Текст книги "Его величество тестостерон. Путеводитель по жизни, полной сил"

«Волшебный» эликсир профессора Броуна-Секара

В конце XIX века знаменитый французский ученый Шарль Эдуар Броун-Секар (1817–1894) потряс научный мир, опубликовав в одном из самых известных медицинских журналов Lancet результаты своего исследования.

Профессор Броун-Секар провел это исследование на себе: он регулярно делал себе инъекции, состоящие из одной части крови из тестикулярной вены, относящей кровь от яичка, одной части спермы и одной части сока семенников собаки или морской свинки. Результаты опыта и свои впечатления он описал так: «Во мне произошли радикальные изменения. Я восстановил по крайней мере все силы, которыми обладал много лет назад. Мне удавалось проводить эксперименты по несколько часов. После обеда я смог написать статью на сложную тему. Мои конечности, проверенные на динамометре, прибавили в силе от 6 до 7 кг. Струя мочи и сила дефекации усилились».

Сначала публикация пожилого академика вызвала смешанную реакцию. Например, в одной из газет писали: «Лекцию следует рассматривать как еще одно доказательство необходимости ухода на пенсию профессоров, достигших шестидесяти лет». Но в конце XIX века публикация результатов исследования Броуна-Секара, которому на тот момент было 72 года, произвела эффект разорвавшейся бомбы, и по всему миру начали продаваться экстракты и эликсиры, произведенные по указанной ученым методике.

Таким образом, Броун-Секар провел на самом себе первый опыт гормонотерапии с лечебной целью. Экстракты из семенников он назвал «эликсиром молодости». Шумиха, поднятая прессой вокруг создания «омолаживающего экстракта», привела к необычайному спросу на появившийся в продаже эликсир Броун-Секара, получить который стремились пожилые люди, жаждущие возврата к прежней жизни. Однако временная стимуляция сменялась нарастающей слабостью и увяданием.

Повальное увлечение продуктами, подобными эликсиру Броуна-Секара, вызывало беспокойство по поводу имиджа молодой области эндокринологии. В контексте растущей популярности органотерапии знаменитый нейрохирург Харви В. Кушинг (1869–1939) даже ввел в оборот термин «эндокриминология». Несмотря на все это, рецепты снадобий под названием «Экстракты органов животных по методу Броуна-Секара» разлетелись по всему миру: тысячи мужчин опробовали их действие на себе, причем многие из них сообщали о положительных эффектах. В некоторых странах мира возникли целые фабрики по производству этих продуктов, причем одна из них располагалась в самом сердце Нью-Йорка рядом с Центральным парком. Но такое восторженное возбуждение продолжалось недолго: позднее эндокринологи доказали, что данные эликсиры не могут быть эффективны хотя бы по причине слишком низкого содержания в них тестостерона.

Российский след в истории эндокринологии, или Кто такой Сергей Воронов?

В 1889 году в лабораторию Броун-Секара приняли на работу молодого человека, недавно эмигрировавшего из России. Молодого доктора звали Самуил Абрамович Воронов (1866–1951), однако в истории медицины он остался как Сергей (Серж) Воронов.

Впоследствии Воронов учился у другого знаменитого французского врача – хирурга Алексиса Карреля, удостоенного в 1912 году Нобелевской премии по медицине «За признание работы по сосудистому шву и трансплантации кровеносных сосудов и органов».

После учебы по Франции Воронов на некоторое время переехал в Египет, где работал при дворе хедива (главы Египта). Там он наблюдал за евнухами и заметил, что без яичек они быстро толстеют и теряют жизненные силы. Воронов начал свои опыты по пересадке эндокринных желез (яички обезьян), которые сам хирург называл «прививкой». Его работы активно освещались также и в СССР, например, в журнале «Огонёк»:

«Редкий случай чрезвычайно быстрого омоложения после пересадки профессором Вороновым половой железы павиана 1 февраля 1921 года. Оперированный Е.Л., 74 года, через 8 месяцев помолодел на 15–20 лет, свободно взбирался на лестницу, перепрыгивая через 4 ступеньки, поднимая тяжести, фехтовал и получил все способности и инстинкты молодого человека. За все время после операции Е.Л. чувствовал беспримерный приток сил».

