Текст книги "Союз на всю жизнь"

Антибиотики запускают в кишечнике нечто похожее на изменения климата на планете. Некоторые виды выигрывают при этом, другие же погибают. Уважаемый американский научный журналист Карл Циммер приводит более резкое, но при этом несколько искаженное сравнение: «Это как если бы мы проглотили ручную гранату. Это наверняка убило бы наших врагов, но погибло бы и множество невинных»{63}63
  Интернет-блог американского научного журналиста Карла Циммера (Carl Zimmer): http://phenomena.nationalgeographic.com/2012/12/18/when-you-swallow-a-grenade/.


[Закрыть].

Ученые только сейчас начинают понимать, насколько широкомасштабными могут быть изменения кишечной флоры под влиянием веществ, отравляющих бактерии. И причина состоит еще и в том, что необходимое оборудование вообще появилось у них в распоряжении лишь несколько лет назад. Только в декабре 2012 года испанско-немецкая команда ученых опубликовала исследование, которое впервые вышло за рамки простой переписи населения в кишечнике. Ученые исследовали анализы кала 68-летнего мужчины, который должен был пройти интенсивный курс лечения антибиотиками, из-за того что бактерии обосновались в его кардиостимуляторе. Из анализов они смогли понять не только, какие микробы были уничтожены убийцами бактерий, но и как кишечное сообщество в целом справляется с химической атакой{64}64
  Pérez-Cobas et al.: Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut 2012, doi:10.1136/gutjnl-2012-303184.


[Закрыть]. Неожиданным образом оно на короткое время становится гиперактивным. Исследователи предполагают, что так микробы пытаются в этой чрезвычайной ситуации покрыть возросшую потребность в энергии. Одновременно в бактериях были активированы механизмы, которые могут защитить от антибиотиков. Молекулярные насосы, например, выгоняют действующее вещество обратно из клеток, пока оно не натворило бед{65}65
  Подобные молекулярные насосы также часто характерны для бактерий, имеющих резистентность к антибиотикам. В этом случае их гены мутируют таким образом, что такие механизмы, направленные на обезвреживание ядовитых веществ, работают особенно хорошо.


[Закрыть]. После шестого дня на антибиотиках активность микробного сообщества заметно падает – и это, вероятно, тоже защитный механизм. Таким бактериям, которые переключаются в режим паузы и которые, соответственно, приостанавливают прием пищи и обмен веществ и которые также больше не делятся, ингибиторы вряд ли могут повредить. Из-за этого организм хозяина, то есть в данном случае человека с инфицированным кардиостимулятором, снабжается меньшим количеством витаминов и питательных веществ, которые обычно производятся для него коллективом микробов. Это еще один нежелательный побочный эффект лечения, относительно которого пока точно неизвестно, приносит ли он впоследствии какой-то вред.

Еще одно наблюдение удивило исследователей. Бактерии, кажется, сами подавляют собственные силы сопротивления, с помощью которых они обычно защищаются от вирусов. За этим могла бы стоять довольно жестокая стратегия выживания.

Во многих случаях беззащитные бактерии уничтожаются вирусами. Но некоторые из них с помощью вирусов получают новые полезные гены, которые сделают их устойчивыми к действующему веществу. Это ускоряет их приспосабливаемость, их эволюцию – многие из них платят за это своей жизнью, но некоторые их ближайшие родственники выживают, став заметно сильнее, например, благодаря гену устойчивости.

Происходят ли такие же изменения во внутренностях свиней, крупного рогатого скота и у кур, если они вместо терапевтических доз получают с кормом совсем малые количества антибиотиков для ускорения откармливания, до сих пор неизвестно. Но существуют различные теории о возможных механизмах воздействия. Одна гласит, что непрерывный прием медикаментов буквально убивает в зародыше начинающиеся инфекции в больших загонах еще до появления у животных первых симптомов. Такие подпороговые инфекции могут оказывать негативное воздействие на рост, в связи с чем животные прибавляют в массе, как только возбудитель устранен. Об этом говорит то факт, что сравнительно лучшие результаты применения кормовых антибиотиков были достигнуты при интенсивном промышленном содержании животных в очень плохих гигиенических условиях. В таких хлевах у поросят наблюдалось ускорение роста, составлявшее 20 %, если они длительно получали антибиотики. Это мог наблюдать уже Томас Джукс. Поносы и инфекции отступили. «В приличных жизненных условиях эффективность возросла лишь на 4 процента», – говорит Хлодвиг Франц из университета ветеринарной медицины в Вене.

