Текст книги "В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера"

Глава шестая
Громкие заголовки и строгая наука

Деменция и болезнь Альцгеймера – главная причина смерти в Англии и Уэльсе.

Заголовок в Guardian. Ноябрь 2016 года

И вот это случилось. Подтвердилось то, чего многие так боялись. Заголовок замелькал в новостях и – спасибо коллегам – то и дело появлялся у меня в электронной почте, будто сигнал тревоги, который никак не удается выключить. Болезнь Альцгеймера обошла сердечно-сосудистые заболевания как главную причину смерти и в нашей стране, и в соседней. Автор статьи цитировал отчет Национальной статистической службы Великобритании: в 2014 году болезнь Альцгеймера стала причиной 13,4 % всех зарегистрированных смертей, а в 2015 – уже 15,2 %¹.

Когда я читал статью, меня обуревали противоречивые чувства. Ведь мой дедушка умер от болезни Альцгеймера, так что эта новость вызвала у меня не только огорчение, но и облегчение. «Какой ужас, – думал я. – Зато теперь, наверное, на борьбу с ней бросят больше сил». Но я был не только родственником больного, но и ученым, и как ученого меня обуревал гнев: «Нельзя было так запускать!» Сомнений не оставалось: надо срочно найти действенный метод лечения. Разумеется, сейчас и недели не проходит, чтобы где-нибудь не промелькнуло сообщение о революционном прорыве в лечении болезни Альцгеймера, о призрачных надеждах на чудодейственное средство. Но вот в чем парадокс: этот калейдоскоп заголовков говорит лишь о том, как мало мы знаем, а вовсе не о том, как много делаем.

Меня часто спрашивают, что такое болезнь Альцгеймера. В ответ я начинаю объяснять про бляшки и клубки, о гибели клеток и потере памяти. Но к концу ХХ века суть вопроса стала иной: откуда берется болезнь Альцгеймера? С чего она начинается?

По этому поводу есть три интересные теории, и у современной нейрофизиологии теперь новая мантра: болезнь Альцгеймера – это процесс.

Неудивительно, что первопроходцем в этой области стала генетика: ведь она как раз и занимается крошечными изменениями, накапливающимися за очень долгое время. На стыке дисциплин возник гибрид под названием нейрогенетика – это особое направление генетики, специализирующееся исключительно на мозге. Кроме того, появилась целая плеяда нейрогенетиков. Один из них – Джон Харди, самый цитируемый исследователь болезни Альцгеймера в Великобритании. Харди изучал деменцию еще со времен Кидда и Терри, когда этой болезнью занималась лишь горстка ученых на всей планете. Добродушный и простой в обращении, он стал настоящей звездой среди коллег. По коридорам своей лаборатории в Университетском колледже Лондона он разгуливает в шлепанцах и шортах, с кипой бумаг под мышкой, и вечно заглядывает через плечо молодым ученым: ему любопытно знать, что затевает новое поколение.

В 1992 году Харди выдвинул смелую гипотезу о причине болезни Альцгеймера. Его теория оказалась такой очевидной, такой соблазнительной и такой убедительной, что сразу породила множество исследований.

– Во всех случаях болезни Альцгеймера мы наблюдаем рассеянные по всему мозгу амилоидные бляшки, – рассказал мне Харди, когда мы встретились в его кабинете. Во всех случаях мы наблюдаем клубки внутри нейронов. Во всех случаях мы наблюдаем гибель клеток. И во всех случаях мы наблюдаем деменцию. Наша задача как ученых – понять, что тут причина, а что следствие. Надо расположить эти симптомы по порядку.

Так он и поступил. Харди утверждает, что формирование бета-амилоидных бляшек в мозге – это первичный процесс в тканях мозга. А клубки, утрата нейромедиаторов, гибель клеток, потеря памяти и деменция, по его мнению, – процессы вторичные, это руины, оставшиеся после разрушительной амилоидной бури. Свою теорию Харди назвал «гипотезой амилоидного каскада»² и уверен, что это «несомненно, самая лучшая идея». Харди и его последователи получили прозвище «баптисты» (от «бета-амилоидный протеин») – учитывая их рвение и убежденность в собственной правоте, прозвище очень подходящее.

