Текст книги "Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией"

Обнаруженные исследователями генные мутации дают нам важный ключ к пониманию характера отношений любви-ненависти между людьми и гельминтами. В то время как многие из генов, развившихся под давлением гельминтов, связаны с агрессивными, провоспалительными реакциями, направленными на борьбу с паразитарными инфекциями, другие гены действуют в противоположном направлении и стимулируют иммунологическую толерантность через регуляторные Т-лимфоциты, противовоспалительные цитокины и другие вещества, подавляющие иммунный ответ. Гельминты – мастера в манипулировании иммунной системой. Вот почему они способны долгое время существовать в организме любого хозяина и на протяжении многих тысячелетий остаются основной человеческой инфекцией. Грэм Рук рассматривает отношения между людьми и гельминтами как шахматную партию – или же с точки зрения динамического напряжения между паразитом и иммунитетом хозяина. Там, где паразитарная нагрузка была особенно высока, считает он, эволюцией был сделан выбор в пользу провоспалительных вариантов генов – либо для того, чтобы противостоять мощному иммунорегуляторному действию гельминтов, либо для того, чтобы сделать иммунную систему более эффективной против других вирусных и бактериальных инфекций в условиях гельминтоза. Когда же гельминты полностью исчезают, это динамическое равновесие нарушается, что приводит к чрезмерно интенсивной иммунной реакции – феномен, последствия которого мы и наблюдаем в сегодняшнем всплеске аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Джим Терк – директор по биологической безопасности в Висконсинском университете. Он отвечает за то, чтобы все университетские лаборатории соблюдали правила безопасного обращения с патогенными и рекомбинантными организмами. Джим всегда поддерживал хорошую физическую форму и даже принимал участие в марафонских забегах. Но весной 2005 года у него внезапно нарушилась речь. Его жена испугалась, что это могло быть признаком скрытого инсульта, и заставила пойти к врачу, который обследовал его и не нашел ничего плохого. «Вы просто перенапряглись, – сказал врач. – Вы много работаете, часто задерживаетесь на работе допоздна, к тому же у вас семья, дети. Это результат усталости и стресса». Джим также заметил периодически возникающие проблемы с равновесием и онемение ног, но, успокоенный заключением врача, отмел все тревоги. В феврале 2008 года он начал серьезно готовиться к очередному марафону. Он вспоминает: «После трех-четырех минут интенсивного бега на крытом стадионе я терял над собой контроль. Я спотыкался и был вынужден хвататься за ограждения. Но я упрямо закрывал глаза на эти симптомы и продолжал тренировки. "Я нахожусь в плохой форме, – сказал я себе, – поэтому мне нужно тренироваться еще упорнее!"» Джим продолжал ходить на стадион, и каждый день повторялось то же самое, пока однажды он не упал лицом на дорожку.

По-прежнему не желая признавать, что с ним что-то не так, Джим начал тренировать бейсбольную команду своего сына. Но вскоре он заметил, что вынужден все шире расставлять ноги только лишь для того, чтобы удерживаться в вертикальном положении. От малейшего наклона вперед у него сильно кружилась голова. Тогда он снова пошел к врачу. Высокое кровяное давление было быстро исключено из списка возможных причин – сердце у Джима было как у подростка. Но магнитно-резонансная томография показала ужасающую картину. «Мой мозг был усеян этими бляшками. Их было штук двадцать», – говорит Джим. Следующее МРТ-обследование показало, что очаги поражения затронули даже спинной мозг, и в августе 2008 года ему был поставлен диагноз «рассеянный склероз с возвратно-ремиттирующим течением», т. е. его начальная стадия.

Так Джим присоединился к более чем 2 миллионам человек по всему миру, страдающих этим заболеванием. Эти люди живут в основном в развитых странах и, на удивление, очень молоды – средний возраст начала заболевания составляет всего двадцать пять лет. Хотя к развитию этого заболевания причастны более пятидесяти генов, недостаток солнечного света и витамин D, вирусы и курение, нельзя не обратить внимание на два поразительных факта – а именно на существование значительной отрицательной корреляции между распространением рассеянного склероза и распространением гельминтных инфекций, а также на дисрегуляцию функционирования Т-лимфоцитов, которая часто встречается у больных рассеянным склерозом. Так называемые склеротические «бляшки» представляют собой небольшие очаги воспаления, где происходит разрушение миелиновой оболочки, покрывающей и изолирующей нервные волокна. При возвратно-ремиттирующей форме рассеянного склероза за год обычно образуется от пяти до десяти новых бляшек, при этом в среднем лишь одна из десяти затрагивает критически важный участок центральной нервной системы – зрительный нерв, мозжечок или сенсорные нервные волокна.