Четыре процента кажется мало, но это могло бы более чем окупить дополнительные расходы фермера на докорм антибиотиками благодаря экономии корма и сокращении времени откорма. А на менее чистых дворах экономия средств гигиены – это экономия денег.

Для человека увеличение выхода калорий на 4 % может повлечь за собой драматические последствия, если параллельно не происходит увеличения расхода энергии либо снижения количества употребляемой пищи. Однако, насколько велико влияние ингибиторов микробов на наш вес, в настоящий момент все еще никто не может сказать. Даже Мартин Блейзер не считает, что только лишь антибиотики повинны в том, что так много людей страдают от лишнего веса. Наряду с питанием еще и собственные гены имеют решающее влияние на полноту, говорит медик. Хотя они явно не настолько изменились за последние пару десятилетий, чтобы сейчас почти половину человечества сделать тучными. Однако они, вероятно, могли сыграть свою роль именно потому, что раньше питание было скорее в дефиците и потому накопление жира было выгодным, и вследствие этого сформировались соответствующие генетические предрасположенности в сочетании с сегодняшними образами жизни, режимами питания, гигиеническими привычками, употреблением антибиотиков и других лекарственных средств, в сочетании с меньшей подвижностью и большим количеством стресса, и всем прочим, что можно представить в качестве факторов воздействия.

Лишний вес – один из многочисленных симптомов нарушения баланса кишечной экосистемы из-за применения антибиотиков.

Эпидемиологические данные четко свидетельствуют о том, что дети, получавшие антибиотики, имеют в будущем повышенный риск развития хронических воспалительных заболеваний кишечника{66}66
  Kronman et al.: Antibiotic Exposure and IBD Development Among Children: A Population-Based Cohort Study. Pediatrics 2012, doi: 10.1542/ peds.2011-3886.


[Закрыть]. Есть свидетельства того, что частый прием антибиотиков в детстве повышает риск астмы и выводит из равновесия иммунную систему, возможно, потому что они убивают бактерии, которые важны для регуляции иммунной защиты{67}67
  Russell et al.: Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO reports. Том 13. С. 440, 2012; Olszak et al.: Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science. Том 336. С. 489, 2012.


[Закрыть]. Ингибиторы бактерий могут способствовать возникновению непереносимости белка, содержащегося в злаковых культурах (глютена), то есть целиакии, которая может привести к тяжелым воспалениям кишечника[15]15
  На данный момент доказательств этого нет. Сейчас в науке целиакия считается врожденным заболеванием, имеющим генетическую предрасположенность с возможным участием внешних факторов (вирусов). – Прим. науч. ред.


[Закрыть]{68}68
  Mårild et al.: Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study. BMC Gastroenterology. Том 13. С. 109, 2013.


[Закрыть]. По крайней мере, об этом свидетельствуют данные из Швеции.

С тех пор как невролог Рошеллис Диас-Хейтц из Стокгольмского Каролинского института в 2011 году впервые доказала, что кишечные бактерии играют важную роль при формировании мозга, по крайней мере у мышей, появился новый повод для беспокойства. Если микробы важны для правильного формирования мозга и нервной системы не только у мышей, но и у детей, то она опасается, что их развитие может быть нарушено антибиотиками, которые часто назначают даже младенцам (см. главу 14).

Еще один эффект, оказываемый ядами для бактерий на мозг, обнаружил профессор экспериментальной нейрогастроэнтерологии из Граца Петер Хольцер в ходе учебных экспериментов на мышах: «Первые результаты показывают, что их когнитивные способности снижаются». Он пока не может сказать, является ли это ухудшение долгосрочным, либо вновь восстанавливается, как только кишечное сообщество нормализуется после лечения.

Все это тревожные знаки, но еще не доказательства. Прежде всего эти выводы не дают оснований отказываться от антибиотиков при тяжелых бактериальных инфекциях. Но уже достаточно причин, чтобы обходиться с антибиотиками очень вдумчиво и экономно.