Хотя мы до сих пор не знаем, каковы функции бета-амилоида, биохимики согласны, что, похоже, этот белок отвечает за что-то на клеточной поверхности. Белки клеточной поверхности зачастую служат пограничным кордоном и решают, какие молекулы пропустить в клетку, а какие нет. Либо они могут служить молекулярными антеннами для коммуникации с соседними клетками. Если такой белок функционирует неправильно – скажем, из-за генетической мутации, – то клетка иногда самоуничтожается, чтобы повреждение не распространилось на ее программное обеспечение, и тем самым уберегает нас от рака. На этом уровне жизнь склонна к сугубому тоталитаризму.

А тогда, в соответствии с теорией Харди, неисправные фрагменты бета-амилоида сначала дрейфуют от нейрона и накапливаются в виде бляшек. Со временем бляшки разрастаются до такой степени, что нормальная коммуникация между нейронами уже невозможна – словно острова плавучего мусора, препятствующие морской торговле. Нейрон лишается биохимической поддержки, и условия внутри него ухудшаются, что становится сигналом к возникновению клубков, и вскоре нейрон поступает так, как запрограммировала его эволюция. Он убивает себя.

А вот как именно бета-амилоид вызывает эту нейро-катастрофу, пока остается загадкой, признается Харди.

– Мы не знаем. То есть мы правда не знаем. И я бы сказал, что это главный недостаток нашей гипотезы. Мы не понимаем, как именно бляшки убивают нейроны.

У этой теории два главных преимущества. Во-первых, она задает хронологию болезни Альцгеймера. Если поставить ее в такие временные рамки, то ученые получат возможность делать проверяемые прогнозы течения и эволюции болезни. Во-вторых, она обеспечивает фармацевтическим компаниям новую цель в дополнение к ацетилхолину. Препараты на основе ацетилхолина дают достаточно скромный эффект, в результате чего возникла насущная необходимость создать нечто принципиально новое, а значит, у производителей лекарств появился огромный (и к тому же сулящий колоссальные прибыли) простор для разработки новых средств, нацеленных на борьбу с отложением амилоида и предотвращение формирования амилоидных бляшек.

Большую помощь в этом оказывают семьи, в которых болезнь Альцгеймера встречается очень часто, как в семье Дженнингс.

– Мы нашли семьи с амилоидными мутациями, – говорит Харди, – и это подсказало нам, что болезнь начинается именно с амилоида, по крайней мере в этих семьях. Так что самое простое – предположить, что болезнь всегда начинается с амилоида, что это всегда первый этап.

Доказательство теории Харди обеспечила группа исследователей из Athena Neurosciences – это биотехнологическая компания, базирующаяся в Сан-Франциско. Ученым удалось совершить невозможное. Девятого февраля 1995 года они ввели в эмбрионы мышей человеческий ген, отвечающий за предшественник бета-амилоида³. Сложно даже представить себе, чтобы у мыши была ДНК человека. Достаточно сказать, что это был прорыв на новую территорию: ученые получили возможность, в сущности, размножать болезнь до бесконечности.

И что же, заболели ли зверьки болезнью Альцгеймера? Да, у них появились бляшки в мозге и возникли когнитивные сложности – мышам стало трудно решать задачи, связанные с запоминанием, например, проходить лабиринты. Но, как ни странно, клубков у них не нашли, да и особенной гибели клеток не наблюдалось. Как будто болезнь Альцгеймера развивалась у них не полностью, а частично. Но симптомы у зверьков вызывала именно мутация Кэрол Дженнингс, мутация, вызывающая избыточную выработку бета-амилоида, и это было сильным доводом в пользу гипотезы Харди, гипотезы амилоидного каскада. Еще не доказательство, но можно и так считать, утверждали сторонники гипотезы. Ведь совершенных моделей не бывает. В том же году в редакционной статье в Nature Харди даже заявил, что возникновение амилоидных бляшек у этих мышей «вероятно, позволяет раз и навсегда закрыть этот вопрос»⁴.