Через несколько дней после постановки диагноза Джим с женой смотрели еженедельную передачу о рассеянном склерозе на местном телеканале. «Выступал доктор Флеминг из нашего Висконсинского университета. Он рассказал, что планирует провести испытания своего нового метода лечения – гельминто-индуцированной иммуномодулирующей терапии – с использованием яиц власоглава. Я уже кое-что слышал о гигиенической гипотезе, поэтому сразу заинтересовался этой идеей. Однако я понимал, что люди вряд ли выстроятся в очередь, чтобы глотать яйца глистов, учитывая, как отвратительно это звучит. Я знал, что эти яйца имеют микроскопический размер, их не увидишь невооруженным глазом. Но если вы попросите людей их проглотить…» На следующий же день Джим связался с Флемингом и стал первым добровольцем в этом исследовании. Он принимал яйца гельминтов в течение трех месяцев, после чего прошел двухмесячный период очищения.

Интерес Джона Флеминга к возможностям свиного власоглава (Trichuris suis) был подогрет успешным экспериментом Джоэла Вайнстока и его коллег по лечению воспалительных заболеваний кишечника, в ходе которого, как мы уже говорили, у примерно 79 процентов пациентов, принимавших яйца власоглава, на первой стадии клинических испытаний наблюдалось явное улучшение. Хотя яйца свиного власоглава не проходят в человеческом организме полный жизненный цикл (из них могут даже не вылупляться личинки) и находятся в нем всего несколько недель, после чего выводятся с калом, многократный прием яиц, по-видимому, обеспечивает им достаточное присутствие в кишечнике, чтобы оказать влияние на иммунную систему. Вайнсток считает, что они могут делать это напрямую, путем секреции иммунорегуляторных веществ, или косвенно, влияя на состав кишечной микробиоты, которая затем уже делает свое дело. Флеминг утверждает, что существуют убедительные свидетельства в пользу того, что в основе развития рассеянного склероза лежит именно сбой в иммунной регуляции. Иммунная регуляция, объясняет он, обеспечивается путем взаимодействия между регуляторными Т-лимфоцитами, дендритными клетками, регуляторными В-лимфоцитами, цитокинами и другими видами эффекторных клеток. У больных рассеянным склерозом вся эта сложная система приходит в беспорядок, и уже обнаружено более двадцати механизмов, посредством которых гельминты влияют на иммунную регуляцию.

Флеминг также обратил внимание на работу аргентинского невролога Хорхе Корреале, который сообщил о снижении тяжести симптомов рассеянного склероза у пациентов, инфицированных кишечными гельминтами. Как показал Корреале, паразитарная инфекция обладала специфическим действием в случае рассеянного склероза, поскольку регуляторные Т-лимфоциты, продуцируемые у зараженных пациентов, были специфическими по отношению к миелиновым антигенам, что означало, что они защищали миелиновую оболочку нервных волокон. Флеминг получил разрешение провести первую фазу испытаний на небольшой группе, включающей всего пять пациентов, которым диагноз был поставлен совсем недавно и которые еще не получали никакого лечения от рассеянного склероза. Хотя испытание специально было сделано коротким и нацеленным в первую очередь на проверку безопасности, а не эффективности, Флеминг обнаружил, что на фоне приема яиц власоглава у всех пяти добровольцев существенно сократилось образование новых очагов поражения в головном мозге, притом что после прекращения лечения темпы образования очагов выросли.

В настоящее время Джим принимает традиционные лекарства от рассеянного склероза и старается держать болезнь под контролем при помощи тщательно подобранной диеты и физической активности. «Если бы у меня не было рассеянного склероза, сейчас я бы находился в лучшей форме за всю мою жизнь!» – говорит он. Джим научился так хорошо контролировать свои симптомы, особенно нарушения речи, что большинство его коллег даже не догадываются о его болезни. Но занятия спортом с детьми стали делом прошлого. «Моим сыновьям сейчас девять и тринадцать лет. Конечно, я бы хотел играть с ними в футбол на заднем дворе, или в баскетбол, или совершать длинные велосипедные прогулки. Я могу немного побросать мяч в корзину – но не могу бегать с ним по площадке. Да, пожалуй, больше всего я тоскую о беге. Я очень люблю бег, но мне пришлось отказаться от него шесть лет назад».