Похожая ситуация и со всеми прочими антибактериальными веществами, которые применяются в домашнем хозяйстве, сфере общественного питания, переработке пищевых продуктов, в больнице, на водопроводной станции или в бассейне или где-либо еще. Нарушают ли хлористые соединения в питьевой воде, используемые в ней для уничтожения бактерий, также и бактериальный баланс в кишечнике? Неизвестно. Что ежедневное принятие горячего душа с антибактериальным гелем для душа делает с кожными бактериями? Никто не может точно сказать, однако молодым родителям не рекомендуется ежедневно купать и намыливать своего младенца. Некоторые убийцы микробов, содержащиеся в дезинфицирующих средствах, подозреваются в том, что провоцируют аллергии. Может ли это быть связано с воздействием на кишечные и кожные бактерии? Ни у кого нет об этом достоверных научных данных. Но относительно такого вещества как триклозан, которое встречается в дезинфицирующих средствах, зубных пастах, косметике и даже водонепроницаемых тканях, доказано, что он даже в малых дозах воздействует на состав кишечных бактерий{69}69
  Pasch et al.: Effects of triclosan on the normal intestinal microbiota and on susceptibility to experimental murine colitis. FASEB Journal, April 2009, 23 (Meeting Abstract Supplement).


[Закрыть].

Используемый, прежде всего, для защиты кукурузы инсектицид хлорпирифос в тех количествах, в которых он встречается в том числе в человеческих продуктах питания, подавляет некоторые виды микробов в кишечнике крыс, при этом стимулирует другие. Ученые, изучающие это явление, говорят о «дисбиозе», вызванном средствами для защиты растений, но пока не могут сказать, имеет ли это последствия для животных, и если имеет, то какие{70}70
  Joly et al.: Impact of chronic exposure to low doses of chlorpyrifos on the intestinal microbiota in the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME) and in the rat. Environmental Science and Pollution Research International. Том 20. С. 2726, 2013.


[Закрыть].

Похожим образом дела обстоят со средством защиты растений под названием глифосат, которое является одним из часто распыляемых во всем мире. Есть некоторые умозрительные рассуждения о том, что глифосат, содержащийся в корме, способствует развитию вредных бактерий у крупного рогатого скота тем, что сильно сокращает количество других микробов. Есть свидетельства, что и у кур возникают такие нежелательные эффекты, которые, вероятно, ведут к вспышкам заболеваний на птицефермах. Следы пестицидов попадают с пищей и в организм человека, их можно обнаружить в человеческой моче. Что это означает для нашего здоровья, можно только гадать или наконец провести соответствующие исследования.

Канадская исследовательница, изучающая кишечных микробов, Эмма Аллен-Верко дополняет список потенциально вредных для бактерий веществ еще парой наших знакомых, которые до сих пор не были изучены: консервирующие вещества, антидепрессанты, медикаменты, воздействующие на выработку желудочной кислоты, некоторые искусственные подсластители, как, например, аспартам, некоторые обезболивающие и противозачаточные таблетки.

Но дело не в том, что то, что мы вольно или невольно употребляем, просто что-то делает с бактериями. Сами бактерии становятся активными и затем преобразовываются в иные субстанции. Например, меламин – исходный материал для искусственных смол и клеящих веществ – ведет к тяжелым повреждениям почек, если он употребляется внутрь с едой или кормом для животных. В 2008 году этот материал приобрел печальную известность, когда выяснилось, что китайский производитель детского питания смешал сухое молоко с меламином, чтобы при проведении химических анализов фальсифицировать высокое содержание белка. А затем заметили, что бактерии клебсиелла преобразовывают меламин в циануровую кислоту, которая вызывает образование камней в почках{71}71
  Zheng et al.: Melamine-Induced Renal Toxicity Is Mediated by the Gut Microbiota. Science Translational Medicine. Том 5, 172ra22, 2013.


[Закрыть].

Индивидуальный состав бактерий в животе детей, которые тогда получали «палёное» питание, получил серьезный урон. О таких нежелательных последствиях пойдет речь в следующей главе.

Глава 10
Когда парацетамол становится ядом

Некоторые бактерии в пищеварительном тракте могут преобразовывать активные фармацевтические ингредиенты в опасные субстанции или дезактивировать. В таких обстоятельствах было бы хорошо знать, существуют ли такие микробы или нет.

