Текст книги "Каверномы ЦНС"

3.3. Локализация и размеры

Каверномы могут располагаться в любом отделе ЦНС. Распределение каверном по локализации в нашей серии представлено в табл. I. 69,5% каверном располагались супратенториально. Среди них 84,9% образований имели корковую или субкортикальную локализацию, 14,1% находились в глубинных структурах. Среди корковых и субкортикальных КМ подавляющее большинство было представлено каверномами лобных и височных долей. Субтенториальные КМ составили 27,4% от всех каверном. Наиболее часто они располагались в стволе мозга – 76,3% каверном задней черепной ямки. КМ спинного мозга встречались редко и составили только 2,1% от каверном других локализаций. Полученные нами данные по частоте КМ разного расположения в целом соответствуют сведениям, представленным в различных публикациях (96, 235, 294). Отличие составляет значительное преобладание каверном ствола над каверномами мозжечка – в большинстве исследований их соотношение составляет примерно 1:1, а в нашей серии – 3:1. Мы объясняем этот факт тем, что многие годы институт был единственным в России учреждением, где выполняли операции по поводу КМ ствола, что привело к большому числу больных с этой локализацией мальформаций. Касаясь распределения каверном в головном и спинном мозге, следует упомянуть, что, по общему мнению, число каверном, обнаруживаемых в определенных отделах мозга, пропорционально объемам этих отделов и не зависит от каких-либо других факторов. В нашей серии, помимо традиционных, часто встречающихся локализаций, представлены также такие редко встречающиеся каверномы, как каверномы хиазмально-селлярной области, передних и задних отделов гипоталамуса, III желудочка, пинеальной области, среднего и продолговатого мозга, краниоспинальной области. В литературе описаны как эти, так и другие редкие локализации каверном: отдельные случаи каверном черепных нервов, кавернозного синуса, ТМО передней и средней черепной ямок, мозжечкового намета, меккелевой капсулы, мосто-мозжечкового угла (7, 71, 103, 105, 126, 132, 181, 231, 249, 255, 261, 290).

Размеры каверном могут быть самыми разнообразными. В нашей серии эта величина варьировала от нескольких миллиметров до 9см в диаметре. Средний размер каверном составил 2,6 ± 1,5см. В целом крупные каверномы (более 4см в диаметре) встречались реже, чем каверномы средних и небольших размеров (рис. 25).

Динамические исследования показывают, что размеры, форма и структура каверном не являются статичными и могут меняться. Существуют также доказательства возможности новообразования кавернозных мальформаций (см. главу 5).

4. Этиология и патогенез кавернозных мальформаций

4.1. Механизмы образования

Кавернозные ангиомы встречаются в виде двух основных форм – спорадической и наследственной.

В настоящее время этиопатогенез каверном наиболее хорошо изучен на модели наследственных форм заболевания. Существование семейных каверном и аутосомно-доминантный тип наследования патологии был доказан еще на этапе анализа клинических наблюдений (55, 156). На основе полученных данных L. Hayman с соавт. в работе 1982г. (156) впервые показали, что при обследовании кровных родственников больных с клинически проявившимися каверномами можно выявить бессимптомные формы заболевания. J. Dubovksy с соавт. (107) и A. Gil-Nagel с соавт. (142) удалось локализовать первый из генов, ответственных за формирование каверном, в длинном плече 7-ой хромосомы – ген ССМ1 (KRIT1). M. Guenl с соавт. заподозрили и начали поиск мутаций этого гена (149), а S. Laberge-le с соавт. описали связанные с развитием заболевания мутации, вызывающие преждевременное прекращения синтеза белка (201). Впоследствии H. Craig и соавт. (91) установили наличие еще двух локусов, связанных с семейными формами каверном: CCM2 (MGC4607) в коротком плече 7-ой хромосомы и CCM3 (PDCD10) в длинном плече 3-й хромосомы. Согласно последним данным, предполагается наличие четвертого гена (212).