Работать в лаборатории Харди – значит заразиться царящим здесь энтузиазмом. После того, как дедушке поставили диагноз, я годами читал научную литературу и тонул в море всевозможных «если», «но» и «может быть». Почти все, кому я рассказывал о дедушкиной болезни, и друзья, и родные, смотрели на меня с тихим состраданием. «Старость – не радость, вот и все», – говорили мне снова и снова. А когда я работал с Харди, то чувствовал, что уверенно двигаюсь к другим вариантам ответа, которые меня удовлетворят.

Однако убежденность Харди, что начало болезни Альцгеймера отмечено появлением бета-амилоида, разделяют не все.

В 1984 году, ясным, прохладным апрельским вечером, на закате, Аллен Розес, невролог из Университета Дьюка в Северной Каролине, стоял и нервничал у железнодорожного переезда, глядя, как мимо, постукивая колесами, не спеша проезжает товарный поезд. Поезда здесь показывались нечасто. Однако именно сегодня товарный состав появился особенно некстати. Дело в том, что рядом с доктором Розесом стоял коллега, а между ними на каталке лежало тело старушки, страдавшей болезнью Альцгеймера. Больная скончалась всего полчаса назад, и теперь доктора перевозили покойную на вскрытие из больницы, куда вела узкая бетонная дорога, в морг за железной дорогой, до которого оставалось всего метров сто.

Вообще-то доктору Розесу нечасто приходилось преодолевать на работе препятствия в виде городской инфраструктуры, в норме он с утра до вечера просиживал на стуле в лаборатории. Но в тот день все сложилось иначе. Начальник Розеса хотел, чтобы он возглавил новую программу по изучению болезни Альцгеймера, поэтому он подал заявку на грант в Национальный институт старения и тут же получил отказ. В Национальном институте старения сказали, что если Розес хочет получить деньги, пусть докажет, что сумеет доставить ткани мозга больного из больницы в лабораторию меньше чем за час.

И вот поезд тащится себе по рельсам, а Розес с коллегой ничего не могут сделать, остается только ждать. Когда состав наконец прошел, доктора покатили каталку прямо-таки бегом. Толкнув двери в лабораторию, где проводились вскрытия, они разом посмотрели на часы: 41 минута. Получилось!

В течение следующих нескольких лет Розес участвовал в охоте на ген Альцгеймера и к 1990 году выявил генетический вариант болезни Альцгеймера с поздним дебютом⁵. (Вариант – это не то же самое, что мутация: мутация зачастую прямо вызывает болезнь, а вариант просто повышает риск заболеть. Варианты генов принято называть генетическими факторами риска.)

Тем временем один из коллег Розеса, невролог Уоррен Стриттматтер, ломал голову над сложной технической стороной своих экспериментов. Стриттматтер, как и его предшественник Джордж Гленнер, был специалистом по амилоиду. Однако каждый раз, когда он добывал амилоид из тканей мозга больных, оказывалось, что к бляшкам пристал другой белок. Он подумал было, что это просто загрязнение. Но Розес в этом усомнился и попросил посмотреть, что это за вещество и откуда оно берется. Через четыре месяца Стриттматтер обнаружил, что это аполипопротеин Е – очень интересный белок печени, который переносит жир и холестерин в крови и встречается во всем организме. Вероятно, он не имел никакого отношения к болезни Альцгеймера. Но в этот момент у Розеса случилось озарение. Он знал, что ген, ответственный за аполипопротеин Е, расположен в 19-й хромосоме, в той самой, в которой, по результатам последних исследований Розеса, обнаружился новый ген Альцгеймера. Неужели это просто совпадение? Розес так не считал. А вот его команда склонялась к этой мысли. Они отказались продолжать эксперименты, убежденные, как потом выразился Розес, что «у шефа просто очередная бредовая идея»⁶.

Но Розес продолжал копать. Он узнал, что у гена аполипопротеина Е три разновидности – APOE2, APOE3 и APOE4, – и ему пришло в голову, что, вероятно, одна из этих разновидностей повышает риск болезни Альцгеймера с поздним дебютом. Чтобы выделить эту разновидность, прекрасно подходила не так давно появившаяся перспективная технология под названием «полимеразная цепная реакция» (ПЦР). Этот метод придумал в 1983 году американский биохимик Кэри Миллис. В сущности, ПЦР – это фотокопия ДНК. Она позволяет ученым увеличивать крошечные фрагменты ДНК в малых концентрациях для самых разных целей – например, при установлении отцовства, судебно-медицинской экспертизе или медицинской диагностике.