Наша местная кишечная микробиота имеет очень сложный состав – это более двух тысяч видов бактерий, обитающих внутри нас на постоянной основе. Наши отношения с ними настолько близки и тесно переплетены, что многие метаболические сигнатуры, обнаруживаемые в человеческой крови, поте и моче, на самом деле принадлежат нашим синантропным бактериям, а не нам. Реакция человека на конкретное медикаментозное лечение, которую мы видим, вполне может быть не реакцией его организма, а реакцией микробных колоний в его кишечнике. Только позвоночные обладают такими разнообразными и устойчивыми колониями микроорганизмов. У беспозвоночных эти колонии очень малы, иногда всего несколько видов, и зачастую носят транзитный характер. Существует и еще одно интересное различие между позвоночными и беспозвоночными. У последних нет адаптивной иммунной системы – у них есть только примитивная система врожденного иммунитета.

Это наблюдение побудило Маргарет Макфолл-Нгай, специалиста по медицинской микробиологии из Висконсинского университета, перевернуть современную иммунологию с ног на голову. Она утверждает, что адаптивная иммунная система развивалась не только для того, чтобы защищать нас от внешних патогенных микроорганизмов, но и для того, чтобы контролировать постоянное микробное сообщество внутри нас. Новаторские микробиологические исследования XIX века, за которые мы должны благодарить Коха и Пастера, проводились в контексте человеческих болезней. Они задали направление для дальнейших исследований, где микробы рассматривались только как захватчики, которые вторгаются извне в человеческий организм и могут вызывать болезни. Патогенные бактерии и вирусы способны мутировать гораздо быстрее, чем мы, и быстро менять антигенные маркеры на своей поверхности, при помощи которых наша иммунная система распознает в них врагов. Чтобы успешно противостоять им, утверждает традиционная иммунология, нам требуется адаптивная иммунная система с долговременной памятью и способностью генерировать практически бесконечное разнообразие антител.

И хотя это сущая правда, что без адаптивной иммунной системы мы не могли бы эффективно противостоять инфекциям, также верно и то, говорит Макфолл-Нгай, что сложность внешней патогенной среды затмевается невероятной сложностью микробных сообществ внутри нас. Так, было установлено, что всего двадцать пять инфекционных заболеваний являются причиной подавляющего большинства человеческих смертей и случаев приобретенной инвалидности, причем десять из них могли появиться в нашей жизни только с началом урбанизации около шести тысяч лет назад, поскольку они передаются от человека к человеку. Эти патогены не могли бы выжить в те времена, когда люди жили небольшими, географически рассредоточенными общинами. В то же время наша кишечная микробиота может насчитывать тысячи видов микроорганизмов, и, хотя большую часть времени они могут быть дружелюбными, бактерии коварны по своей природе: они являются условно-патогенными и легко мутируют, превращаясь из полезных в болезнетворные, когда им представляется такая возможность. Например, когда из-за повреждения стенки кишечника они могут сбежать из своего надежного «заточения» и проникнуть во внутреннюю среду организма.

Таким образом, наша микробиота не только присутствует в нашей жизни гораздо дольше, чем большинство внешних патогенных микроорганизмов, но и значительно превосходит их по численности и видовому разнообразию. Без нее «кишечная полиция» нашей адаптивной иммунной системы никогда бы не развилась в столь невероятно гибкую систему, способную проводить различие между дружественными микробами и периодически проникающими в их ряды патогенами или же выявлять среди дружественных микробов тех, которые вдруг превратились во враждебных изгоев. Как утверждает Саркис Мазманян, взаимоотношения с микробиотой – это серьезный вызов для нашей адаптивной иммунной системы, поскольку микробиота несет с собой огромную чужеродную антигенную нагрузку, которую иммунной системе нужно либо игнорировать, либо терпеть для поддержания здоровья человека. В свою очередь, в интересах микробиоты поддерживать здоровье своего хозяина. Да, довольно унизительно осознавать, что мы являемся всего лишь подходящей средой обитания для миллионов микроорганизмов – домом, который они «подстраивают» под себя и свои потребности. В процессе коэволюции мы вместе с нашей микробиотой научились давать отпор внешним патогенам, поскольку это отвечает нашим общим интересам. Например, недавно было установлено, что мыши, страдающие системной бактериальной инфекцией, начинают вырабатывать особый вид сахара, благоприятствующий росту популяции дружественных бактерий в кишечнике, которые помогают им бороться с этой инфекций.