(«Огонек» № 16, 1924 год).

Позже С.А. Воронов писал:

«Через 50 лет, а может быть и раньше, можно будет совершать над людьми чудодейственные операции, пересаживать мальчикам в возрасте 8–10 лет половые железы – создать и воспитывать новую расу могучих людей, сверхчеловеков!»

(«Огонек» № 12, 1928 год).

Для разведения обезьян Воронов даже приобрел дворец на границе Франции и Италии в районе города Ментона. Однако впоследствии его опыты были признаны сначала неэффективными, а затем неэтичными.

Во многих странах последователи Воронова ксенотрансплантировали яички животных и их части пациентам, нуждающимся в омоложении, что вызывало большое беспокойство профессионального медицинского сообщества. Многие врачи открыто называли Воронова шарлатаном. В 1927 году Королевское медицинское общество даже направило к Воронову в Алжир международную комиссию, которая провела расследование его деятельности и подтвердила, что применяемые им методы лечения были ничем не подтверждены, а утверждения об их эффективности голословны. В довершение ко всему во время оккупации Франции коллаборационисты разгромили его питомник, и Воронов был вынужден бежать за океан и уже затем вернулся в Швейцарию. В последние годы жизни он больше интересовался предупреждением старения и смерти и умер в относительной безызвестности, и даже местонахождение его могилы неизвестно.

Серж Воронов оставил свой след не только в мировой медицине, но и в российской культуре: по одной из версий он был одним из прототипов профессора Преображенского – главного героя повести М.А. Булгакова «Собачье сердце».

Спустя десятилетия опыты Воронова все же получили признание, и уже в 2000-х годах их начали расценивать как начало исследований в сфере гормональной терапии, которая сегодня является одной из основных методик борьбы со старением.

В 2000-х годах опыты Воронова начали расценивать как начало исследований в сфере гормональной терапии, которая сегодня является одной из основных методик борьбы со старением.

Первые шаги мировой эндокринологии

В начале и первой половине ХХ века пересадкой яичек занимались множество хирургов, и имена и опыты некоторых из них широко известны до сих пор. Например, в 1915 году Джордж Фрэнк Лидстон (1858–1923) в Чикаго одним из первых в мире выполнил трансплантацию яичек, взятых у человека, пострадавшего в результате несчастного случая. Там же, в Чикаго, доктор Виктор Д. Леспиназ (1878–1946) опубликовал свой опыт трансплантации человеческих семенников от доноров пациентам для омоложения.

В 1923 году Лео Стэнли (1886–1976), работавший в тюрьме Сан-Квентин штата Калифорния, сообщил о 20 случаях трансплантации семенников казненных заключенных другим заключенным, которые сообщили о признаках омоложения. Позже он начал использовать баранов как источник трансплантатов яичек и сообщил о том, что его пациенты, среди которых было 13 врачей, были удовлетворены результатами лечения.

В период с 1918 по 1930-е годы американец Джон Ромул Бринкли (1885–1942) превратил трансплантацию козьих яичек в процветающий бизнес, однако в 1939 году техасский суд признал его шарлатаном, тем самым дав повод для подачи серии судебных исков с требованием компенсации в миллионы долларов. Бринкли объявил о банкротстве и вскоре умер от сердечного приступа.

В 1929 году в Исландии хирург Йонас Свейнссон пересадил срезы яичек бедного фермера, нуждавшегося в деньгах, богатому норвежскому бизнесмену, который, как он тогда утверждал, удовлетворил свои потребности, и в результате его 23-летняя жена родила ему троих детей.

При этом единственная трансплантация яичек, доказанно приведшая к фертильности реципиента, была проведена Силбером между братьями-близнецами.