В последние годы количество публикаций по генетике каверном возрастает лавинообразно. Основным направлением исследований является изучение молекулярных механизмов формирования каверном. К настоящему времени уже сформировано представление о том, что кодируемые тремя генами белки, «работают» в тесном взаимодействии, создавая сложный протеиновый комплекс, который обеспечивает морфогенез и стабильность сосудов мозга. Выявлен ряд генных мутаций и расшифровано несколько паттернов нарушения белкового синтеза, ведущих к нарушению формирования эндотелиальных клеток, их миграции и соединения (адгезии) в процессе ангиогенеза, что приводит к формированию каверном (50, 123, 140, 166, 167, 200, 201, 210, 216, 268, 288). Изучаются также генетические основы ассоциации церебральных кавернозных мальформаций с различными видами сосудистых мальформаций кожи, сетчатки, ангиомами печени, клинические описания которых все чаще встречаются в литературе (61, 66, 101, 106, 131, 202, 330). Исследования ведутся как на экспериментальных моделях (75, 91, 93, 98, 216, 237), так и путем изучения генома в семьях с наследственными каверномами (36, 45, 142, 144, 149, 212, 258). Для более полного понимания процессов формирования каверном и процессов, лежащих в основе клинических проявлений патологии, необходимы дальнейшие исследования, которые должны привести к возможности терапевтического лечения заболевания на генном уровне (40, 193, 241, 273).

Пусковой механизм формирования спорадических каверном неизвестен. Считается, что спорадические каверномы в подавляющем большинстве случаев являются врожденными, и образуются на 3—8 неделе беременности, в период, когда происходит закладка и формирование сосудистой системы мозга плода (74). Врожденный характер патологии подтверждается случаями обнаружения каверном у детей первого года жизни, хотя следует признать, что такие случаи довольно редки.

Одним из доказанных факторов новообразования спорадических КМ является лучевое воздействие (радиоиндуцированные каверномы). Первые сообщения о таких случаях появились в начале 90-х годов (133, 282, 348). В этих ретроспективных исследованиях описаны отдельные наблюдения, в которых кавернозные мальформации были обнаружены спустя несколько лет у больных, получавших лучевое лечение по поводу различной патологии головного мозга, главным образом, опухолей различной локализации и гистологической структуры. Необходимо отметить, что в большинстве из этих случаев первоначальное обследование включало только КТ, что не позволяет достоверно судить о состоянии мозга до облучения. Показательным в этом отношении служит одно из наблюдений E. Pozzatti с соавт., когда у больной, облученной по поводу одиночной каверномы головки хвостатого ядра, спустя несколько лет при МРТ были обнаружены множественные каверномы головного мозга. Авторы работы справедливо указывают на то, что в данном случае могло иметь место либо спонтанное новообразование каверном у больной с генетически обусловленной патологией, либо постепенное увеличение уже имевшихся микромальформаций, которые не были диагностированы в силу технологических ограничений (первоначальное обследование выполнено в 1982 г.) (282). На важность качества и сопоставимости разных исследований обращают внимание многие нейрохирурги. Примером может служить следующее наблюдение нашей серии (рис. 26).

Это наблюдение демонстрирует необходимость внимательного отношения к трактовке инструментальных исследований мозга, а также тот факт, что точные оценки ряда исследований, сделанных десятилетия назад, невозможны.

В последние годы формирование радиоиндуцированных мальформаций находит все новые подтверждения (110, 133, 187, 238, 322). В зависимости от дизайна исследований, приводимая частота таких каверном варьирует в достаточно широких пределах. В ретроспективных исследованиях она не превышает 10%, в то время как в появившихся в последнее время проспективных работах эта цифра возросла в несколько раз. Так, R. Duhem R соавт в публикации 2005 г сообщают о выявлении каверном у 2,1% пациентов (9 случаев из 419), прошедших в детстве лучевую терапию по поводу опухолей мозга (110). Дозы облучения составляли от 25 до 55 Gy, а срок после облучения – от 4 до 22 лет. Авторы делают вывод о том, что проблема формирования кавернозных ангиом в поздние сроки после лучевой терапии недооценена и предлагают обязательное МРТ обследование пациентам после лучевой терапии в период до 15 лет после лечения.