Метод ПЦР очень прост, но нужно, чтобы у исследователя была рука набита. Поэтому Розес, столкнувшись с сопротивлением подчиненных, обратился к своей жене Энн Сондерс: она была генетиком, изучала мышей и обладала большим опытом в ПЦР. К весне 1992 года супруги сделали крайне неожиданное открытие. Носители APOE4, как выяснилось, имеют высокий риск заболеть обоими вариантами болезни Альцгеймера, и с ранним, и с поздним дебютом, – в четыре раза больше среднего, если унаследована одна копия гена, и в 12 раз больше, если две. Ген имеется у 30 % населения – и, что поразительно, у 50 % больных болезнью Альцгеймера. Как видно, это ее главный генетический фактор риска⁷.

Но каким образом белок печени участвует в возникновении болезни Альцгеймера? На научных конференциях, где страсти накаляются не на шутку, Розеса критиковали, не стесняясь, – по его словам, замечания «варьировались от едких до убийственных». Но несмотря на скептицизм коллег, Розес выстоял.

Четырнадцатого ноября 1995 года во время дебатов в духе «А у нас все считают, что болезнь Альцгеймера вызывается отложениями бета-амилоида» Розес нанес ответный удар. Он показал три слайда – три фотографии. На первой была японская синтоистская гробница, сложное, изысканное произведение искусства, на второй – старое надгробие с какого-то католического кладбища, на третьем – могила отца Розеса, бронзовая плита на еврейском кладбище. Розес показал на фотографии и сказал:

– Каждый из этих памятников позволяет однозначно диагностировать, что лежит под ним. Но никто не станет утверждать, будто надгробие – это причина смерти!

Однако эта аналогия не разубедила недоверчивых коллег. Впрочем, Розес хотел не столько отвлечь исследователей от бета-амилоида, сколько заставить их признать роль APOE4.

– Конечно, я не сомневаюсь, что при болезни Альцгеймера образуются бляшки! – уверял он меня. – Просто я не считаю, что они причина болезни. Но все в нашей области исследований решили, что APOE4 – это шутка такая. И слышать об этом не хотели. Мне не удалось даже получить грант на дальнейшие исследования.

Я слушал Розеса, сочувствовал его беде, но при этом прекрасно понимал, что этого стоило ожидать. Дух товарищества и взаимовыручки в ученой среде совсем не так силен, как нам мечтается; мы далеко не всегда объединяемся под общими знаменами ради поиска истины. Ученые тоже люди. Чем выше интеллект, тем сильнее самолюбие, что отчасти объясняет, почему столько коллег отнеслись к Розесу пренебрежительно. Хотя целый ряд европейских исследований вскоре подтвердил открытие Розеса, к 1997 году научное сообщество в целом сосредоточилось на гипотезе амилоидного каскада. Розес не смог найти финансирование для дальнейших исследований по APOE4, был вынужден оставить науку и ушел в фармацевтическую индустрию. Там он и выработал новую теорию причин болезни Альцгеймера, главную роль в которой играл APOE4. Эта гипотеза получила название «гипотеза митохондриальных нарушений». Иначе говоря, «диабет третьего типа».

При диабете первого типа проблемы возникают из-за гибели клеток, вырабатывающих инсулин, в поджелудочной железе: организму не хватает инсулина. С другой стороны, при диабете второго типа инсулин не усваивается, поскольку клетки перестают реагировать на него из-за переизбытка в рационе глюкозы (хотя считается, что свою роль играют и генетические факторы, и образ жизни). А при диабете третьего типа, как гласит эта теория, ген APOE4 каким-то образом препятствует нормальному усвоению сахара в мозге и тем самым лишает мозг энергии, необходимой для клеточной активности. В конце двухтысячных было получено и экспериментальное доказательство: психиатры Эрик Риман из Университета штата Аризона в Тусоне и Гэри Смолл из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе при помощи сканирования мозга показали, что носители гена APOE4 перерабатывают глюкозу медленнее, чем носители вариантов APOE2 и APOE3⁸. Прозвища у последователей Розеса нет, но условимся называть их «E-четверистами».

