Текст книги "Революция в голове. Как новые нервные клетки омолаживают мозг"

«Возможно, это правда, но это не важно»

Позиция «этого не может быть, потому что этого не может быть никогда» имеет еще одно проявление. Как мы увидим, нейрогенез в гиппокампе имеет значение для функций обучения и памяти. Однако новые нейроны, которые формируются в базовой структуре для таких критически важных функций, представляют собой заметное вмешательство в ее строение. В то же время объяснение функции строят, исходя из структуры. По партитуре можно прочесть симфонию, по строительному плану представить себе дом, а из формы древних инструментов (наверное) сделать вывод об их назначении. Структура гиппокампа всегда была примечательна своей кажущейся ясностью. Ученым относительно рано удалось основательно изучить ее, зато при этом они проглядели то, что, вообще говоря, следует признать фактом: одно из важнейших соединений [17]17
  Имеется в виду так называемый перфорантный путь, связывающий нейроны энторинальной коры и зубчатую извилину гиппокамповой формации.


[Закрыть], которое мы можем обнаружить в нейронной сети гиппокампа, способно усиливаться за счет включения новых нервных клеток. Если же это явление протекает в зависимости от деятельности гиппокампа, это не может не повлиять на теории о его функции. Учитывая, что нейробиологическая теория обучения основана на синаптической пластичности, едва ли можно утверждать, что нейрогенез взрослых, в результате которого в сети замещаются и добавляются сразу целые узлы, не имеет значения. Проблема, однако, состоит в том, что новые нейроны реализуют пластичность совершенно иного рода, чем простая изменчивость синаптических связей между нервными клетками. Одним из главных скептиков был большой американский ученый Ларри Сквайр из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD), который часто заявлял на конференциях, что считает нейрогенез взрослых явлением незначительным. Однако его уговорили поставить совместный опыт, чтобы показать, что целенаправленное подавление нейрогенеза взрослых в гиппокампе не будет иметь никаких функциональных последствий. По крайней мере, вероятно, такова была его гипотеза, тогда как его коллега по исследованию Фред Гейдж вместе со своими сотрудниками из соседнего Института Солка замышлял как раз обратное. Совместно начатый эксперимент подтвердил правоту Гейджа [23].

В результате этой «исторической победы» нейрогенезу взрослых все же не удалось автоматически занять центральное место в нейробиологических теориях обучения. В конечном счете на протяжении десятилетий ученые отлично обходились без этой конкретной формы пластичности. Она, в общем-то, была не нужна. Теории о функциях обучения и памяти удавалось строить и без участия новых нервных клеток, и даже если нейрогенез взрослых действительно существовал, это, по-видимому, никак не сказывалось на способности старых теорий объяснить соответствующие явления. Выглядело так, как будто понятие новых нейронов ничего не меняет, потому что не объясняет ничего, что не удавалось объяснить (хотя бы примерно) ранее. Встречались исследования, подобные тому, что провел Фред Гейдж и его коллеги, но они существовали на фоне колоссального числа научных работ с обратными, противоречащими им результатами.

Однако, как я уже говорил, все это похоже на историю с ньютоновской механикой и физикой Эйнштейна и Планка. Сам по себе нейрогенез взрослых, конечно, совершенно нагляден и, если угодно, имеет вполне «ньютоновский» характер, но мозг таит в себе еще достаточно неожиданных, менее наглядных явлений, так что не стоит довольствоваться этим впечатлением. Нейрогенез взрослых нанес значительный удар по устоявшимся взглядам, и тот факт, что все шло хорошо и без него, совершенно ничего не значит. Настоящие бездны нам только предстоят. Похоже, принять данное понятие – это еще самая простая задача, но и она многим далась с трудом. Ведь для этого пришлось распрощаться со всем привычным и признать, что к началу XXI века нейронаука оказалась изучена так же мало, как физика в XIX.