V. Strenger с соавт. (2008 г) проследили за судьбой 171 человека, которым в детстве проводили облучение головы по поводу различных злокачественных заболеваний, как интракраниальных, так и системных. У 8-ми из них (4,7%) в сроки от 2,9 до 18,4 лет после облучения были выявлены внутримозговые КМ, причем при анализе 5-летних периодов кумулятивный эффект нарастал (322). Авторы показали, что наибольший риск развития каверном существует у детей, облученных до 10-летнего возраста. О значительно более высокой частоте постлучевых КМ сообщили японскиу исследователи. В проспективной работе с использованием МРТ в режиме GRE они обнаружили каверномы у 41,2% детей (28 из 68), прошедших тотальное облучение в связи с пересадкой костного мозга. Частота появления каверном находилась в прямой зависимости от дозы облучения (187). M. Faraci, G. Morana в проспективном исследовании (МРТ 56 человек в сроки более 2-х лет после облучения) также показали высокий уровень различной радиоиндуцированной патологии мозга после облучения детей по поводу лейкоза, причем каверномы оказались самой частой находкой – выявлено 32 образования, составивших 54% среди 7 различных видов патологии, но только в одном из этих случаев кавернома проявилась клинически в виде микрокровоизлияний и неспецифических неврологических проявлений, остальные образования были бессимптомными (122). Наша серия предположительно радиоиндуцированных каверном включает 11 больных. Они составили 0,8% всех обследованных. Лучевую терапию с облучением головы проводили по поводу различных заболеваний: в 9 случаях по поводу опухолей мозга или головы, в двух – в рамках протокола лечения острого лимфобластного лейкоза.

Рис. 26. Б-ная В-ва, 1982 г. р. Радиоиндуцированная (?) кавернозная мальформация. Амбулаторное обследование в НХИ в 2011 г (29 лет). А – внешний вид больной, 2011 г. Б – КТ головы, 1995г. В – МРТ головы, 2011 г (режим Т2, фронтальная проекция). Клинический диагноз: Врожденная капиллярная гемангиома левой половины лица и орбиты. Кавернозная мальформация базальных ганглиев, зрительного бугра и ножки мозга слева. Клиническое течение и лечение: с рождения – увеличение и деформация мягких тканей левой половины лица. Наблюдалась в НИИ глазных б-ней им. Гельмгольца с диагнозом «капиллярная гемангиома лица и орбиты». Проведено 5 курсов рентгенотерапии, курс радиотерапии. В 13-летнем возрасте (1995 г) выполнена коагуляция сосудов орбиты. При КТ головы в НИИ нейрохирургии патологии не обнаружено. В 2011 г (29 лет) постепенно развился правосторонний гемипарез, правосторонняя гемигипестезия. Обратилась в институт. При обследовании: глубокий правосторонний пирамидный гемипарез, гемигипестезия, гомонимная гемигипопсия. При МРТ выявлена типичная крупная кавернома базальных ганглиев справа (В). При ретроспективном рассмотрении КТ 1995 г (Б) можно предполагать наличие практически изоплотностного по отношению к ткани мозга округлого образования базальных ганглиев слева (стрелка), совпадающее по локализации с КМ, выявленной в 2011 г.

Рис. 27. Радиоиндуцированные кавернозные мальформации. Б-ной С-р, 2005 г. р. Клинический диагноз: медуллобластома IV желудочка. Состояние после удаления опухоли (2009 г) и адьювантной комбинированной терапии (лучевая терапия, 5 курсов химиотерапии). Радиоиндуцированные КМ. А, Б – 2009 г: крупная опухоль IV желудочка. МРТ, режимы Т1 и Т2. В, Г – 30.05.12г: при контрольном обследовании выявлены два бессимптомных объемных образования в правой теменной области, по МРТ—характеристкам соответствующие сосудистой патологии (радиоиндуцированные КМ?). Признаков рецидива опухоли нет. Д, Е – 10.05.13 г.: при контрольном обследовании объем и структура сосудистых образований остаются прежними. Учитывая отсутствие клинических симптомов, хирургическое вмешательство не проводили

Рис. 28.I. Радиоиндуцированная кавернозная мальформация и множественный дисангиогенез (?) (см. далее)

Рис. 28.II. Радиоиндуцированная кавернозная мальформация и множественный дисангиогенез (?) (см. далее)

Рис. 28.III. Б-ная К-я, 1988 г. р. Радиоиндуцированная кавернозная мальформация и множественный дисангиогенез (?).

