

Двенадцать лет назад Джеймс Д’Анджело поступил в тот же госпиталь с раком желудка. Хирурги удалили опухоль размером с апельсин и обнаружили небольшие узелки, похожие на дробинки, в печени и брюшной полости – даже для 1968 года это был смертный приговор, не говоря уж о 1957-м. Мрачный прогноз Д’Анджело лишь усугублялся тяжелой послеоперационной бактериальной инфекцией. Наконец Д’Анджело отправили домой, удалив ему 60 процентов желудка, – больного раком четвертой стадии пациента, который пил четыре бутылки в неделю, выкуривал по две пачки в день и которому сказали, что он, скорее всего, не доживет даже до нового года¹⁵. Тем не менее двенадцать лет спустя он вполне живой лежал на процедурном столе Розенберга.

Розенберг попросил патологоанатома поднять старые данные по биопсии Д’Анджело. Диагноз был верен: у Д’Анджело действительно был рак желудка, причем особенно агрессивный и смертоносный.

Может быть, рак остался где-то в не таких жизненно важных органах и медленно рос? Поскольку Д’Анджело требовалось удаление желчного пузыря, молодой хирург мог узнать об этом сам. Он не нашел ничего в стенке брюшной полости и не нащупал ничего в мягкой, податливой печени Д’Анджело. «Опухоль очень легко найти на ощупь: она жесткая, твердая, неподатливая, отличается от текстуры нормальных тканей. Она кажется какой-то инопланетной», – позже писал он1⁶. Двенадцать лет назад, согласно подробным отчетам хирурга, в печени было несколько больших, плотных опухолей. А теперь не было ни одной – и ни в каких других органах они тоже не прятались. Розенберг еще раз с нуля провел обследование, но рака не обнаружил.

«У этого человека был вирулентный, неизлечимый рак, который должен был его убить, – писал он. – Он не получал вообще никакого лечения – ни от нас, ни от кого-либо другого. Тем не менее он излечился»¹⁷. Д’Анджело победил свой рак. И объяснить это можно было лишь одним способом: рак убила его иммунная система.

Раковая опухоль на ощупь жесткая и неподатливая, в отличие от обычных тканей организма.

Именно это, отмечает Розенберг, иммунная система и должна делать¹⁸. Иммунные клетки отличают клетки, которые принадлежат организму (собственные), от клеток, которые ему не принадлежат (чужеродных, или «не своих»). Если иммунная система реагирует слишком сильно, это аллергия. Если она неправильно идентифицирует нормальные клетки и нападает на них, это аутоиммунное заболевание. И это плохо. А рак, как предполагалось, слишком напоминает нормальную собственную клетку, чтобы его могла распознать иммунная система; Розенберг изучал все это, когда получал свои степени доктора медицины и кандидата наук. Но что-то, что произошло с Д’Анджело, говорило об обратном. У него не было аутоиммунных болезней, но его иммунная система каким-то образом распознала рак и победила его. Иных объяснений не было.

Это стало для доктора Розенберга «моментом Коули» и превратилось в увлечение на всю жизнь. Что-то, что не было чудом, вылечило у этого человека рак.

«Если предполагать, что его иммунная система уничтожила рак, – писал Розенберг, – может ли иммунная система других людей сделать то же самое?» в кровеносной системе Д’Анджело, похоже, содержался таинственный иммунный материал, «не только лейкоциты, но и многие другие субстанции, которые, объединяясь, запускают иммунную реакцию». Возможно ли, задумался Розенберг, пересадить эти вещества, запускающие иммунный ответ, другому пациенту?

То, что Розенберг сделал потом, сейчас считалось бы немыслимом, но оба пациента были согласны, а Розенберга интересовали результаты, причем как можно быстрее. Он просмотрел больничные записи и нашел еще одного пациента с раком желудка и той же группой крови, что у Д’Анджело. Когда он объяснил свой план Д’Анджело, тот, как вспоминает Розенберг, рассмеялся. «Он пережил куда худшие времена, никогда никому не помогая. Он был рад попробовать и очень надеялся, что все получится». Пациент с неизлечимым раком желудка надеялся не только на это. Худой, тяжело дышащий скелет в банном халате когда-то был азартным игроком. «Он печально улыбнулся и пошутил, что провел всю жизнь, делая рискованные ставки, и до этого они всегда играли, а сейчас наконец наступило время расплачиваться по счетам», – вспоминал Розенберг. Если чужая кровь сможет его вылечить, он готов был снова бросить кости.