В ответ на ажиотаж, вызванный трансплантацией яичек и органотерапией, произошло объединение усилий фармацевтических компаний и ученых, что позволило совершить несколько революционных открытий, реабилитировать тогда еще молодую науку эндокринологию и практически искоренить органотерапию.

Важнейшие открытия биохимии и первый синтетический тестостерон

В 1920–1930-х годах биохимия как наука очень активно развивалась. Вначале были открыты важнейшие женские половые гормоны, а затем и мужские. В 1932 году в Национальном институте медицинских исследований в Лондоне и в Баварской академии наук в Мюнхене была открыта кольцевая структура стероидов и желчных кислот. Это открытие стало поводом для активной дискуссии в отношении количества колец в структуре стероидов.

Учитывая важность проблемы, Организация здравоохранения Лиги Наций (предшественницы ВОЗ – Всемирной организации здравоохранения) стала спонсором соответствующего исследования, в ходе которого знаменитые химики, в том числе Эдмунд А. Дойзи, Адольф Бутенандт и Гай Марриан, пришли к консенсусу, что у стероидов четыре кольца, а у четвертого кольца – пять атомов углерода. А незадолго до этого выдающийся исследователь Эрнест Лакер выделил прегнандиол и эстрон из мочи беременной кобылы. В 1934 году Бутенандт и еще три команды ученых добавили прогестерон к набору половых стероидов. Основной целью всех проводимых исследований было искоренение органотерапии и разработка методов, которые способствовали безопасному и эффективному уменьшению выраженности гипогонадизма.

Научные факты

Наблюдая за ростом гребешка у кастрированного петуха под влиянием трансплантированных семенников, в 1929 году Мур и соавторы установили стандартизированный «тест гребешка» для каплунов, измеряющий андрогенную активность в квадратных сантиметрах увеличивающейся поверхности гребня. Этот первый биоанализ облегчил определение андрогенной активности различных биологических субстанций.

В 1930 году немецкие ученые Леве и Восс (Loewe и Voss) использовали биологические эффекты андрогенов и разработали «тест цитологической регенерации», основанный на повторном росте эпителия семенных пузырьков под действием андрогенных веществ (Loewe-Voss-Test).

Этот тест помог решить вопрос, существует ли только один или несколько андрогенных стероидов, а если их больше, то какой из них может быть наиболее сильнодействующим.

Тогда еще гипотетический мужской гормон назывался «андрокинин».

В 1935 году после длительных переговоров фармацевтические компании Ciba (Швейцария) и Schering-Kahlbaum (Германия), раздельно работавшие в этой области фармакологии, объединили свои усилия и решили информировать друг друга о прогрессе в своих разработках. После этого ведущие ученые, работающие в этой сфере, Леопольд Ружичка (1887–1976) из Технического университета Цюриха и Адольф Бутенандт (1903–1995) из Технического университета в Гданьске были просто вынуждены обменяться имеющимися у них данными. В 1937 году сотрудничество Ciba-Schering было расширено за счет включения в проект компаний Boehringer (Германия), Chimio Roussel (Франция) и Organon (Нидерланды). В результате был сформирован настоящий синдикат по обмену знаниями и планированию мировых продаж полученных фармакологических агентов по заранее согласованным ценам.

Еще в 1931 году Адольф Бутенандт, который в то время еще работал в Геттингенском университете, выделил андрогенный стероид андростерон (андростан‐3α-ол‐17-он) из 15 000 литров (!!!) мочи, которую предоставили молодые полицейские из Берлина. Команда специалистов из компании «Шеринг» обработала собранную у полицейских мочу, и в итоге было получено 15 мг этого гормона, который, по мнению Бутенандта, и являлся основным андрогенным гормоном.

Группа других ученых под руководством Эрнста Лакера (1866–1947) из Амстердамского университета и специалистов из компании «Органон» специализировалась на извлечении гормонов из желез животных. В 1934 году из 100 килограммов семенников быка они выделили 10 миллиграммов другого андрогена 17β-гидрокси‐4-андростен‐3она, который в проведенных ими испытаниях проявлял более сильную андрогенную активность по сравнению с андростероном. Они назвали этот гормон тестостероном.