Давайте разберемся, о чем говорит гипотеза Розеса. С течением времени мозг, не получая достаточно энергии, заставляет свои нейроны прекращать функционирование, и в нем, словно в городе после экономического краха, выходит из строя сфера услуг, то есть белки (и поэтому появляются клубки и бляшки). В итоге нейрон сдается и самоуничтожается. Однако нейроны, в отличие от других клеток, не восстанавливаются. Поэтому каждый раз при утрате энергии возрастает нагрузка на соседние нейроны. А поскольку мозг составляет всего 2 % массы тела, но потребляет 25 % всей энергии, для него это очень плохо. Нейроны не выдерживают нагрузки и все чаще самоуничтожаются, и запускается патологический каскад – наступает болезнь Альцгеймера.

С точки зрения поисков действенного лечения болезни Альцгеймера обе теории имеют свои преимущества и недостатки. Теория Харди проводит жесткую параллель между болезнью и амилоидом, что дает фармацевтическим гигантам легкую мишень. Однако бросается в глаза, что эта картина грешит упрощенчеством. «Как бы ни была соблазнительна эта теория, – писал недавно один критик, – патологическая деменция, которую мы зовем болезнью Альцгеймера, связана со сложной биологией и биохимией, а также с особой последовательностью распада мозга, которую нельзя объяснить простой линейной моделью болезни»⁹.

Если же винить во всем APOE4, это отчасти поможет починить генетическую поломку, вызывающую старческую деменцию, и, вероятно, объяснит, почему, собственно, формируются амилоидные бляшки. Но ген, который просто повышает вероятность заболеть, ничего не дает с точки зрения разработки лекарств. Как сказал мне один фармацевтический магнат, «Конечно, APOE4 – самый заметный и важный генетический маркер. Но это ничего не значит! Носителю APOE4 невозможно назначить терапию»¹⁰. Но есть и третий вариант: а вдруг на самом деле обе теории ошибочны?

Добросовестная наука исходит из фундаментального принципа, что в ней нет места слепой вере. Вот почему молодым ученым постоянно напоминают, что нельзя говорить «я уверен» – надо говорить «я думаю». Познакомьтесь с нашей третьей группой – тауистами.

«Тау» (tau) – это сокращение от tubulin-associated unit, «белок, ассоциируемый с микротрубочками». Так называется белок, из которого состоят клубки при болезни Альцгеймера, те самые комья мусора, которые словно бы душат нейроны изнутри (волокна в виде двойной спирали, о которых годами говорили Кидд и Терри). Тау-белок был открыт в 1986 году тремя независимыми группами исследователей и в норме служит своего рода уплотнителем так называемым микротрубочкам – нитевидным структурам, которые тянутся между аксонами и образуют внутреннюю транспортную систему каждого нейрона. Ученые обнаружили, что тау-белок превращается в клубок, если смешивается с избытком фосфора внутри нейрона. Клубки избыточно фосфорилированного тау-белка разрушает микротрубочки. Это натолкнуло тауистов на собственную гипотезу причины болезни Альцгеймера, которая, естественно, получила название «тау-гипотеза».

Представьте себе канатную дорогу, по которой передают мешки с продовольствием между горными деревушками в тропиках (такие дороги строят крестьяне, например, в Боливии и других южноамериканских странах). Если канат порвется, мешки не попадут по назначению. Для нейрона продовольствие – это нейромедиаторы и биохимические питательные вещества, которые передаются по аксону по пути к синапсам и другим нейронам. При нарушении поставок происходит катастрофа. Миллионы синапсов, сокровищницы памяти, погибнут и исчезнут. Затем поражается сам аксон, он тоже отмирает – и клетка остается безруким и безногим инвалидом. Она полностью лишается всех линий транспорта и коммуникации, в ней наступает внутренний хаос, и отмирания клетки не избежать. Когда нейрон гибнет, остаются лишь жуткие комья тау-белка: неврологи называют их «призрачными клубками».