В отличие от клеток, поверженных вирусом, мутировавшие клетки не распознаются T-лимфоцитами как «инородные», поэтому при раке у пациента не повышается температура и не появляются признаки недомогания. До тех пор, пока опухоль не начнет давить на нормальные органы.

Процедура не сработала: перелитая кровь не оказала никакого магического действия, и пациент вскоре умер от рака. Эксперимент Розенберга провалился. Тем не менее он не сомневался в том, что увидел.

«Что-то загорелось во мне, – писал он, – что-то, что так и не погасло».

1 июля 1974 года, на следующий день после окончания хирургической резидентуры, Розенберг стал главным хирургом Национального онкологического института (NCI) в Бетесде, штат Мэриленд, в котором трудились почти сто человек. В своей лаборатории он стал пытаться воспроизвести иммунное излечение от рака, которое видел в 1968 году¹⁹.

Розенберг был не единственным ученым, который искал иммунологическое лекарство от рака. Но очень немногие были так же настойчивы или добились такого же прогресса, как Розенберг, и, что еще важнее, ни у кого больше не было практически «чистого чека» с финансированием от Конгресса, который помог привлечь талантливейших ученых со всего мира. В последовавшие десятилетия оживленные лаборатории Национального онкологического института поддерживали жизнь и прогресс в отрасли иммунотерапии рака. А жизнь и желание двигаться вперед в самом главном хирурге, похоже, поддерживало здоровое самолюбие, обжаренный кофе и стремление вылечить рак. В тридцать четыре года этот амбициозный сын переживших холокост польских иммигрантов, родившийся в Бронксе, хотел сделать себе имя и изменить мир. Он намеревался победить рак, он отдавал этому семь дней в неделю, и никакого другого пути не было. И он был совершенно уверен, что ключ к исцелению – помочь иммунным клеткам распознать опухолевые антигены.

У пациентов с нарушением иммунитета рак развивается чаще, чем у пациентов с нормальным иммунитетом.

Ученые того времени считали, что это неверное и тщетное стремление, но Розенберг был одним из тех, кто верил, что механизм уже содержится в человеческом теле, и его нужно просто пробудить. Как врач он видел, что у пациентов с нарушениями иммунитета рак развивается чаще, чем у пациентов с нормальным иммунитетом. Как трансплантолог он видел, как рак – возможно, всего несколько клеток, которые прятались в пересаженной почке, – внезапно проявлялся у пациента на иммунодепрессантах, которому пересадили орган, а затем так же внезапно исчезал, когда иммунная система снова начала работать. Он видел ужасы болезни «трансплантат против хозяина», когда иммунная система пациента отторгала пересаженный орган, потому что он казался ей чужим. Это было жутко, но вместе с тем показывало, насколько сильна иммунная система. Использовать эту силу против рака было бы просто замечательно.

Другие лаборатории по всему миру тоже пытались вызвать эту замечательную реакцию. Несколько²⁰ из них пробовали иммунотерапевтические подходы а-ля Коули²¹. Один из них заключался во впрыскивании в опухоли вакцины против туберкулеза, БЦЖ²², в надежде, что токсины вызовут широкий иммунный ответ на чужеродные бактериальные белки, которые спровоцируют атаку и на саму опухоль. Удалось даже добиться определенного успеха.

Розенберг верил, что раз Т-лимфоциты способны распознать чужеродный белок на клетке, они смогут отличить и нормальную клетку от мутировавшей кузины.

Такой подход Розенбергу не особенно нравился. Он считал токсины и БЦЖ «широким» и «тупым» подходом, иммунной «Аве Марией[4]4
  На жаргоне американского футбола «Аве Марией» называют отчаянную длинную передачу вперед в конце игры, когда команда проигрывает.


[Закрыть]», которая «имеет мало реальных интеллектуальных оснований». Он хотел сосредоточиться конкретно на борьбе с опухолевыми антигенами с помощью механизма, основанного на современном научном понимании Т-лимфоцитов.