В том же году Бутенандт и Ханиш в Гданьске, а также Ружичка и Веттштейн в Цюрихе и Базеле опубликовали результаты химического синтеза тестостерона, положив начало современной клинической фармакологии тестостерона и мужской репродуктивной физиологии. Для синтеза тестостерона Бутенандт использовал дегидроандростерон, в то время как Ружичка использовал деградационный подход, который он также применил для получения 17альфа-метилтестостерона – первого эффективного препарата тестостерона для перорального применения.

Гормон под названием тестостерон впервые был выделен группой нидерландских ученых под руководством Эрнста Лакера в 1934 году. В том же году был создан первый эффективный препарат тестостерона для перорального применения.

Тесное сотрудничество между учеными-исследователями и фармацевтическими компаниями может объяснить тот факт, что публикации об этих открытиях появились практически одновременно. В 1939 году Адольф Бутенандт и Леопольд Ружичка совместно получили Нобелевскую премию по химии с формулировкой «За работу по половым гормонам» и «За работу по полиметиленам и высшим терпенам». Но важно отметить, что Бутенандт получил премию за работу по половым гормонам», а точнее – за работы с такими гормонами, как эстроген, прогестерон и андростерон (но не тестостерон!), а Ружичка – за работу по полиметиленам и высшим терпенам, напрямую не связанную с целью выделения тестостерона!

Почему определение Лакером тестостерона, а не андростерона в качестве важнейшего мужского полового гормона не было признано Нобелевским комитетом в 1939 году? Этот вопрос до сих пор остается неясным. Тем не менее ни один из лауреатов не смог присутствовать на церемонии награждения Нобелевской премией в Стокгольме. На тот момент Бутенандт был директором Института биохимии Общества кайзера Вильгельма в Берлине, и нацистские власти запретили ему принимать эту премию. Запрет появился после того, как в 1937 году Нобелевская премия мира была присуждена Карлу фон Осицкому – журналисту и яростному противнику нацистского режима. И только в 1949 году в консульстве Швеции во Франкфурте-на-Майне профессор Бутенандт все же получил свой диплом Нобелевской премии и медаль. Однако денежная премия ему так и не досталась, так как, согласно уставу, призовые деньги должны быть получены лауреатом в течение года.

После окончания Второй мировой войны Бутенандт активно изучал гормоны насекомых и с 1960 по 1972 год был президентом Общества Макса Планка (бывшего Общества Кайзера Вильгельма), но его главным научным трудом до конца жизни оставалась монография «О тестостероне. Преобразование дегидроандростендиола в андростендиол и тестостерон; способ получения тестостерона из холестерина», опубликованная в 1935 году.

Леопольд Ружичка также не смог приехать в Стокгольм из-за беспорядков, вызванных началом Второй мировой войны, и только 16 января 1940 года на специальной церемонии в Цюрихе награда была передана Ружичке шведским послом в Швейцарии бароном Бек-Фриисом. А свою лекцию лауреата Нобелевской премии Ружичка смог прочитать только после окончания Второй мировой войны – 12 декабря 1945 года. В этой лекции он объяснил, как исследования «многомерных колец и высших терпенов» привели его к стероидам и к тестостерону, поскольку «холестерин можно рассматривать как тритерпеноид».

В 1920-х годах Леопольд Ружичка работал в парфюмерной промышленности в Женеве (Швейцария) и Хольцминдене (Германия). Целью его работы было выяснение химических формул и синтез ароматизирующих субстанций. Его главным достижением был структурный анализ и синтез полициклических кетонов, которые являются важными ингредиентами в парфюмерной промышленности и которые до эпохи химического синтеза извлекались из природных источников. В 1929 году Ружичка стал профессором органической химии в Цюрихе и объединил свои усилия с исследователями из компании Ciba в Базеле. Эту компанию интересовали его знания о циклических структурах, и Леопольд Ружичка сотрудничал с ними в области изучения тритерпенов и стероидов – другого класса циклических веществ. Для синтеза тестостерона Ружичка использовал холестерин и применял тот же деградационный подход, что и для синтеза ароматизаторов.