Тот, кто поистине известен, не нуждается в том, чтобы писать свое имя полностью. Когда где-то указывается что-либо о Дж. Ленноне, ясно, что речь идет не о сыне «битла», Джулиане, а о самом Джоне. В биологии то же самое. Каждый ботаник, например, знает, что если речь идет о A. Thaliana, имеется в виду Arabidopsis thaliana, Резуховидка Таля. Каждый зоолог знает P. Leo, который на самом деле называется Panthera leo, по-русски «лев». И ни один эксперт по питанию, встретив A. Oryzae, не полезет в словарь, чтобы понять, что речь идет о Aspergillus oryzae, лишенном своей токсичности и вследствие этого применимом в ферментировании дальневосточных блюд, таких как мисо и кодзи, а также в плесневом грибе.

Даже суперзвезды биологической науки носят свои имена с сокращением до инициала. К ним относятся E. Coli и C. Elegans – задействованная в областях от генетических исследований до биотехнического производства медикаментов колибактерия с именем Escherichia и более неотделимый от биологии индивидуального развития нематод, где «С.» означает Caenorhabditis. Само собой разумеется, что ученым не хочется терять драгоценное время, чтобы произнести или написать это полностью каждый раз.

Двумя этими организмами несколько лет назад занимался молодой человек по имени Дэвид Вейнков в своей лаборатории в Университетском колледже Лондона. Он изучал червей, так как с помощью них можно оптимально исследовать, что продлевает или сокращает жизнь червям и, возможно, даже людям. Он проводил опыты на бактериях, поскольку они – хорошо себя зарекомендовавший материал для исследования. Черви питаются бактериями. Таким образом, в червей можно вводить небольшие геномные области, которые там целенаправленно отключают гены и делают их недействительными.

Специальный штамм колибактерии, который, как следовало ожидать, должен был значительно сокращать жизнь червей, сделал в точности противоположное. «Вместо этого черви жили драматически дольше», – вспоминает Вейнков{72}72
  Интервью с Дэвидом Вейнковом (David Weinkove) в журнале BMC Biology: www.biomedcentral.com/1741-7007/11/94.


[Закрыть]. Проведшему несколько экспериментов на миллионах червей и колибактериях ученому стало ясно, что причиной тому был не ген червя, который хотел изучить Вейнков, а измененный коли-ген. Теми, кто «драматически» продлевал жизнь червя, были бактерии с какой-либо мутацией. Вейнков в настоящий момент знает, что такой эффект обеспечивается геном, который отвечает за бактериальное производство фолиевой кислоты и близкородственных ей молекул.

Открытие Вейнкова свидетельствует о том, что бактерии и их активные гены могут производить «драматические» эффекты на тех, кто является носителем таких бактерий. Они могут оказывать влияние на обмен веществ, количество полезных и вредных веществ, здоровье, даже предполагаемую продолжительность жизни и на всю жизнь в целом.

Того, кто читает эту книгу, например, в поезде, вероятно, время от времени спрашивают, о чем он читает. Тот, с кем это уже, возможно, произошло, и тот, кто в таком случае не совсем знал, как это быстро резюмировать, может сейчас подчеркнуть для себя следующее предложение. Мы повторим его осмысленно еще раз.

Наши собственные бактерии и подвергшиеся их воздействию обменные процессы имеют драматические последствия для жизни растений, животных и людей.

В лучшем случае такое драматическое влияние выражается вполне не драматически в то время, как мы проживаем нашу жизнь радостно, здорово и продуктивно. Для того чтобы понять, почему это так, решающее значение имеет начало того подчеркнутого предложения. Бактерии оказывают влияние на обмен веществ и тем самым на количество полезного и вредного в кишечнике, в нашем кровеносном русле, в наших органах. Если нам везет, некоторые из них производят, например, без необходимости с нашей стороны вбрасывать в себя таблетки с витамином С или сомнительные препараты, содержащие глутатион, высокоэффективные цитопротекторные (защищающие клетки) антиоксиданты. Если нам не везет, тогда некоторые другие бактерии вырабатывают сигнальные вещества, которые повышают риск инфаркта или инициируют рост опухолей.