Когда Розенберг начинал заниматься медициной, в учебниках по иммунологии даже не было слова «лимфоцит». Теперь же было известно, что они существуют в двух вариантах: B-лимфоциты, которые вырабатывают антитела, и Т-лимфоциты. Т-лимфоциты – это иммунные клетки, которые распознают незнакомые белки на клетках донорских органов, что приводит к отторжению органов и болезни «трансплантат против хозяина». Если Т-лимфоциты в состоянии отличить одного человека от другого, они уж точно смогут отличить здоровую собственную клетку от ее раковой мутировавшей «кузины».

Некоторые исследования на мышах показали, что Т-лимфоциты, возможно, могут распознавать антигены на раковых клетках, и Розенберг решил им поверить²³. А еще он доверял исследованиям, которые показали, что эти T-лимфоциты можно пересадить другой мыши, которой хирургически имплантировали ту же самую опухоль, и они убьют рак у обеих мышей.

Шесть лет тому назад Розенберг попытался повторить этот эксперимент в ветеранском госпитале Роксбери, использовав в качестве подопытных людей, а не мышей. Провал был ужасным. Но он все равно верил в этот принцип.

Розенберг считал, что у Д’Анджело были T-лимфоциты, которые распознали антигены его рака желудка, словно иммунная система получила некую прививку от рака. Они, похоже, не работали при пересадке другому пациенту, но, с другой стороны, у этих пациентов опухоли были разные, с разными антигенными «отпечатками». Но что, если он сможет вырастить T-лимфоциты, конкретно подобранные под опухоль пациента?

В Национальном онкологическом институте, относившемся к Национальным институтам здравоохранения, он с коллегами попытался сделать именно это, используя свиней²⁴. Работа была трудоемкой, вспоминал Розенберг: для процедуры требовалось «затащить их на операционный стол, дать анестезию, сделать интубацию, вскрыть – все как для любой операции в антисептических условиях». Хирурги помещали небольшие образцы опухолей, взятых у пациента-человека, в стенки кишечника этих свиней.

Розенберг хотел сотворить нечто вроде «прививки» от рака – научить Т-лимфоциты распознавать болезнь.

Через несколько недель у свиней развивалась иммунная реакция на чужеродные антигены человеческих раковых клеток, и они собирали клонированные армии T-лимфоцитов, миллиарды клеток, цель которых – распознавать эти опухолевые антигены и убивать опухоли. Затем команда Розенберга удаляла свинье селезенку и лимфатические узлы, ближайшие к имплантированной опухоли (в них концентрировались T-лимфоциты), относила их в лабораторию и собирала лимфоциты с помощью фильтров. Первым подопытным пациентом стала 24-летняя женщина из Пенсильвании²⁵ с агрессивным раком, у которой не осталось других вариантов. Даже ампутация ноги не остановила распространения болезни.

Самое сложное в ситуации Розенберга было вырастить Т-лимфоциты, которые смогут идентифицировать конкретную опухоль пациента.

15 ноября 1977 года, получив одобрение комитета клинических исследований NCI, команда Розенберга ввела ей 5 см³ T-лимфоцитов, которые были выработаны в организме свиньи с имплантированной частью ее опухоли. Она выдержала тестовую дозу, так что ученые продолжили процедуру, введя пациентке примерно 5 миллиардов клеток за час. На этот раз у нее поднялась температура и началась крапивница, но вскоре состояние стабилизировалось. Команда надеялась, что эта реакция означает, что в организме началась иммунная реакция на рак, но, когда она вернулась через несколько недель, снимки КТ показали, что рак продолжает расти без ограничений. Лечение не помогло. Два года экспериментов закончились оглушительным провалом.

* * *

Пока в одной лаборатории NCI занимались свиньями, трое других ученых²⁶, тоже работавших в Национальном онкологическом институте²⁷, опубликовали статью, в которой описывался эксперимент с неожиданным исходом. Исследователи изучали рак человеческой крови и костного мозга – лейкемию. Они попытались вырастить культуры болезни в лаборатории, но, проверив баки, обнаружили, что вместо них случайно вырастили большую партию здоровых человеческих Т-лимфоцитов.

Последующие опыты показали, что счастливая случайность была вызвана химическим сигналом, или цитокином, который вырабатывают иммунные клетки. Цитокин, похоже, служил для Т-лимфоцитов сывороткой роста, так что они назвали его «фактором роста Т-лимфоцитов»; в конечном итоге цитокин прославился под названием интерлейкин-2, или ИЛ-2²⁸. Для ученого, работающего над T-лимфоцитами, интерлейкин-2 оказался настоящим подарком.