Повторное открытие нейрогенеза взрослых

В 70-е годы XX века вслед за Альтманом нейрогенез взрослых пытался изучать еще один ученый, к которому больше никто не примкнул; в смысле принятия тезисов его постигла примерно та же судьба, что и Альтмана. Майкл Каплан использовал в своих работах электронную микроскопию, чтобы хотя бы ответить на полудискуссионный вопрос о том, действительно ли новые клетки были нейронами. В электронном микроскопе вместо луча света используется электронный луч. Разрешение (то есть способность действительно отображать две соседние, но различные точки как отдельные) в случае оптического микроскопа ограничено длиной волны света. Сегодня эти ограничения, которые нам диктует физика, удалось практически до невозможного расширить при помощи разнообразных трюков с электроникой и оптикой, но первоначально именно переход от светового луча к электронному позволил получить разрешение другого порядка. Стало возможно заглянуть внутрь клетки.

На электронно-микроскопическом уровне уже в 1977 году можно было более надежно отличить нейроны, чем с помощью оптического микроскопа. Каплан подтвердил работы Альтмана на гиппокампе, но самое главное, что он провел новаторские исследования нейрогенеза взрослых в обонятельной луковице – первым это явление также описал Альтман, но только благодаря Каплану оно оказалось в центре внимания и вызвало больший интерес [24].

Несомненно, Каплан был одним из пионеров в исследовании нейрогенеза взрослых, но так и остался номером два, и в конечном итоге результаты, которых он добился, были недостаточно велики, чтобы существенно изменить восприятие данной темы и обеспечить ему блестящую карьеру. Каплан, как и Альтман, остался обижен тем, что ни его усилия, ни сам нейрогенез взрослых не оценили по заслугам. Уже в 2001 году он опубликовал в именитом научном журнале по нейробиологии статью, где осветил свой вклад и выразил разочарование [25]. Сегодня его достижения неоспоримы, но представляют скорее исторический, чем научный интерес. Ему также не пошло на пользу то, что он увлекся попытками подтвердить нейрогенез взрослых в зрительной коре, где, как мы теперь знаем, его нет.

Следующим после Каплана был Фернандо Ноттебом с канарейками, с которых я начал свой рассказ. Благодаря этому ученому о нейрогенезе взрослых узнала широкая общественность. Но не все увидели связь между его данными и сообщениями, сделанными Альтманом в 60-х, поэтому более существенная взаимозависимость, о которой на тот момент можно было только догадываться, осталась скрытой от широких кругов.

Однако Ноттебом и его коллеги не ограничивались полумерами. Они осветили явление нейрогенеза взрослых уже очень широко и подробно. Возник целый маленький мир, и едва ли какие-то вопросы остались в нем без ответа. Несколько неясно было, откуда, собственно, берутся новые нейроны. Ноттебом тоже мог лишь предполагать, что в мозге взрослых особей должно существовать нечто похожее на стволовые клетки, из которых они могли бы формироваться на протяжении жизни. Но, что касается регуляции всего процесса в целом, тут он и его коллеги выдавали результат за результатом. Мы еще вернемся к этому позже.

Часто говорят, что работы Ноттебома всколыхнули интерес к нейрогенезу взрослых и у млекопитающих тоже, но это не так. Во-первых, была опубликована лишь еще одна совершенно необыкновенная статья, вышедшая в 1988 году, – изумительный шедевр двух ученых, которые ни до, ни после того, по-видимому, активно нейрогенезом не занимались (по крайней мере, в открытую)[26]. Во-вторых, неизвестно, вдохновили ли их на это певчие птицы Ноттебома. Они вновь обратились к нейрогенезу в гиппокампе взрослых крыс и поставили важный вопрос: образуют ли новые клетки систематически сеть с другими нейронами. Насколько этот вопрос лежит на поверхности, настолько же трудно на него ответить. Но гиппокамп – это особый случай, поскольку отростки нервных клеток зубчатой извилины – той его области, где находятся новые нейроны, – идут в один-единственный соседний участок (который носит несколько загадочное название CA3). Конечно, это облегчает поиск связей, и вопрос, таким образом, можно было свести к тому, идут ли в этот же участок отростки (аксоны) вновь образованных клеток.[18]18
  CA3, а также СА1, СА2 – отделы (или, по-другому, поля) гиппокампа. От лат. Cornu Ammonis (Аммонов рог) – старое название гиппокампа.