Исследования Ружички щедро финансировались. Он описывал это так: «Патенты на деградационный синтез тестостерона и метилтестостерона принесли мне в последующие годы огромную (по сравнению с моим профессорским окладом) сумму денег в виде гонорара от швейцарского и американского отделений Ciba». Например, только в 1939 году Ciba заплатила Ружичке в качестве роялти 56 744 швейцарских франка. Часть этих денег профессор вложил в коллекцию фламандских и голландских картин XVII века, которые он в 1947 году подарил цюрихскому музею, где в настоящее время они составляют значительную часть музейной коллекции.

Тестостерон и жизнь: внедрение препаратов тестостерона в клиническую практику

Неудивительно, что, после того как тестостерон стал доступен для клинического использования у врачей во всем мире, появился максимально большой интерес к его использованию при лечении различных проявлений гипогонадизма. Именно в то время были описаны основные синдромы первичного и вторичного гипогонадизма: впервые были описаны синдромы Клайнфельтера и Каллмана, а Паскуалини и Бур описали синдром «фертильного евнуха» – состояние, при котором наблюдаются все симптомы нехватки тестостерона, но которое при этом сопровождается активным сперматогенезом. В то же самое время были подробно описаны и систематизированы симптомы мужского старения, которые изначально были неправильно названы «климаксом у мужчин», что положило начало противоречивой дискуссии, которая продолжается до сих пор.

В 1940-х годах также были описаны синдромы клеток Сертоли и частичной нечувствительности к андрогенам, а также появились публикации о полной нечувствительности к андрогенам, описанной как «тестикулярная феминизация при мужском псевдогермафродитизме», хотя описавшие ее тогда авторы, конечно, еще ничего не знали об андрогенных рецепторах и их мутациях.

Примерно в то же самое время Хаггинс опубликовал свое исследование о влиянии тестостерона на аденокарциному предстательной железы (рак простаты), основным методом лечения которой до недавнего времени была кастрация.

В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.

Заявление Хаггинса о том, что рак предстательной железы активируется инъекциями андрогенов, вызвало общий страх перед тестостероном, особенно среди урологов, что препятствовало применению тестостерона среди многих нуждающихся в нем пациентов. И только совсем недавно стало ясно, что ни уровень эндогенного сывороточного тестостерона, ни лечение тестостероном не влияют на канцерогенез в простате. В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.

Вскоре после синтеза тестостерона стало ясно, что в терапевтических дозах тестостерон неэффективен при пероральном приеме в связи со значимым снижением его эффективности через прохождение через печеночный барьер. Как упоминалось выше, еще в 1935 году Леопольд Ружичка наряду с тестостероном синтезировал 17α-метил-тестостерон и продемонстрировал его пероральную эффективность за счет уменьшения деградации в печени, что позволило препарату войти в широкую клиническую практику. Однако это вещество именно из-за своей 17α-структуры было очень токсично для печени, особенно при длительном применении в высоких дозах.

Некоторые врачи ошибочно считали токсичность для печени общей характеристикой всех препаратов тестостерона, поэтому они считали их довольно опасным лекарством. В конце концов в Европе прекратили использовать 17α-метил-тестостерон, особенно после введения в клиническую практику ундеканоата тестостерона для перорального применения в конце 1970-х годов.

Поскольку тестостерон оказался неэффективен при пероральном приеме, специалисты начали активно изучать другие пути его введения. Первыми были исследованы субдермальные (подкожные) гранулы тестостерона, и они используются до сих пор, так как при имплантировании достаточного количества гранул они могут обеспечить поддержание приемлемой концентрации этого гормона на срок до полугода. Однако их применение требует хоть и небольшой, но все-таки операции, и к тому же оно таит в себе риск инфицирования организма и самоудаления этих гранул и поэтому в широкую практику этот метод войти не смог..