Если опухолевые клетки действительно имеют антигены, которые может распознать человеческий T-лимфоцит, этот лимфоцит должен уметь их убивать – точно так же, как любые другие больные или чужеродные клетки. Но что-то мешало этому процессу. В лаборатории Розенберга не знали, что это, да и никто не знал, но ученым было интересно, не смогут ли они преодолеть это сопротивление, обрушив на опухоль цунами из Т-лимфоцитов.

В организме человека 300 миллиардов Т-лимфоцитов, каждый из которых настроен на узнавание определенных сочетаний антигенов.

У всех нас в организме циркулирует примерно 300 миллиардов Т-лимфоцитов, каждый из которых носит с собой «лотерейный билет», настроенный на узнавание определенных сочетаний антигенов. Эта цифра может показаться невероятно огромной, но не забывайте, что активируются только те Т-лимфоциты, которые распознают антигенный «отпечаток» зараженной или больной клетки, а иммунная система никак не может предсказать, каким именно будет этот антиген. Так что эти 300 миллиардов сочетаний должны учитывать все возможные антигены, которые может натравить на нас природа, – и, возможно, даже сочетаться с ними. Это означает, что в антигенной лотерее из всех 300 миллиардов Т-лимфоцитов лишь в лучшем случае у нескольких десятков есть «выигрышный билет» – рецепторы, которые распознают именно тот антиген, который попадет в организм.

Но что, если попробовать повысить шанс на выигрыш, увеличив количество Т-лимфоцитов? Уж хотя бы среди 300 миллиардов Т-клеток найдется та, которая выиграла в «лотерею» и может распознать антиген опухоли. В идеале ученый должен узнать, какой именно лимфоцит правильный, сделать миллиард копий с помощью «катализатора» – интерлейкина-2 – и ввести их обратно пациенту. По крайней мере, если ему удастся заставить все 300 миллиардов Т-лимфоцитов размножаться, он получит больше версий всех возможных комбинаций – в том числе и тех, которые распознают опухолевый антиген. Вместо двенадцати выигрышных билетов у вас будет двенадцать миллионов.

Розенберг встретился с авторами статьи об ИЛ-2. Затем 26 сентября 1977 года он попробовал повторить эксперимент в своей лаборатории, следуя предоставленному рецепту для приготовления ИЛ-2 из клеток мышей. Его подчиненные добавили мощное «зелье» к культуре с десятью тысячами T-лимфоцитов. Через пять дней они проверили, что получилось: масса клеток увеличилась до 1,2 миллиона.

Ученые длительное время пытались «выращивать» Т-лимфоциты с помощью нужного цитокина, однако никак не удавалось заставить их работать в организме человека.

Чем больше – тем лучше, но остались ли эти клетки убийцами? Будут ли хоть какие-нибудь из клеток способны распознать и убить рак? Смогут ли они остаться убийцами не только в пробирке, но и в организме животного – этот барьер оказался непреодолимым для многих перспективных методов иммунотерапии? И, наконец, последнее испытание: будут ли они работать в организме человека?

Этим вопросам были посвящены следующие годы работы многих талантливых молодых ученых, проходивших через эти государственные лаборатории. Работа шла не так быстро, как хотелось бы, потому что производить интерлейкин-2 в достаточных количествах было трудно – это трудоемкий процесс, от которого мышам намного тяжелее, чем ученым. К началу восьмидесятых все изменилось благодаря новым технологиям генной инженерии и молекулярной биологии. Ученые впервые получили возможность манипулировать ДНК бактерий, вставляя в них гены, которые превращали их в живые химические фабрики. Ряд биотехнологических компаний включился в гонку по использованию рекомбинантной ДНК для производства чудо-лекарств. Об интерлейкине-2, впрочем, задумались далеко не сразу; тогда главной целью было массовое производство другого цитокина – интерферона.

* * *

Как и большинство научных историй, история интерферона начинается с таинственного наблюдения: обезьяны, зараженные вирусом A (в данном случае – лихорадки Рифт-Валли), получали иммунитет к заражению вирусом Б (в данном случае – желтой лихорадки).

Концепция прививок и вакцин была известна уже давно, но вот явление, которое в 1937 году наблюдали у этих обезьян, совсем их не напоминало. То была не прививка, потому что вирусы не были родственными. Судя по всему, работал какой-то другой биологический механизм. Последующие эксперименты показали, что это таинственное явление не ограничивается только этими обезьянами или этими вирусами. В различных клетках самых разнообразных животных воздействие одного вируса (обычно слабого, не смертельно опасного) каким-то образом мешало другому, потенциально смертельному вирусу заразить эти клетки.