[Закрыть]

Если сильно упростить, ученые Стэнфилд и Трайс ввели в область CA3 крошечное количество красящего вещества. У красителей этого вида есть очень удобное свойство: отростки нейронов поглощают его и транспортируют в «ретроградном» направлении, то есть назад к телу клетки. Через некоторое время тело клетки, аксон которой простирается в область, насыщенную красителем, тоже окрасилось бы, несмотря на то что оно находится в зубчатой извилине, а краситель был введен в CA3.

Теперь осталось «всего лишь» доказать, что это тело новой нервной клетки, а не старой. Для этого ученые использовали меченный радиоактивным изотопом водорода тимидин. И подумать только: доказательство удалось получить. В гиппокампе взрослых особей аксоны новых нейронов, как и всех остальных зернистых клеток (так называют этот особый тип нейронов) в зубчатой извилине, шли в область CA3. Многочисленные нарекания, согласно которым нейрогенез взрослых представляет собой аномалию, утратили часть силы. Вновь образованные зернистые клетки выглядели совершенно нормально. Это еще немного приблизило ученых к тому, чтобы считать нейрогенез взрослых некоей обычной функцией. Публикации наводили на мысль, что развитие в гиппокампе просто не прекращается. Если задуматься, благодаря работе, которую провели Стэнфилд и Трайс, тема гиппокампального нейрогенеза взрослых должна была занять центральное положение в исследованиях мозговой деятельности. Тем не менее даже их удивительная статья сначала не вызвала никакого резонанса.

Ситуация изменилась в начале 90-х годов, когда Рейнольдс и Вейс впервые описали стволовые клетки в мозге взрослой особи [19]19
  Работы были выполнены на взрослых мышах. См.: Reynolds B. A., Weiss S. (1992, Marсh 27). Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system // Science, 255 (5052). P. 1707–1710.


[Закрыть] (см. рис. 9 на вклейке). Они лишь немного опередили Гейджа и его коллег с их описанием клеток-предшественниц в гиппокампе. Это был решающий шаг к признанию исследований нейрогенеза взрослых, хотя у открытия были еще более фундаментальные, далеко идущие следствия. Эффект был ошеломительным, и описание стволовых клеток в мозге взрослой особи сыграло главную роль в «революции», которую стволовые клетки произвели в 90-е годы.

Третье и в известном смысле окончательное переоткрытие нейрогенеза взрослых в гиппокампе (после тех, которые уже совершили Каплан, Стэнфилд и Трайс), надо сказать, пришло с абсолютно иной и неожиданной стороны. По времени оно совпало с работами Рейнольдса и Вейса, но было никак не связано с ними.

В Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, там же, где работал Фернандо Ноттебом, известнейший ученый по имени Брюс Мак-Ивен уже много лет исследовал влияние стресса на мозг. Одним из главных выводов его новаторских работ по этой теме было то, что гормон стресса кортизол (или кортикостерон у мышей и крыс) непосредственно повреждает нервные клетки гиппокампа, а именно клетки в области CA1. Распространено мнение, что область CA1 имеет особое значение для формирования воспоминаний; два других участка [20]20
  CA2 и CA3. – Примеч. перев.