Анамнез (б-ная К-я, 1988 г. р.): в 2001 г (13 лет) обнаружена и удалена (субтотально) глиобластома задних отделов зрительного бугра справа. Проведен курс лучевой терапии. (А – МРТ до операции, режим Т2; Б – МРТ после операции и лучевой терапии, режим Т1). В августе 2002 г произведено радиохирургическое лечение оставшейся части опухоли. При последущих ежегодных обследованиях признаков продолженного роста опухоли не было (В – контрольная МРТ в 2008 г, режим Т1). Неврологического дефицита не было. С января 2011 г после падения на улице появилось пошатывание при ходьбе, которое через несколько месяцев регрессировало. При очередном контрольном обследовании в 2012 г выявлено объемное образование червя мозжечка, расцененное как хроническая гематома (Д, Е – МРТ, режимы Т2, Т1). Кроме того, в режиме SWAN обнаружено множество мелких очагов низкого сигнала, преимущественно перивентрикулярно, имеющих вид КМ IV типа (Ж, З – МРТ, режим SWAN). 01.11.2012 выполнена операция удаления гематомы: Поверхность червя мозжечка в средних его отделах резко изменена, желтого цвета и выбухает. Произведена коагуляция прилежащих участков коры и на глубине нескольких мм обнаружена капсула хронической гематомы. Капсула очень плотная. Она рассечена скальпелем. Содержимое ее – организовавшиеся кровяные сгустки. Помимо основной организовавшейся гематомы было еще несколько крупных полостей с такими же плотными стенками, заполненными кровяными сгустками. С передней части к упомянутому выше новообразованию подходили ветви мозжечковых артерий, которые коагулированы и пересечены. Основные стволы были смещены в сторону и сохранены. Постепенно путем кускования и иссечения фрагментов гематомы, по всей вероятности, и кавернозной мальформации, это новообразование удалено полностью. Оно было окружено измененной мозговой тканью желтого цвета. Ложе удаленной гематомы выложено гемостатической ватой. Образовалась больших размеров полость в пределах верхних и средних отделов червя и прилежащих отделов мозжечка. Гистологический диагноз: ткань мозжечка с капсулой гематомы с кровоизлияниями различной давности, скоплениями макрофагов и сидерофагов, очаговыми лимфоидными инфильтратами. В капсуле гематомы обнаружен микроскопический фрагмент кавернозной мальформации (Л – гистологический препарат, ув. Х 50). МРТ после операции – полное удаление гематомы (И, К – МРТ, режим Т1).

Срок от облучения до выявления каверномы в большинстве случаев был длительным и составил в среднем 12 лет. У двух больных этот период был менее 2-х лет. Все больные были облучены в возрасте до 20 лет, причем 7 из 10-ти – в раннем детском возрасте (до 6 лет). У 8 больных каверномы проявились клинически, либо в виде кровоизлияний (7 наблюдений) либо в виде эпилептических припадков (1 наблюдение). У 3-х больных каверномы были бессимптомными и явились случайной находкой при очередном обследовании в связи с основным заболеванием ((рис. 27).

7-ми больным выполнено удаление каверном, в том числе, бессимптомных. Все образования в ходе операции имели вид типичных КМ. Гистологический диагноз каверномы подтвердился в 4-х случаях, у 3 больных выявлена только капсула хронической гематомы (рис. 28).

Одному больному с каверномой ствола выполнено радиохирургическое лечение. В трех случаях решено было от операции воздержаться в связи с отсутствием клинических проявлений или высоким риском нарастания очаговых симптомов. Как уже сказано выше, несмотря на более чем вероятную связь между облучением и появлением КМ, однозначно утверждать, что обнаруженные в нашей серии мальформации явились следствием лучевой терапии, невозможно. Это связано, прежде всего, с отсутствием в ряде случаев качественного исследования состояния мозга до начала лучевой терапии.

Отдельного внимания заслуживает вопрос о гистологической структуре радиоиндуцированных сосудистых образований. В большинстве публикаций их описывают как кавернозные мальформации, как по данным МРТ, так и по результатам гистологического исследования. В то же время, по мнению E. Pozzatti с соавт. образования, формирующиеся в результате лучевого повреждения, не являются истинными КМ. Авторы предлагают называть их «дисангиогенезом, симулирующим скрытые сосудистые мальформации», хотя и не приводят достаточно обоснованных МРТ или гистологических критериев для дифференцировки таких образований с КМ (282). Предположительным пусковым механизмом формирования постлучевых КМ является тромбоз небольших вен, который запускает каскад формирования мелких патологических сосудов с последующим некрозом стенок и микрокровоизлияниями.