Открытию интерферона способствовала необычная способность обезьян, зараженных лихорадкой Рифт-Валли, вырабатывать иммунитет к желтой лихорадке.

Вирусы по своей сути – просто генетический материал в маленьком кристаллическом «шприце». Они не могут размножаться сами; вместо этого они впрыскивают свои гены в клетку-носителя. Генетические шаблоны вируса перепрограммируют механизмы клетки, и они перестают вырабатывать белки, полезные ей самой, и вместо этого начинают делать составные части вируса. Эксперимент показал, что предварительное воздействие другого вируса каким-то образом нарушает этот хитрый план – словно мощная радиовышка, заглушающая более слабые радиопередатчики на той же частоте. Это явление назвали «интерференцией».

В сороковых и пятидесятых годах поиск источника этой интерференции был самым интригующим сюжетом во всей биологии и привлек целое поколение молодых ученых. Они надеялись, что если этот «интерферон» является похожей на гормон жидкостью, его можно будет использовать для борьбы с болезнями.

«Похожая на гормон жидкость» наконец была описана в 1957 году учеными Аликом Айзексом и Жаном Линденманном – они обнаружили ее в мембранах клеток кур, которых заразили вирусом гриппа²⁹. Получившийся прозрачный, мощный сироп оказался ранее неизвестным типом белка – одним из трех крупных классов цитокинов, которые вырабатываются клетками животных в ответ на атаку вирусов и в некоторых случаях появление опухоли.

В различных клетках самых опасных животных по необъяснимой причине воздействие одного слабого и неопасного вируса мешало другому смертельному вирусу заразить эти клетки.

Интерфероны (IFN) стали первыми, но не последними цитокинами, которые представляли или, можно даже сказать, превозносили как потенциальную «волшебную пулю» в войне с болезнями, в том числе раком³⁰. Первые партии размером с пипетку тщательно выжимали из лейкоцитов, полученных на центрифуге из крови, полученной от Финского банка крови, и процеженных через все более частые фарфоровые фильтры. Процесс был очень грязным, но полученное вещество в течение какого-то времени было самым дорогим товаром на планете.

Все изменилось после изобретения технологии рекомбинантной ДНК. К 1980 году ученые научились настолько хорошо манипулировать ДНК дрожжей, что те начали выдавать интерфероновые белки со скоростью пивоварни. Ученые наконец-то получили достаточные запасы, чтобы после почти четырех десятков лет шумихи проверить, насколько же хорошо интерферон действует на самом деле, и надежды были невероятными: журнал Time 31 марта 1980 года даже поместил на обложку заголовок «Пенициллин для рака».

IFN так и не смог оправдать этих невероятно раздутых надежд. Исследования дали хорошие научные данные, помогли получить новую биохимическую информацию³¹ и даже имели определенное практическое медицинское применение. Но в конечном итоге лучше всего все запомнили то, насколько же далек интерферон оказался от «пенициллина» на поприще борьбы со словом на букву Р. В конце концов новости в журнале Time утратили прежний воодушевленный тон, и открытие интерферона осталось лишь еще одним до обидного преждевременным криком «Эврика!» в нелегкой истории иммунотерапии.

Но в 1980 году этого разочарования еще никто не предвидел. Шум, поднявшийся вокруг интерферона, подпитывал спекулятивный бум для горстки биотехнологических компаний, которые могли синтезировать и производить ценное вещество, и эти компании вскоре стали искать другие редкие биохимические материалы для массового производства. И в то время не было ничего более редкого или потенциально важного и доходного, чем то вещество, в котором нуждались талантливые молодые постдокторанты в лаборатории Стива Розенберга: интерлейкин-2 (ИЛ-2).