Жерар Эберль из Института Луи Пастера считает, что в этом суперорганизме, образованном человеком и микробами, иммунная система никогда не отдыхает – она работает по принципу пружины. Чем больше микробы колонизируют ниши внутри нас или проявляют патогенное поведение, тем сильнее сжимается пружина иммунитета, и чем сильнее сжимается эта пружина, тем более интенсивный отпор микробам она дает. Другими словами, иммунная система постоянно находится в динамическом напряжении, и это напряжение необходимо для поддержания гомеостаза – состояния равновесия внутри организма. Например, если уничтожить кишечную микробиоту при помощи антибиотиков, мы можем стать уязвимыми для инфекций, вызываемых энтерококками. Дело в том, что дружественные бактерии, обитающие на стенке нашего кишечника, производят антибактериальные пептиды, которые в нормальных условиях уничтожают эти патогены. Слишком слабая иммунная система, объясняет Эберль, с одной стороны, делает суперорганизм уязвимым для условно-патогенных старых друзей, которые внезапно «переходят на сторону зла»; с другой – слишком сильная иммунная система дестабилизирует нашу микробиоту и запускает развитие аутоиммунных заболеваний.

Макфолл-Нгай считает, что мы должны начать рассматривать микробиоту внутри нас как самостоятельный орган, аналогичный, но намного более сложный, чем сердце, печень или почки. По своей сложности она скорее сопоставима с головным мозгом. Наш мозг состоит из более чем 80 миллиардов нейронов, соединенных в общую сеть; наша микробиота насчитывает более чем 80 триллионов микроорганизмов, активно взаимодействующих между собой посредством сигнальных молекул. У обоих есть память, оба способны учиться на собственном опыте, и оба могут предвидеть будущие неопределенности. Недаром кишечник называют «вторым мозгом», и он имеет свою собственную нервную систему, распределенную по кишечной стенке. Становится все более очевидным, что кишечная микробиота способна напрямую общаться с нашим головным мозгом и, более того, она участвует в развитии мозга, оказывает влияние на мозговую химию, ментальные процессы, поведение и психические расстройства. Она производит сотни нейрохимических веществ, в том числе бóльшую часть всего вырабатываемого в организме серотонина, и в настоящее время найдены свидетельства существования двусторонней связи – т. е. состав бактерий в кишечнике может влиять на головной мозг, и наоборот.

Это показывают, в частности, многочисленные исследования на мышах. Например, Пржемысл Берчик сравнил две линии мышей – более робких и более активных и смелых. Животные из обеих групп выращивались со стерильным кишечником. Затем стерильные кишечники робких мышей были засеяны кишечным материалом из кишечников смелых мышей, выращенных в нормальных условиях. И наоборот, стерильные кишечники смелых мышей были засеяны микрофлорой из кишечников нормальных робких мышей. Их поведение немедленно изменилось. Робкие мыши стали более смелыми, а смелые мыши – более робкими. Другой исследователь, Джон Биненсток, кормил робких мышей бульоном с большим содержанием распространенной пробиотической бактерии Lactobacillus rhamnosus. Через двадцать восемь дней эти мыши начали гораздо смелее входить в лабиринт, чем их собратья из контрольной группы, и реже сдавались в принудительном плавательном тесте. Было обнаружено, что в их головном мозге снизилась активность гормонов стресса. Этот результат подтверждается и другим экспериментом: мыши, выращенные со стерильным кишечником в условиях замкнутого пространства, испытывали высокий уровень стресса. У них наблюдалась повышенная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что приводило к высоким уровням кортикостерона и аденокортикотропина – двух гормонов стресса. Но как только кишечники этих мышей были засеяны еще одним распространенным пробиотиком Bifidobacterium infantis, все признаки стресса немедленно исчезли. Разумеется, может происходить и обратное. Майкл Бейли обнаружил, что детеныши макаки, рожденные матерями, которые во время беременности испытывали стресс из-за высокого уровня шума, имели в своих кишечниках меньше дружественных бактерий, таких как лактобактерии и бифидобактерии. А еще один исследователь обнаружил снижение содержания лактобактерий в кале студентов во время экзаменационной недели.