[Закрыть] скорее служат поставщиками информации и предварительно обрабатывают ее. В связи с этим постдокторант из группы Брюса Мак-Ивена, Элизабет (или Лиз) Гульд, и аспирантка Хизер Кэмерон заинтересовались, какое отношение данное явление имеет к нейрогенезу взрослых, описанному Альтманом и Капланом. Может быть, новые нейроны способны компенсировать гибель клеток в результате слишком высокого уровня гормона стресса? Для начала они опубликовали статью, в которой подтвердили классический результат современными методами [27]. К тому времени появились способы специфической окраски нейронов, что позволяло однозначно отличить их от других клеток. Потенциальное возражение о том, что, возможно, мы имеем дело вовсе не с нейронами, которое, собственно, уже ослабили Каплан, Стэнфилд и Трайс, удалось опровергнуть окончательно. Теперь был доступен значительно более простой метод, чем электронная микроскопия и «ретроградная маркировка», – ведь и то и другое очень сложно. Сегодня антитела к выявляемым молекулам с целью маркировать клетки и идентифицировать их (это называется иммуногистохимия) используют уже в повседневной практике. В сочетании с тимидиновой меткой это трудно, но не слишком (см. рис. 9 на вклейке).

Однако самыми важными оказались последующие работы, где вышеупомянутые ученые продемонстрировали, что стресс препятствует нейрогенезу взрослых или снижает его. Таким образом, здесь не могло быть речи о восполнении потерь. Даже наоборот. Благодаря этим данным идея нейрогенеза взрослых стала еще ближе к жизни. Аргументация была выстроена нетривиальным образом, но, по-видимому, подействовала сильно: исследователи впервые показали пример регуляции нейрогенеза взрослых, пусть и отрицательной. Позже эта взаимосвязь между стрессом и нейрогенезом оказалась чрезвычайно сложной. Но если упрощать, то отрицательные стимулы тормозят нейрогенез взрослых, а положительные его усиливают.

Тогда же, когда проводила свои исследования Гульд, один из сотрудников Фернандо Ноттебома, Артуро Альварес-Буйлья, который к тому времени уже успел опубликовать множество важных статей о нейрогенезе у певчих птиц, а теперь работает в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, заинтересовался нейрогенезом у млекопитающих. Альварес-Буйлья применил колоссальные данные, полученные рабочей группой Ноттебома на птицах, к мозгу млекопитающих, но при этом рассматривал не гиппокамп, а другую область, в которой описывал нейрогенез взрослых Альтман, а затем и Каплан: обонятельную луковицу. С этим отделом центральной нервной системы соединены обонятельные рецепторы слизистой оболочки носа.

Первое описание нейрогенеза взрослых такого рода Альтман опубликовал в 1969 году, и вначале оно не вызвало особого резонанса. Майкл Каплан впоследствии получил известность главным образом благодаря своим подробнейшим исследованиям нейрогенеза взрослых в обонятельной луковице. Здесь он тоже использовал электронную микроскопию.

Эта форма нейрогенеза взрослых отличается тем, что клетки-предшественницы, из которых формируются новые нейроны, располагаются очень далеко от обонятельной луковицы. Они находятся в стенках наполненных жидкостью полостей мозга – желудочков, именно здесь их впервые и описали Рейнольдс и Вейс. Дочерним клеткам таких стволовых клеток приходится пройти большое расстояние до обонятельной луковицы, где они затем окончательно превращаются в нейроны. В одной из своих первых работ Карлос Лоис и Артуро Альварес-Буйлья выяснили, что при этом миграция новых клеток протекает совершенно иначе, чем продолжительные перемещения нейронов, которые мы наблюдаем в процессе развития мозга [28]. Ее можно изобразить как игру в чехарду, где клетки по очереди помогают друг другу делать каждый следующий шаг. При этом мигрирующие нейроны образуют маленькие цепочки, будто крошечные караванчики на пути к носу.