* * *

ИЛ-2 – это невероятно мощный цитокин, эффективный даже при растворении 1:400 000 (одна часть ИЛ-2 на 400 000 частей инертного раствора). Кроме того, ИЛ-2 быстро распадается, не давая мощным, специализированным иммунным боевым приказам звучать в организме и после того, как они уже не нужны, – это просто опасно. Период полураспада интерлейкина-2 длится менее трех минут³², и это совершенно не подходило для тех целей, для которых в нем нуждались Розенберг и его коллеги. Чтобы и дальше проводить эксперименты, которые стимулируют сигнал роста иммунных клеток, особенно во время критического периода, наступающего после распознавания опухолевого антигена и активации, потребуется даже еще больше ИЛ-2. А это означало еще больше человекочасов в лаборатории и намного, намного больше мышей. Наконец, 12 июня 1983 года главный исследователь отпочковавшейся от Стэнфордского университета биотехнологической фирмы Cetus застал врасплох Розенберга, который уже собирался садиться в самолет после конференции: он отдал ему пробирку с ИЛ-2, сделанным из рекомбинантных генов. Розенберг аккуратно положил пробирку с самым дорогим веществом на Земле в карман куртки. «Я пытался скрыть свое возбуждение», – вспоминал он. Очень трудно предположить, что ему удалось это сделать, держа в руках запасы интерлейкина-2, намного превышавшие все прежние объемы.

Интерфероны не оправдали возложенных на них ожиданий и не стали пенициллином от рака.

Пробирка пережила поездку, и начались эксперименты по выращиванию T-лимфоцитов в таких количествах, которые ранее считались невозможными; более того, Розенбергу обещали, что в скором времени ИЛ-2 будет еще больше. С ростом производства пробирки превратились сначала в банки, потом в целые ведра; ученый Пол Шписс позже рассчитал, что для того, чтобы получить столько же ИЛ-2, сколько оседало на дне пробирки и оставалось неиспользованным, естественным путем, пришлось бы пожертвовать 900 миллионами мышей.

Интерлейкин (ИЛ-2) – это невероятно мощный цитокин, который очень быстро распадается – через менее чем три минуты. Для ученых конца 20 века это было одно из самых дорогих веществ на планете.

«Мне казалось, словно передо мной стоит мощная машина, что ее двигатель готов взреветь, но я не могу найти ключ зажигания, – позже вспоминал Розенберг. – Я спрашивал себя, не может ли этим ключом стать ИЛ-2. А теперь я смог найти ответ».

Как и было обещано, его лаборатория применила методичный подход к экспериментам, которые были основаны на еще не доказанном предположении, что T-лимфоциты умеют распознавать антигены человеческих раковых клеток. Ученые использовали два основных способа применения интерлейкина-2 для того, чтобы вырастить армию T-лимфоцитов, которая, возможно, сможет задавить рак числом. Первый способ: взять образец Т-лимфоцитов пациента, «удобрить» их ИЛ-2, затем ввести пациенту многочисленную армию T-лимфоцитов. Второй способ: ввести ИЛ-2 прямо в кровеносную систему пациента, чтобы поддержать любую естественную реакцию иммунной системы.

При достаточной дозировке оба способа сработали на мышах. Но к ноябрю 1984 года стало ясно: то, что сработало на мышах, не подходит людям³³.

«Возможно, именно тогда я впервые усомнился, верный ли путь избрал», – позже говорил Розенберг. То было редкое признание в неуверенности со стороны напористого хирурга, а также огромное преуменьшение человеческих ставок и масштабов его провала. Конгресс, вложивший сотни миллионов в войну с раком, хотел видеть результаты; Розенберг работал в государственной лаборатории, тратил деньги налогоплательщиков на свиней и мышей и потерпел шестьдесят шесть последовательных «провалов» – шестьдесят шесть человек, с которыми он познакомился и попытался помочь, пробуя один экспериментальный подход за другим, все равно умерли.

Розенберг потерпел 66 провалов – 66 человек, которым он пытался помочь, последовательно умирали.

Наконец, 29 ноября 1984 года, отчаянно надеясь, что хоть что-нибудь сработает, он попробовал объединить оба способа, причем еще и удвоить предыдущую дозировку этого мощного цитокина.

Его команда ввела болюс «оплодотворенных» интерлейкином-2 T-лимфоцитов женщине по имени Линда Тейлор, дочери моряка, работавшей военным атташе; она страдала от безжалостной меланомы, которая не реагировала ни на какие другие методы лечения. Понадобился почти час, чтобы ввести 3,4 миллиарда клеток в ее руку. Затем ей в течение шести дней делали инъекции больших доз ИЛ-2 (более 40 миллионов единиц в день), чтобы продлить иммунное действие.