Суммируя сведения по проблеме радиоиндуцированных КМ, можно утверждать, что существование такой патологии не вызывает сомнений. О частоте этой формы мальформаций судить сложно, так как разброс приводимых в литературе данных очень широк. Проспективные исследования, проводимые в настоящее время, позволяют заключить, что радиоиндуцированные сосудистые образования – явление более частое, чем предполагалось ранее, когда выявляли главным образом только те их них, которые проявлялись клинически. В подавляющем большинстве случаев КМ формируются при облучении головы в детском возрасте. При предположении о радиоиндуцированной КМ, помимо доказанного факта облучения, желательно провести тщательный анализ выполненных на протяжении жизни МРТ. Достоверное подтверждение появления радиоиндуцированных каверном может быть сделано только на основании проспективных обследований больных, облученных по поводу какого-либо заболевания. Все более широкое применение в настоящее время радиохирургических методов лечения различной нейрохирургической патологии, а также использование радиотерапии в комплексном лечении детей с онкологическими заболеваниями, обосновывает наблюдение за облученными больными, необходимость формирования групп риска и проведения в этих группах катамнестических обследований.

В отдельных работах представлена воспалительная теория развития каверном. Она основана на результатах изучения иммунного статуса и иммунных реакций больных с КМ (308).

4.2. Биологическое поведение КМ, их рост и новообразование

В настоящее время убедительно показано, что в основе клинических проявлений заболевания лежат микро– и макрокровоизлияния из кавернозных мальформаций. Механизм кровоизлияния связан с нарушением целостности патологически сформированных стенок образования. Учитывая сведения о распространенности каверном очевидно, что лишь малая часть этих образований проявляется клиническими симптомами. Подтверждением этого факта служат многочисленные свидетельства «здорового носительства» КМ. Причины манифестации заболевания до настоящего времени не ясны. Остается загадкой, почему, являясь врожденными либо наследственными, одни КМ остаются бессимптомными на протяжении всей жизни человека, а другие проявляются клинически. Нет ответа на вопрос, что является пусковым механизмом первого и последующих кровоизлияний из каверномы. Требуют объяснения такие факты, как различная частота связанных с каверномой клинических эпизодов (кровоизлияний) у разных больных, разный возраст первого проявления патологии – от нескольких месяцев жизни до 7-го десятилетия, различия в клинических проявлениях наследственных и спорадических каверном.

В ходе обсуждения всех этих вопросов высказываются предположения о том, что пусковым механизмом кровоизлияния может быть нарушение венозного оттока из КМ. Это согласуется с частым соседством каверном и венозных мальформаций (венозных ангиом). Наличие венозной ангиомы вблизи каверномы считается типичным для спорадических каверном головного мозга. Указывается, что такие формы каверном чаще прочих вызывают клинические проявления (28, 353).

На основании данных о том, что каверномы чаще клинически проявляются у женщин, делались попытки связать проявления заболевания с эндокринным статусом (125, 279, 281), но достоверных доказательств такой связи не получено. Исследования также показали, что нет связи между появлением первых симптомов и такими факторами, как физическая нагрузка, артериальная гипертония, беременность и роды (71).

Некоторые исследователи связывают активность КМ с аутоиммунными реакциями в стенке мальформации (154, 308). Эти предположения основаны на выявлении олигоклонального иммунного ответа на структурные компоненты каверном.

Наряду с механизмами клинических проявлений, остаются неясными причины роста и новообразования каверном.

Сведения об изменении размеров и структуры каверном, их росте и новообразовании приводятся в значительном числе исследований (99, 154, 160, 195, 281, 312, 324, 358). Необходимо уточнить, что при обсуждении проблемы роста каверном следует четко разграничивать такие понятия, как изменение размеров и конфигурации (трансформация) и истинный рост, обусловленный пролиферативными процессами. При этом следует учитывать зависимость размера каверномы от метода исследования – размер в режимах SWI всегда больше, так как метод более чувствителен к изменению тканей после кровоизлияния.