При инъекции тестостерон имеет чрезвычайно короткий период полураспада (всего 10 минут), поэтому не подходит для заместительной терапии. Таким образом, задача обеспечить клинически эффективное введение тестостерона являлась критически важной для специалистов. Эту задачу позволила решить этерификация 17β-гидроксигруппы молекулы тестостерона, что делает его пригодным для внутримышечного введения. Пропионат тестостерона был первым из этих эфиров – его продажи компании Ciba и Schering начали в 1936 году. Но этот препарат также имел короткий период полураспада, так что его эффективный уровень в сыворотке достигался и поддерживался только в течение всего 1–2 дней.

Значительно позже после появления на рынке эфира пропионата тестостерона специалистами компании Schering был синтезирован энантат тестостерона в виде инъекционного препарата Testoviron® Depot, который обеспечивал приемлемую концентрацию тестостерона в сыворотке в течение 2–3 недель. Применение этого препарата характеризовалось сверхфизиологическими пиками в течение нескольких дней после введения с последующим медленным снижением до уровня ниже нижней границы нормы. Несмотря на то что такая особенность действия препарата доставляла пациентам значительные неудобства, заключавшиеся в колебании настроения, жизненной активности и полового влечения (либидо), именно энантат тестостерона оставался основным препаратом тестостерона для замещения гипогонадизма в течение более 50 лет и до сих пор используется в качестве экономичной альтернативы более современным препаратам.

Энантат тестостерона оставался основным препаратом тестостерона для замещения гипогонадизма в течение более 50 лет и до сих пор используется в качестве экономичной альтернативы более современным препаратам.

Наряду с этими формами специалисты изобретали и тестировали также и другие формы введения тестостерона, например, свечи для ректального введения, но они приводили к непредсказуемым уровням в сыворотке, и в настоящее время их в продаже уже нет. В последние десятилетия в клиническую практику внедрялись таблетки биоадгезивного тестостерона, которые помещаются на десну и обеспечивают эффективный уровень в сыворотке крови при применении два раза в день. Однако из-за низкой приверженности пациентов к такой форме на рынок они так и не вышли. Кроме этого, изучался также и интраназальный путь введения тестостерона, и в настоящее время он уже используется для лечения гипогонадизма.

В 1950–1970-х годах фармацевтическая промышленность пыталась изменить химическую структуру молекулы так, чтобы разделить различные эффекты и произвести преимущественно эритропоэтические, остеогенные или анаболические стероиды. В результате было синтезировано более тысячи таких андрогенов, но специалистам стало понятно, что из-за широкого спектра активности тестостерона невозможно производить андрогены с каким-либо конкретным эффектом.

В 1970-х годах к спектру препаратов тестостерона, доступных для заместительной терапии, был добавлен эффективный при пероральном приеме ундеканоат тестостерона, абсорбируемый из кишечника через лимфу, что позволяло избежать эффекта первого прохождения в печени. Первоначальные клинические испытания показали, что ундеканоат тестостерона лучше всего всасывается во время еды, но пики тестостерона были короткими, поэтому для получения эффективного сывороточного уровня приходилось принимать по 3–4 капсулы препарата в течение дня.

Ундеканоат тестостерона для перорального применения был представлен на мировом рынке в конце 1970-х годов, и он широко используется до сих пор, даже несмотря на довольно разные профили тестостерона в сыворотке у принимающих его пациентов.

Однако все существующие на тот момент препараты тестостерона требовали слишком частого применения, и чтобы преодолеть этот недостаток, были запущены программы по поиску препаратов тестостерона длительного действия. Вскоре под эгидой ВОЗ был синтезирован буциклат тестостерона, который показал свою активность как препарат длительного действия, хорошо подходящий для заместительной терапии. Однако ни одну фармацевтическую компанию в дальнейшем производстве этого препарата убедить не удалось, поэтому в последующих клинических испытаниях мужской контрацепции ВОЗ перешла на внутримышечный ундеканоат тестостерона, который сейчас широко используется для лечения гипогонадизма.