Но как могут бактерии в нашем кишечнике «общаться» с нашим головным мозгом и наоборот? Что служит каналом коммуникации между ними? Недавно Эмеран Майер и Кирстен Тиллиш провели интересное исследование: они попытались определить влияние пробиотических бактерий на настроение и мозговую активность людей. Исследование было проведено на группе здоровых женщин-добровольцев с использованием функциональной МРТ. Одна группа женщин принимала ферментированный пробиотический питьевой йогурт два раза в день в течение четырех недель, вторая группа была контрольной. Женщин обследовали при помощи функциональной МРТ до и после курса терапии: в состоянии покоя и во время просмотра изображений лиц, выражающих различные эмоции. Исследователям удалось идентифицировать тот самый «коммуникативный канал» между кишечником и мозгом: им оказался пучок нервных волокон в стволе головного мозга, известный как ядро одиночного пути (или ядро солитарного тракта). Это ядро получает сигналы от блуждающего нерва, который иннервирует кишечник и, в свою очередь, активирует нейронные контуры, которые проходят через высшие мозговые центры, включая миндалину (отвечает за страх и другие эмоции), островковую долю и переднюю поясную кору, т. е. все те зоны, которые участвуют в обработке эмоциональной информации. У добровольцев, принимавших пробиотический йогурт, наблюдалось снижение активности в данных нейронных контурах, что свидетельствует о более низких уровнях возбуждения и тревоги. Эти женщины демонстрировали более спокойные эмоциональные реакции. Хотя результаты данного исследования следует интерпретировать с осторожностью, разумно предположить, что пробиотические бактерии в кишечнике способны посылать сигналы в головной мозг через посредничество блуждающего нерва – в буквальном смысле слова позволяя нам «чувствовать нутром».

В недавно опубликованной статье Джо Элкок, Карло Мейли и Афина Актипис приводят множество свидетельств того, что обитающие в наших кишечниках бактерии способны влиять на наше питание, порождая тягу к тем продуктам, которые дают им конкурентное преимущество в толстой кишке. При этом они вызывают состояние неудовлетворенности и беспокойства, пока мы не съедим нужные им продукты, например, шоколад, который не только доставляет удовольствие нам через стимулирование центра вознаграждения в нашем мозге, но и удовлетворяет питательные потребности бактерий. Через блуждающий нерв кишечные бактерии манипулируют нашим поведением. Это открывает перед нами фантастические возможности – путем изменения видового состава кишечной микрофлоры менять наши привычки в питании и даже предотвращать ожирение.

Что происходит при нарушении функционирования головного мозга? Например, установлено, что в развитии аутизма замешаны воспаление и кишечные патологии. У детей, страдающих аутизмом, часто обнаруживаются признаки воспалительного процесса в головном мозге, и появляется все больше доказательств того, что это воспалительное состояние передается детям от матерей во время беременности. Алан Браун, профессор клинической психиатрии из Колумбийского университета, использовал данные Финского когортного исследования, в рамках которого было собрано 1,6 миллиона образцов крови у более чем 800 тысяч женщин во время беременности. Исследователи сопоставили уровни С-реактивного белка (важнейшего индикатора воспаления, присутствующего в крови) с риском развития аутизма у детей. У детей, матери которых по уровню С-реактивного белка в крови во время беременности находились в верхнем двадцатом процентиле, риск развития аутизма был выше на 43 процента, а у детей, матери которых попадали в верхний десятый процентиль, – на 80 процентов выше. Поскольку уровень С-реактивного белка также повышается при иммунной реакции на инфекции, можно предположить, что в некоторых случаях инфекции во время беременности, а также воспаления, вызванные аутоиммунными заболеваниями, могут способствовать развитию воспалительного состояния у плода. Этот вывод подтверждается и результатами широкомасштабного популяционного исследования, проведенного в Дании, которое показало, что у матерей с целиакией риск рождения ребенка-аутиста возрастает на 350 процентов, а у матерей, страдающих ревматоидным артритом, – на 80 процентов. Специалист по аутизму Эрик Холландер, лечивший Лоренса Джонсона, считает, что даже такая простая инфекция, как грипп, у будущей матери может спровоцировать развитие у ребенка воспалительного состояния в результате воздействия материнских провоспалительных цитокинов через плаценту. Аналогичная реакция также наблюдается у плода, если мать страдает системной красной волчанкой – воспалительным аутоиммунным расстройством, вызывающим лихорадку, опухание суставов и кожные высыпания.