Под трансформацией подразумевается изменение размера КМ, как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения, а также их структуры по данным МРТ. Эти изменения могут возникать в результате повторных кровоизлияний с последующим образованием хронических инкапсулированных гематом, либо их рассасывания, отложения гемосидерина в мозговой ткани, окружающей КМ, формирования участков глиальной гиперплазии и (рис. 29, I – II).

Подобный механизм детально описан в работе R. Clatterbuch с соавт. (81). Авторы показали, что размеры каверном при повторных МРТ исследованиях на протяжении в среднем 3,5 лет могут изменяться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения, причем преобладает уменьшение. Реже всего – менее чем в 20% случаев – размеры каверном оставались неизменными. Авторы также отметили изменение структуры каверном, которое они объясняют медленными процессами трансформации крови после кровоизлияния.

В то же время, существуют многочисленные примеры истинного роста каверном, хотя причины и механизмы, лежащие в основе этого явления, неизвестны (99, 160, 170, 281, 312, 358). Мы располагаем только одним неоспоримым примером роста каверном (рис. 30).

В данном случае имела место редкая гистологическая форма каверномы – кавернома III типа, содержащая пролиферативные клетки, что может объяснить механизм роста мальформаций.

Возможно, новые сведения по этой проблеме можно будет получить, проводя динамическое наблюдения за точечными образованиями IV типа, которые, по некоторым данным, являются телеангиэктазиями (358).

Рис. 29.I. Изменение размеров кавернозных мальформаций. КМ задних отделов зрительного бугра справа. А, Б – МРТ на 10-е сутки после острого развития общемозговых и очаговых симптомов (режимы Т1, Т2, фронтальная и аксиальная проекции). В, Г – МРТ через 1,5 г от начала заболевания. Неврологическая симптоматика полностью регрессировала. Объем КМ уменьшился (режимы Т1, Т2, фронтальная и аксиальная проекции)

Рис. 29.II. Изменение размеров кавернозных мальформаций. КМ полюса левой лобной доли. А, Б – МРТ через 2 месяца после первого эпилептического припадка (режим Т1, фронтальная проекция). В, Г – МРТ через 7 месяцев после первого проявления заболевания. Объем КМ уменьшился, перифокальный отек регрессировал (режим Т2, фронтальная и аксиальная проекции)

Рис. 30. Б-ная Ш., 1978 г. р. Рост кавернозных мальформаций

Клинический диагноз (б-ная Ш., 1978 г. р.): множественные КМ головного мозга: правой лобной доли; левой лобной доли; левой теменной доли; задних отделов III желудочка. Состояние после удаления КМ левой лобной доли (III гистологический тип). Состояние после установки ВПШ в задний рог правого бокового желудочка. Развитие заболевания и лечение: в возрасте 4 лет ударилась о спинку кровати, появилась тошнота, рвота, тремор и легкая слабость в левых конечностях. При ЛП выявлена кровь в ликворе. Лечилась по м/ж с диагнозом ЧМТ. Восстановилась полностью. С 1984г (6 лет) – периодическая рвота, тремор в руках, нарушение памяти. С 1985г наблюдалась в институте, где по результатам КТ, МРТ и АГ поставлен диагноз: «объемные образования задних отделов III желудочка и левой лобной доли неясного генеза» (А). В 1989 г в связи с очередным ухудшением и нарастанием гидроцефалии выполнена операция: «Удаление объемного образования левой лобной доли. Установка ВПШ в задний рог правого БЖ». Гистологический диагноз: КМ, пролиферативный тип. В 1992 г госпитализирована повторно в связи с усилением головной боли и эпизодом утраты сознания. При КТ выявлено объемное образование в правой лобной доле, незначительное увеличение образования в задних отделах III желудочка (Б). В связи с компенсированным состоянием операция не производилась. В 1999 г приглашена для контрольного обследования. Жалуется на головные боли, иногда со рвотой, дрожание рук, шаткость. Перенесла несколько генерализованных безсудорожных припадков. Благодушна, некритична. Грубо нарушена память на прошедшие и текущие события. Тремор и вычурная поза левой руки, легкая слабость в правой руке. Нарушения походки по типу астазии – абазии. Нет признаков ВЧГ. При МРТ обнаружено значительное увеличение размера КМ правой лобной доли, появление КМ в задних отделах левой теменной доли, стабильные размеры КМ задних отделов III желудочка, нарастание окклюзионной гидроцефалии. Все образования имеют вид, типичный для КМ (В, Г). Была предложена повторная операция, от которой мать больной воздержалась.