Илл. 11. Артуро Альварес-Буйлья провел очень широкие исследования и невероятно подробно описал нейрогенез взрослых в субвентрикулярной зоне и обонятельной луковице. В 2011 году за свои работы он вместе с Джозефом Альтманом (и Джакомо Риццолатти, который открыл зеркальные нейроны) получил престижную премию принца Астурийского

Изучая новую тему, Альварес-Буйлья проявил то же внимание к деталям, что и в своих ранних трудах о птичьем мозге, и его работы последующих лет сложились в исследование, которое по сей день остается чрезвычайно масштабным и в котором уделено внимание практически всем аспектам описания, в том числе и «цепной миграции» нейронов.

К сожалению, из работ Альвареса-Буйльи мы также знаем, что эта форма нейрогенеза почти или даже совсем не встречается у человека, хотя в стенках желудочков мозга у нас тоже до старости сохраняются клетки-предшественницы [29]. Позже Йонас Фрисен подтвердил это своим сенсационным радиоуглеродным методом [30]. Конечно, ситуация вызывает вопросы. Зачем нам стволовые клетки, если из них вообще не формируются новые нейроны? Может быть, у них есть еще какие-то функции?

Хотя нейрогенез в обонятельной луковице человека не слишком бередил фантазию ученых, – ведь у нас очень слабый нюх, в отличие от грызунов и собак, которые постоянно работают носом и наверняка иначе расставили бы приоритеты в программе исследований, – само по себе открытие стволовых клеток в стенках желудочков имело большой эффект. Дело в том, что в материнской утробе именно из них развивается весь мозг. А по окончании развития, во взрослом возрасте, со стенкой желудочка граничат такие области мозга, где «новые нервные клетки» были бы очень кстати в случае разнообразных болезней, например при определенных видах инсульта. Группа ученых во главе с Олле Линдвалем и Заалом Кокайя из Лундского университета на юге Швеции посвятила свою работу этой форме «восстановительного нейрогенеза». Мы вернемся к этому в последней главе.

Однако совершенно независимо от медицинского применения, для науки нейрогенез в стенках желудочков представляет большой интерес. Дело в том, что там, где их возможности ограничены, ученые охотно используют в качестве модели доступные для исследования явления. Активное поведение стволовых клеток в стенках желудочков позволяет делать выводы о важных механизмах развития. В этой зоне, которую ученые называют субвентрикулярной или обозначают сокращением SVZ, стволовые клетки намного более активны, чем в гиппокампе, и, кроме того, их деятельность принципиально иная. Иногда больше всего информации кроется в различиях.

Фред Гейдж: нейрогенез взрослых находит свое место

Многие считают Фреда Гейджа (по прозвищу Расти – ржавый) [21]21
  Это прозвище, в частности, указано вместо имени на страничке ученого на сайте Института Солка. – Примеч. перев.


[Закрыть] отцом современных исследований нейрогенеза. Точно так же, как и Альтман, по образованию Гейдж психолог-исследователь. Но сначала он стал известен благодаря работам по трансплантации клеток мозга. Эта тема была популярна в 80-е годы, задолго до того, как разгорелась эйфория вокруг стволовых клеток. Нейротрансплантация была благодатной областью, но, с другой стороны, одновременно несла в себе большое разочарование. Нервные клетки с трудом поддаются пересадке и плохо приживаются. Собственно, прижиться могут только незрелые нейроны. Но где их взять? Вопрос об источнике пригодных для пересадки клеток побудил ученых искать стволовые клетки, из которых их можно было бы культивировать [22]22
  Культивировать клеточную культуру – вырастить клетки в искусственных условиях, in vitro. – Примеч. перев.


[Закрыть]. В этих условиях с данной темой начали работать коллеги Гейджа – Ясодхара Рэй и Тео Палмер, которые в конце концов добились успеха. Вскоре после того, как обнаружили такие клетки, стало понятно, что возможность использовать их для пересадки – самое незначительное следствие этого открытия. Дело в том, что с нейротрансплантацией связаны и другие, слишком большие препятствия, даже когда незрелых нейронов можно получить достаточно много. Зато стволовые клетки позволяли объяснить нейрогенез взрослых и взглянуть на мозг совершенно иначе: его развитие никогда не прекращается, раз и во взрослом, и в старом мозге еще есть стволовые клетки, способные к образованию новых нейронов. Гейдж был одним из первых, кто это понял, и точно первым, кто стал развивать и разрабатывать эти данные.