А если нам не везет еще больше, тогда за дело берутся иные при участии медикаментов или биологически активных пищевых добавок и обращают их желаемое действие в противоположное или нейтрализуют их. Такое невезение случается не так уж редко.

Наперстянка – одно из самых известных лекарственных растений. По-латыни она называется Digitalis (от digitus для обозначения пальца). Вот уже более 200 лет листья наперстянки назначаются в качестве средства против сердечной недостаточности. В 1930 году фармаколог Сидней Смит впервые выделил важнейшее активное вещество из растений рода подорожниковых и назвал его по своему происхождению: дигоксин. Это довольно сильное активное вещество для людей со слабым сердцем и нарушениями ритма. Или, если точнее, для некоторых людей со слабым сердцем и нарушениями ритма. Так как еще несколько десятилетий назад медики и фармакологи заметили, что некоторым людям оно не помогает, хотя они точно принимали свои таблетки, которые в Германии продаются в аптеке под торговым наименованием Digacin или Lancior.

Врачам уже давно известна основная проблема: медикаменты являются чужеродными для организма веществами, которые также зачастую воспринимаются и распознаются телом как ядовитые вещества. Однако для того, чтобы тело не реагировало настолько ошибочным образом, необходимо лишь смотреть на зачастую действительно длинный список побочных действий на вкладыше.

Лучшее, что тело может сделать при наличии ядовитых веществ, – это детоксикация. Это происходит главным образом в печени, почках и немного где-то еще. Печень вырабатывает энзимы, которые нейтрализуют и делают такие чужеродные вещества пригодными для транспортировки, то есть растворимыми в воде с целью выведения с мочой. Когда фармакологи определяют дозу какого-либо медикамента, они, таким образом, также должны учитывать, насколько быстро печень способна его расщепить. У людей со сниженной функцией печени могут возникнуть проблемы. И, разумеется, не каждая здоровая печень всегда одинаково быстро расщепляет любой медикамент. В течение двух последних десятилетий вследствие этого специалисты все больше заботились о том, какую роль здесь играет та или иная предрасположенность. Цель заключается в том, чтобы уметь по возможности индивидуально дозировать медикаменты в соответствии с генами пациента. Из такой задачи возникла целая область исследований под названием фармакогеномика.

Тем не менее немногим медикаментам фармакологи удивлялись снова и снова. Хотя печень в малой степени могла расщепить вещество, они не действовали, а в крови пациентов они не обнаруживались вовсе или обнаруживались в меньших концентрациях, чем ожидалось.

В 1982 году американский медик Джон Линденбаум идентифицировал обыкновенные кишечные бактерии одного рода, который тогда еще был назван Eubacterium lentum в качестве причины различий при терапии дигоксином{73}73
  Dobkin et al.: Inactivation of digoxin by Eubacterium lentum, an anaerobe of the human gut fl ora. Transactions of the Association of American Physicians. Том 95. С. 22, 1982.


[Закрыть]. Были проведены дальнейшие исследования, которые, например, свидетельствовали о том, что среди американцев больше носителей таких бактерий, чем среди индейцев.

Кишечные бактерии, таким образом, берут на себя задачи, в отношении которых долгое время предполагалось, что они принадлежат печени. Они расщепляют ядовитые вещества, а иногда даже лекарственные средства.

Развивается непосредственно новая специальная научная дисциплина. По мнению одного из ее пионеров, Рами Азиза из Каирского университета, она должна называться фармакомикробиомика{74}74
  Saad et al.: Gut Pharmacomicrobiomics: the tip of an iceberg of complex interactions between drugs and gut-associated microbes. Gut Pathogens. Том 4. С. 16, 2012.


[Закрыть]{75}75
  Rizkallah et al.: The Human Microbiome Project, personalized medicine and the birth of pharmacomicrobiomics. Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. Том 8. С. 182, 2010.


[Закрыть]. Сам Азиз – классический бактериальный биолог, не имеющий какого-либо отношения к медицине, рассказывает, что он натолкнулся на эту проблему во время посещения своего довольно компетентного домашнего врача. Тот посоветовал ему, когда показатели функции печени Азиза впервые были отчетливо повышены, не только отказаться от алкоголя, но и от часто применяемого обезболивающего средства. Азиз удивился, немного погуглил и обнаружил, что как раз активное вещество обезболивающего некоторыми кишечными бактериями может быть превращено в яд.