В литературе обсуждается также проблема образования новых каверном (каверномы de novo) у больных с уже имеющимися КМ. При изучении этого вопроса, как и при анализе изменения размеров и структуры каверном, принципиальное значение имеет качество выполненных МРТ, а необходимым условием, позволяющим обоснованно говорить о появлении новой каверномы, являются равноценные технические параметры повторных обследований больного, включая напряженность магнитного поля томографа и режимы исследования. При несоблюдении этих условий о новообразовании каверном у конкретного больного можно говорить лишь предположительно. Необходимо также подчеркнуть, что радиоиндуцированные КМ и КМ, образовавшиеся в месте ранее удаленной мальформации, не рассматриваются как каверномы de novo.

Свидетельства новообразования каверном как при спорадической, так и при семейной форме заболевания, представлены в целом ряде работ (167, 292, 324). Появление каверном de novo в большей степени характерно для семейной формы заболевания и для больных с множественными образованиями (195). В некоторых исследованиях, основанных на длительном наблюдении за больными со спорадическими и семейными формами каверном с проведением повторных МРТ, рассчитан риск возникновения каверном de novo. Он находится в диапазоне от 0,1 до 0,6% на пациента в год (174, 198, 281, 358). Механизмы появления новых каверном неизвестны. Как и при изучении механизмов кровоизлияний, для объяснения этого феномена используется теория «двойного удара» (two – hit mechanism) – в уже существующей генетически измененной ткани происходит какое-то воздействие (эндокринные изменения, травма) которое стимулирует образование каверномы. В ряде работ описано появление новых каверном вблизи от ранее диагностированных венозных ангиом (28, 93, 154, 353). С учетом современных знаний о «точечных» сосудистых мальформациях (IV тип), нельзя также полностью исключить возможность существования очень мелких врожденных образований, которые не были диагностированы в силу ограниченных технических возможностей, и которые на определенном этапе проявились кровоизлияниями и постепенным формированием более крупных мальформаций.

В нашей серии новообразование каверном зафиксировано у 4-х больных. Во всех случаях КМ были множественными, а в одном случае доказан наследственный характер патологии (рис. 31).

Одним из путей изучения биологического поведения каверном являются иммуногистохимические исследования, которые ведутся не менее последних 20-ти лет и получают все более широкое распространение в связи с быстрым развитием новых технологий в этой области. Такие исследования проводятся и в институте нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко (см. главу 4).

В ходе иммуногистохимических исследованиий каверном выявлен ряд факторов, связанных с ангиогенезом и пролиферативными процессами в тканях. Так, фактор роста эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF) был обнаружен в 37,5% – 97% иссеченных каверном (179, 232, 324, 362).

K. Jung c соавт. выявили повышенную экспрессию VEGF у пациентов с множественными каверномами и с «агрессивным» течением заболевания (170). Среди трансформирующих факторов роста (transforming growth factor, TGF) изомер β найден в 54,2% (232), а изомер α в 97—100% удаленных кавернозных ангиом (179, 361). Тенасцин (Tenascin) обнаружен в 83,7—100% случаев (232, 338). Тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGF) найден в 95,4% каверном (232).

F. Maiuri с соавт. изучали экспрессию факторов роста, ангиогенеза и пролиферативные индексы у больных с «активными» каверномами. К последним относили кавернозные ангиомы как минимум с одним из следующих признаков: размер более 2 см, выраженный масс – эффект, «очевидные» кровоизлияния в анамнезе, документированный рост, семейная форма болезни, случаи с появлением каверном de novo. В этой группе установлена повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста TGFβ при отсутствии различий в экспрессии фактора роста эндотелия, тромбоцитарного фактора роста и тенасцина. В группе пациентов с активными каверномами было также установлено наличие повышенной экспрессии трансформирующего фактора роста TGFβ, тромбоцитарного фактора роста и тенасцина в окружающей каверному мозговой ткани (232). Ki-67 и bcl-2 также были выше в группе «активных» каверном.