Таким образом, с точки зрения тауистов, неправы и Харди, и Розес. Более того, они неправильно понимают саму природу болезни Альцгеймера. Нет никакого «пускового механизма». Амилоид и APOE4 – это просто два триггера, а на самом деле их, вероятно, гораздо больше. Главная мысль гипотезы состояла в том, что у болезни могут быть любые триггеры, но все они сводятся к одному – к тау-белку. В отличие от остальных гипотез, которые говорили, почему гибнут нейроны, тау-гипотеза объясняла, как именно это происходит. А ведь главное – именно как, а не почему.

У этой гипотезы было много сторонников. Сам Алоис Альцгеймер, скорее всего, примкнул бы не к «баптистам», а к тауистам. В 1911 году он писал: «Мы вынуждены заключить, что бляшки – не причина [старческой] деменции, а лишь сопровождающая ее особенность»¹¹. И к середине 1990-х выяснилось, что патологии тау-белка вызывают более двадцати заболеваний мозга, получивших общее название «таупатии». Тауисты считали, что теперь-то к тау-белку начнут относиться с должным уважением.

На научных конференциях того времени разгорались бурные дискуссии. «Баптисты» не сдавали позиций. «Клубки особой роли не играют», – сказал Харди в интервью корреспонденту New York Times Джине Колата. Он и сейчас убежден, что клубки – лишь последствия бляшек, а потому недостойны нашего внимания. А мы задаемся неизбежным вопросом: как все эти диспуты помогают больным? Но без научных споров нам не обойтись, и так было всегда, поскольку они прокладывают различные теоретические пути к созданию эффективного лекарства. В спорах рождается истина – и если бы мы их прекратили, то поиск наилучшего пути занял бы еще больше времени.

Сам я склоняюсь к гипотезе амилоидного каскада по той простой причине, что болезнь Альцгеймера, похоже, начинается именно с амилоида. Но при этом мне кажется неразумным предполагать, что это каким-то образом принижает роль APOE4 и тау-клубков, поскольку наше понимание причинно-следственных связей остается достаточно упрощенным. Например, мы до сих пор не знаем, можно ли считать, что эти биологические причины необходимы и достаточны: нам никуда не деться от того, что у многих людей появляются бляшки, но при этом полностью сохраняются когнитивные способности. Таким образом, у болезни Альцгеймера едва ли есть одна конкретная причина, скорее всего, их несколько.

Самый подозрительный пробел в логике тауистов – недостаток генетических данных. В отличие от амилоида, никаких мутаций, связанных с тау-белком, при болезни Альцгеймера не обнаружено, а без генетики как путеводной звезды выдвинуть обвинение против тау-белка – все равно что просить детективов найти убийцу, задавая вопросы случайным прохожим. Иначе говоря, так себе зацепка. И на заре нового столетия «баптисты» явно одерживали верх, а сторонники тауистов быстро превратились в маргиналов.

Тем временем на заднем плане неумолчно тикал метроном: полным ходом шла работа над самым крупным и многообещающим биологическим проектом – расшифровкой генома человека. Проект «Геном человека» был запущен в 1990 году американским конгрессом. Его целью было описать все до единого гены, делающие человека человеком. Программа стоила три миллиарда долларов, в ней участвовали ученые примерно из двадцати разных стран, и это стало крупнейшим совместным исследованием по биологии за всю историю науки.

Четырнадцатого апреля 2003 года, когда был обнародован окончательный вариант, его назвали самой ценной информацией, какую только знало человечество. «Это важнее, чем расщепить атом и высадиться на Луну, – объявил Френсис Коллинз, руководитель проекта со стороны США. «Самая чудесная карта за всю историю человечества», – провозгласил президент США Билл Клинтон. «Основа для биологических исследований на ближайшие десятилетия, столетия, тысячелетия», – сказал руководитель проекта со стороны Великобритании Джон Салстон, получивший впоследствии за свои труды Нобелевскую премию.

Для исследователей болезни Альцгеймера это открыло новое направление, поставило новую цель. Технология совершенствовалась, больные все чаще заказывали расшифровку своих геномов, что и положило начало полигеномному поиску ассоциаций, в ходе которого выявлялись мелкие и ранее незаметные генетические варианты. На сегодня выявлено более двадцати генетических вариантов, и список постоянно пополняется.