Между тем в отношении примерно 65 активных веществ известно, что они могут быть расщеплены или изменены кишечными бактериями. Азиз составляет и время от времени актуализирует список, который ведет с момента посещения врача, совместно со своими коллегами по адресу pharmacomicrobiomics.com. Его не покидает идея о кишечно-фармакологической связи. О природных активных веществах известно, что они достаточно взаимодействуют с кишечными микробами, начиная с гетероциклических аминов, которые способствуют возникновению рака (больше информации об этом в главе 15), до растительных красителей, таких как антоцианы, и эстрогеноподобных веществ из сои.

Оказывают ли бактерии влияние на действие медикаментов или пищевых ингредиентов? В каком объеме? И зависит ли это от того, является ли пациент носителем таких кишечных бактерий, и каково их количество, и активны ли их значимые гены, и если активны, насколько сильно. Это несравненно затрудняет дозирование таких медикаментов, как будто бы в игру вовлечена только печень.

Желательно было бы не только знать, какие бактерии воздействуют на какие-либо медикаменты, но также и то, как они это делают, чтобы иметь возможность удерживать их от этого, не используя сразу бомбу с антибиотиками.

Исследователи в лаборатории Петера Тернбоха в Гарварде впервые обнаружили такой механизм у тех бактерий, которые нейтрализовали дигоксин. С 1999 года род именуется Eggerthella lenta, названный в честь Арнольда Эггерта, американского бактериолога, который впервые описал их в 1935 году. Эти и другие виды Eggerthella считались стандартными кишечными жителями, но также и возбудителями воспалительных заболеваний кишечника. Однако они также относятся к старым друзьям человека, поскольку эти микробы немного защищали наших предков от действий ядовитых растений, таких как наперстянка. Они захватывают активное вещество и немного перестраивают его. Измененное таким образом с помощью Eggerthella, оно больше не может вступать в реакцию с молекулами в сердечной мышце, которые способствуют его тонизирующему действию. Кроме того, в измененной форме оно может быть транспортировано из организма через мочу самым быстрым образом. Хорошо, что все это известно, но тем не менее это ничего не говорит о том, что именно бактерии творят с дигоксином и какие молекулярные инструменты они при этом используют.

Какой лабораторный эксперимент подойдет для того, чтобы выяснить это? Можно, например – и именно это сделала команда из Гарварда, – вырастить Eggerthella lenta в рамках двух экспериментальных подходов в чашах Петри. Одной группе будет даваться дигоксин, другой – нет. Это достаточно просто. Затем необходимо одновременно следить за тем, что происходит в обеих чашах Петри по-разному. Более тщательный взгляд через лупу или даже микроскоп здесь не поможет, скорее следует анализировать, какие гены запускают бактерии в их соответствующем окружении. Сотрудники Тернбоха выяснили, что в рамках экспериментального подхода, который включал в себя дигоксин, особенно активными были два гена, в 100 раз активнее, чем в нетоксичной чаше Петри{76}76
  Пояснение к данной методике: с помощью биохимических процессов ищутся молекулы, которые передают генетическое руководство по строительству клеточному механизму, а он в итоге производит генные продукты, т. е. белки. Такие молекулы называются «информационная РНК» (иРНК). Если обнаруживается иРНК гена, это означает, что данный ген в настоящий момент активен. Если обнаружено большое количество иРНК, то ген очень активен и производит большое количество белка – в данном случае цитохрома.


[Закрыть].

Оба гена отвечают за то, чтобы вырабатывались цитохромы. Это энзимы, которые могут иметь много различных функций, например, они могут выводить из эксплуатации дигоксин{77}77
  В человеческих клетках также присутствуют цитохромы, особенно много их в печени. Там они отвечают за нейтрализацию токсинов.


[Закрыть].

Таким образом, нужно было бы взять у пациентов только одну пробу стула и посчитать имеющиеся клетки Lenta, чтобы суметь определить, какая доза дигоксина является правильной. Существует большое количество штаммов Eggerthella lenta, и только один из них причастен к случаю с наперстянкой, другие гены цитохрома в высшей степени хранят молчание.