Аутичные дети также могут наследовать (в генетическом смысле) гиперактивную иммунную систему, что делает их предрасположенными к развитию аутоиммунных заболеваний. Около 70 процентов детей с расстройством аутического спектра страдают тяжелой формой раздражения кишечника. У них часто встречаются такие симптомы, как диарея и болезненное вздутие живота, что может усугублять их раздражительность, агрессивность и склонность к самоповреждающему поведению. Эндоскопическое обследование часто показывает наличие воспалительной патологии, очень похожей на болезнь Крона и язвенный колит. Стивен Уокер из Института Уэйк Форест сравнил паттерны экспрессии генов в биопсическом материале из кишечника аутичных детей, страдающих синдромом раздраженного кишечника, и взрослых людей с воспалительным заболеванием кишечника. Несмотря на существенные различия в затронутых паттернах генов, было обнаружено значительное совпадение по ряду генов, которые были либо включены, либо выключены в обоих случаях. Это говорит о том, что аутичные дети с раздраженным кишечником и взрослые не-аутисты с воспалительными заболеваниями кишечника страдают от аутоиммунной реакции. Мышиные модели аутизма показывают, что материнская инфекция во время беременности делает Т-хелперы хронически гиперчувствительными и уменьшает количество регуляторных Т-лимфоцитов у потомства.

А что по поводу депрессии? Нельзя с уверенностью утверждать, что депрессия не является воспалительным заболеванием как таковым. Да, многие люди, страдающие депрессией, не имеют очевидных признаков воспаления, а многие из тех, кто имеет высокие уровни воспалительных маркеров в крови, не впадают в депрессию. Тем не менее существует большая подгруппа людей, которые склонны реагировать на фоновое воспалительное состояние развитием депрессии. Интересный пример взаимосвязи между воспалением и депрессией демонстрирует действие альфа-интерферона (ИФН-α) – мощного воспалительного цитокина, – который используется, в частности, в терапии гепатита С и рака. При приеме больших доз ИФН-α почти у 50 процентов пациентов наблюдается развитие депрессии в течение трех месяцев после начала терапии. Дело в том, что ИФН-α запускает выработку целого каскада других воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), которые также коррелируют с депрессией. Но может ли происходить обратное? Если удалить цитокины, можно ли устранить и депрессию? В одном из исследований была взята группа пациентов, проходивших лечение от болезни Крона при помощи моноклонального антитела, известного как инфликсимаб. Часть этих пациентов также страдала клинической депрессией. Инфликсимаб снял депрессивные симптомы, но только у тех, кто имел высокие уровни С-реактивного белка в крови, указывающие на сильный воспалительный процесс. Инфликсимаб является мощным агонистом ФНО-α, поэтому вполне вероятно, что одновременно с лечением болезни Крона он нейтрализовал указанный цитокин, стимулировавший воспаление, и, таким образом, облегчил симптомы депрессии.

У восприимчивых лиц депрессия является всего лишь одним из заболеваний, которые, по всей видимости, развиваются под влиянием низкого уровня хронического воспаления. В этот список входят сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, диабеты, рак и деменция. Небольшое повышение уровня хронического воспаления позволяет с достаточной долей вероятности предсказать развитие всех этих современных заболеваний у людей, которые на данный момент не демонстрируют никаких соответствующих симптомов. При обследовании британских государственных служащих было установлено, что уровни циркулирующего в крови С-реактивного белка и интерлейкина 6 находятся в обратной зависимости с рангом сотрудников, т. е. чем ниже положение в служебной иерархии, тем выше уровень воспаления. Психолог Эндрю Стептоу, используя этот градиент, с достаточной точностью предсказал вероятность развития депрессии на протяжении последующих двенадцати лет. Между тем дальнейшие исследования показали, что люди с депрессивным состоянием, пережившие травмы и недостаток внимания в детском возрасте, вырабатывают в стрессовых тестах больше интерлейкина 6. Таким образом, корень проблемы может быть не столько в том, что высокий уровень стресса, сопряженный с современным образом жизни в развитых странах, вызывает воспаление и, как следствие, депрессию, а в том, что нарушение иммунной регуляции у современных людей обуславливает чрезмерную реакцию на стресс, приводя к бесконтрольной выработке воспалительных цитокинов. Но какую роль в этом сценарии может играть гипотеза «старых друзей»?