Комбинированная терапия сработала. Через несколько недель опухоли начали уменьшаться и стали мягкими, а под микроскопом обнаружилась некротическая ткань, мертвые опухоли. К марту следующего года снимки вообще не показали у Тейлор никаких признаков рака. «Он исчез», – сообщил Розенберг. Терапия сработала. Его охватило сильнейшее желание продолжать работать с этой комбинированной техникой, «пробовать еще», найти новых пациентов.

Результаты большого исследования оказались неоднозначными. Терапия по-прежнему не помогала большинству пациентов, а побочные эффекты разнились от изнурительных до смертоносных. Розенберг рассказывал, как вместе с командой посещал пациентов, которые реагировали на лечение, и очень радовался, но затем хорошее настроение быстро улетучивалось: пациенту в соседней койке терапия вообще не помогала, и он лишь сильнее страдал из-за побочных эффектов. Они даже не представляли, почему метод лечения, который работал для одних пациентов, терпел полный провал с другими. Так что, хотя терапия дала ценные данные и помогла некоторым пациентам, никаких точных доказательств получить не удалось. Лечение интерлейкином-2 помогало одним пациентам избавиться от рака, но других при этом убивало. Этот исход был эмоционально и физически утомительным. Даже у тех, кому удалось пережить и лечение, и рак, еще много лет сохранялись травматические воспоминания.

Объединение двух терапий одним людям помогало исцелиться от рака, а других губило – и никто не понимал, почему.

Но Розенберг настаивал, что подобные цифры в общем-то не необычны для исследований рака. Пациенты в этих экспериментах знали, что прием экспериментальных лекарств – это, конечно, рискованно, но вот если не делать вообще ничего, смертность составляет сто процентов. Тем не менее некоторые сотрудники NCI хотели прекратить эксперимент. Розенберг поклялся, что не остановится, «пока меня не заставят». В конце концов именно это и сделали.

То было мрачное время для Розенберга, но он считал, что нужно продолжать проверку всех возможностей терапии и объявить о результатах – как хороших, так и плохих. Кроме того, на президента Национального онкологического института, пионера химиотерапии доктора Винсента Де Виту³⁴, сильно давили в Конгрессе, требуя хоть каких-нибудь доказательств успеха в борьбе с раком после всех потраченных миллионов. Той осенью New England Journal of Medicine принял статью Розенберга и соавторов, в которой осторожно сообщалось о результатах работы с двадцатью тремя пациентами. Статья должна была выйти в декабре 1985 года, но за неделю до публикации ее разослали под подписку о неразглашении репортерам из отделов здоровья, чтобы они успели подготовиться. Это, позже писал Розенберг, стало большой ошибкой.

На газетных прилавках еще до выхода научной статьи Розенберга появился журнал Fortune, на обложке которого была пробирка с медицинского вида жидкостью и подписью: «Интерлейкин-2, убийца опухолей от Cetus Corps».

А заголовок гласил «Прорыв в лечении рака».

Розенберг говорит, что его чуть удар не хватил. «Прорыв в лечении рака», сказал он, – это гипербола из тех, которых серьезные ученые стараются избегать; обложка Fortune была безответственной и обманчивой. Да, меньшинству пациентов терапия полностью помогла, но они не могут предсказать, кому именно терапия поможет, или объяснить, почему для одних пациентов и видов рака она работает, а для других – нет. Более того, даже у некоторых пациентов, которым терапия помогла, позже случился смертельный рецидив. «Мы не вылечили рак, – сказал Розенберг. – Мы только нашли трещину в его каменном лице».

Первые успехи в борьбе с раком были растиражированы СМИ как «прорыв» в лечении. Но таковым он не являлся.

Тем не менее благодаря обложке Fortune и «специальному выпуску» NEJM неделю спустя джинна «прорыва» уже выпустили из бутылки. Все крупные телеканалы дали новость о научном открытии в вечерних выпусках. На следующий день о нем сообщили на первых страницах New York Times, Los Angeles Times, USA Today, Washington Post, Chicago Tribune и сотен других газет по всему миру. Розенберг согласился устроить Тому Брокоу экскурсию по госпиталю, надеясь хоть как-то смягчить сенсационный тон обложки Fortune, но эта история уже задала общий «прорывный» тон. Затем последовали статьи в еженедельных журналах – о терапии много писали в Time, а сам доктор Стив Розенберг улыбался с обложки Newsweek.