Илл. 12. Фред Гейдж, вероятно, самый разносторонний из исследователей нейрогенеза. Хотя открытие нейрогенеза взрослых ему не принадлежит (вопреки расхожему мнению), он осуществил «большой синтез», сумев связать воедино открытие стволовых клеток и образования новых клеток в мозге взрослых

В 2000 году Гейдж опубликовал в журнале Science статью, которая стала своего рода Великой хартией в данной области исследований – до сих пор она остается одной из самых часто цитируемых работ по стволовым клеткам [31]. Но одно дело – теоретическое прозрение, а другое – последующие исследования, которыми его нужно подкрепить. Тем не менее именно это Гейджу и его коллегам удалось во всей широте и глубине. Сюда входят работы, которые мы рассмотрим позже, а также сложнейшие исследования, посвященные деталям нейрогенеза взрослых, в первую очередь касающиеся механизмов его регуляции, связей, в которые вступают новые клетки, и их функции. На многих это «портфолио» производит почти пугающее впечатление, а иным конкурентам может показаться, что они попали в сказку «Заяц и ёж» [23]23
  Сказка братьев Гримм. – Примеч. перев.


[Закрыть]: куда ни прибежишь, Гейдж здесь уже был.

Среди прочих качеств по-настоящему хорошему ученому должно быть свойственно «фланговое движение», как назвал это Кай Симонс. Крупные открытия быстро притягивают к себе широкие массы исследователей. Это прекрасно видно и по развитию научных публикаций о нейрогенезе взрослых. В области неизбежно становится тесно. Даже если поле для исследований бесконечно велико, наделы на нем становятся все меньше. В процессе познания проявляется то, что экономисты называют убывающей доходностью. Дополнительная прибыль от каждого следующего вложенного евро сокращается и сокращается. Противопоставить этому ученые (впрочем, как и люди искусства) могут только одно – оригинальность. Но как? Приходится избегать прямых путей, и лучше всего это получается, если быть открытым к развитию в других областях. Однако, чтобы вести такую работу на стыке дисциплин, придется сойти с прямой широкой дороги «нормальных исследований» с их логичными цепочками научных вопросов и заполнением пробелов.

Исследователи, подобные Гейджу, интуитивно понимают, что только так и можно обеспечить себе постоянный повод удивляться и в итоге избежать творческого кризиса и кризиса самоидентификации. Для многих, но, что интересно, далеко не для всех ученых источник интеллектуальных задач и удовлетворения кроется в нестандартном мышлении и поиске неожиданных связей между данными, которые до сих пор считались разрозненными. Гейдж может служить образцом такого ученого, а возникшая у него ассоциация между стволовыми клетками и нейрогенезом взрослых была лишь первым из подобных его построений. Мы уже упоминали его совместную работу с «неверующим» исследователем памяти Ларри Сквайром, который не желал признавать эту связь. Другие ученые находят наибольшее удовлетворение в деталях и исчерпывающей проработке закрытой системы. Это, можно сказать, естествознание как юриспруденция. Но благодаря развитию исследователями связей, идущих за пределы собственного узкого исследовательского поля, сформировались условия для того, чтобы нейрогенез взрослых перестал быть башней из слоновой кости.

Быть еретиком-аутсайдером здраво, но утомительно. Такие мыслители, как Сет Годин, считают это состояние двигателем прогресса, тем более сейчас, когда благодаря интернету исчезают традиционные закрытые хранилища знаний, а старые формы организации и, следовательно, мысли устарели. Но когда прежде еретические теории находят широкое признание, нужно быть очень бдительным, чтобы, неожиданно став приверженцем «истинной веры», сохранить достаточно неортодоксальное, нестандартное мышление.