Том Макдейд из Северо-Западного университета провел развернутое исследование, сравнивая население развивающихся стран и население США в попытке разобраться с такими феноменами, как инфекции, воспаление, стресс, депрессия и заболеваемость. Он отмечает, что у индейских племен Амазонии на территории Эквадора наблюдаются временные повышения уровня С-реактивного белка, которые соответствуют частым вспышкам инфекций. Но, как только инфекция отступает, уровни этого белка также снижаются. Таким образом, в данном случае мы видим череду перемежающихся пиков и спадов. В отличие от этого уровни С-реактивного белка у жителей США являются стабильными и довольно высокими даже в отсутствие высокой частоты инфекционных заболеваний. Это хроническое устойчивое воспаление указывает на плохую иммунную регуляцию. Макдейд также изучил сельское население на филиппинском острове Себу. Он измерил уровни микробного разнообразия внутри и вокруг каждого деревенского дома, исследовав фекалии животных, а также учел такие показатели, как распространенность детской диареи и рождаемость в период сухого сезона, когда инфекционная нагрузка является наиболее высокой. Он установил, что все эти факторы свидетельствуют о высокой микробной нагрузке в начале жизни и обуславливают низкие уровни С-реактивного белка у взрослых.

Макдейд также изучил влияние на детей сепарации (расставания с матерью). Все дети, как и следовало ожидать, испытывают стресс в результате потери матери, однако этот стресс не приводит к повышению уровня С-реактивного белка у тех из них, кто живет в условиях значительного микробного разнообразия. Он не повышается даже в тех случаях, когда дети остро переживают боль разлуки. Так, в сельских районах Филиппин благодаря присутствию разнообразной микробной нагрузки с раннего детства временная депрессия, социальный стресс и несчастья никогда не приводят к развитию повреждающего воспаления. Макдейд также обнаружил, что в целом у населения Филиппин наблюдаются более низкие уровни провоспалительного цитокина интерлейкина 6 и, наоборот, чрезвычайно высокие уровни противовоспалительного цитокина интерлейкина 10. Даже тучные филиппинские женщины не имеют высокого уровня интерлейкина 6, который характерен для тучных американок. То же самое касается и мужчин: у филиппинских мужчин с большой толщиной кожной складки не было обнаружено высокого уровня С-реактивного белка, который присущ их американским собратьям. Макдейд пришел к выводу, что филиппинцы хорошо защищены от воспаления по всем фронтам и главным фактором защиты, по всей видимости, является разнообразная микробная среда, окружающая их с самого рождения.

Возможно, мы вступаем в эпоху, когда микробиология и иммунология, и в частности, гипотеза «старых друзей», начнут оказывать реальное влияние на политику общественного здравоохранения. Так, микробиолог Мартин Блейзер выражает глубокую обеспокоенность в связи с чрезмерным использованием антибиотиков. Все мы знаем об опасностях распространяющейся сегодня множественной устойчивости к антибиотикам, которая ведет к появлению «супермикробов», практически не поддающихся уничтожению. Но стандартная практика лечения антибиотиками широкого спектра действия также уничтожает дружественные и полезные синантропные бактерии в нашем организме, приводя к катастрофическим последствиям. К 18 годам, отмечает Блейзер, американские дети в среднем проходят от десяти до двадцати курсов лечения антибиотиками, которые убивают не только врагов, но и «старых друзей». В некоторых случаях кишечная микробиота так никогда и не восстанавливается, поэтому нынешние эпидемии диабета 1-го типа, ожирения, воспалительных заболеваний кишечника, аллергии и астмы – в значительной степени дело наших же рук. Так, риск развития воспалительных заболеваний кишечника возрастает вместе с количеством курсов антибиотиков. Еще хуже, что антибиотики используются в промышленных масштабах при выращивании сельскохозяйственных животных только лишь для того, чтобы стимулировать быстрый набор веса. Антибиотики стандартно назначаются почти половине беременных женщин в Соединенных Штатах, а поскольку дети получают кишечную микрофлору от своих матерей, каждое следующее поколение начинает жизнь с более бедным наследством в виде дружественных микробов, чем предыдущее.