Текст книги "Основы общей и экологической токсикологии"

К химическим мутагенам относятся природные органические и неорганические вещества (нитриты, нитраты, алкалоиды, гормоны, ферменты и др.), продукты промышленной переработки природных соединений (угля, нефти), синтетические вещества, ранее не встречавшиеся в природе (пестициды, инсектициды, пищевые добавки и консерванты, лекарственные вещества и другие продукты химического синтеза). Химические мутагены обладают большой проникающей способностью, вызывают преимущественно генные мутации и действуют в период репликации ДНК. Механизм их действия: дезаминирование, алкилирование, метилирование, замена азотистых оснований их аналогами, ингибирование синтеза предшественников нуклеиновых кислот и др.

К биологическим мутагенам относятся невирусные паразитарные агенты (микоплазмы, бактерии, риккетсии), продукты метаболизма паразитов (токсоплазма, кошачий сосальщик, трихинелла). Механизм действия первых заключается в индуцировании разрывов хромосом и хроматид, встраивании своей ДНК в ДНК клеток хозяина. Продукты жизнедеятельности вторых (т. е. паразитов) действуют как химические мутагены и нарушают структуру хромосомного аппарата. Существует также понятие супермутагены – это факторы (как правило, химической природы), повышающие частоту мутаций в сотни и десятки тысяч раз (например, колхицин и этиленамин). Антимутагены снижают частоту мутаций (например, антиоксиданты) и используются как протекторы при радиационном воздействии.

По мутировавшим клеткам мутации подразделяют на генеративные и соматические. Генеративные мутации происходят в половых клетках, передаются по наследству при половом размножении и чаще всего проявляются у потомков как наследственные заболевания. Соматические мутации происходят соответственно в соматических клетках, передаются по наследству только при вегетативном пути размножения и проявляются у самой особи (разный цвет глаз, белая прядь волос, новообразования и др.). По исходу для организма мутации бывают отрицательные – летальные (несовместимые с жизнью, например отсутствие головного мозга) и полулетальные (снижающие жизнеспособность организма, например болезнь Дауна); нейтральные (не влияющие на процессы жизнедеятельности, например веснушки); положительные (повышающие жизнеспособность, например появление четырехкамерного сердца). По изменениям генетического материала мутации подразделяют на геномные, хромосомные и генные.

Несколько подробнее остановимся на генных мутациях. Генные (точковые) мутации, или трансгенации, связаны с изменениями структуры гена (молекулы ДНК) и подразделяются на изменения структурных генов и изменения функциональных генов.

К изменениям структурных генов относятся:

1. «Сдвиг рамки считывания» – вставка или выпадение пары или нескольких нуклеотидов. Например, исходный порядок нуклеотидов – АГГАЦТЦГА… а после вставки нуклеотида – ААГГАЦТЦГА… в зависимости от вставки или выпадения нуклеотидов изменяется большее или меньшее число кодонов.

2. Транзиция – замена оснований пуринового на пуриновое или пиримидинового на пиримидиновое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла транзиция.

3. Трансверзия – замена пуринового основания на пиримидиновое или пиримидинового на пуриновое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла трансверзия.

Изменения структурных генов приводят к мисценс-мутациям (изменение смысла кодонат, образование других белков) и нонсенс-мутациям (образование бессмысленных кодонов, не кодирующих аминокислоты).

К изменениям функциональных генов относятся:

1. Белок-репрессор изменен вследствие мутировавшего гена-регулятора и «не подходит» к гену-оператору («ключ не входит в замочную скважину»); при этом структурные гены работают постоянно, т. е. белки синтезируются все время.

2. Белок-репрессор плотно «присоединяется» к гену-оператору и не снимается индуктором («ключ не выходит из замочной скважины»); при этом структурные гены не работают и не синтезируются белки, закодированные в данном транскриптоне.

3. Нарушение чередования репрессии и индукции: при отсутствии индуктора специфический белок синтезируется, а при его наличии белок не синтезируется. Вызванные нарушения работы транскриптонов связаны с мутациями гена-регулятора или гена-оператора.

Может создаться впечатление, что в условиях совместного воздействия всего комплекса экотоксикантов и их метаболитов на организм существование любой популяции, включая человеческую, становится невозможным. Однако этого не происходит, и причиной тому является присутствие в организме механизмов, обеспечивающих защиту, устойчивость и репарацию генетического материала (диплоидный набор хромосом, двойная спираль ДНК, вырожденность генетического кода, повтор некоторых генов, репарация нарушений структуры ДНК). Всю совокупность механизмов защиты организма от возникновения, закрепления и реализации генетических повреждений условно можно разделить на следующие «оборонительные эшелоны».

Первичными механизмами предохранения от геноповреждающего действия супероксидных анионов и перекисных продуктов, образующихся при биотрансформации ксенобиотиков, являются две линии ферментативной «защиты», составляющие первый «эшелон обороны» и представленные соответственно супероксиддисмутазой и каталазой с глутатионпероксидазой. Их функциональное назначение заключается в том, чтобы при усилении генерации O′₂, перекиси водорода и гидроксильных радикалов вследствие биотрансформации липофильных ксенобиотиков и радиационного воздействия, «гасить» свободные радикалы с помощью потока протонов Н⁰,источником которых служит фонд НАДФН, пополняющийся за счет реакций пентозофосфатного цикла. Сюда же относятся и неферментные антирадикальные и антиперекисные системы, к которым принадлежат, в первую очередь, жирорастворимые витамины группы А(â-каротиноиды) и Е(á-токоферол). Действие первых направлено на нейтрализацию радикалов некислородной природы, а вторые, богатые двойными связями, взаимодействуют с синглетным кислородом, переводя его в триплетное состояние.

Кроме того, определенный вклад в первичную защиту организма от радикальных повреждений могут давать эндогенные метаболиты, обладающие антиоксидантной активностью, некоторые аминокислоты – мочевина, холин, стерины, ненасыщенные жирные кислоты. Ферментативные и неферментативные механизмы антирадикальной и антиперекисной защиты взаимосвязаны и функционируют как единая система. Так, при недостаточности антиоксидантных витаминов в организме происходит увеличение активности супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы, сменяющееся по мере развития и углубления патологического процесса угнетением синтеза этих ферментов. В то же время á-токоферол повышает активность глутатионпероксидазы и тем самым активирует ферментативные системы антиперекисной защиты.

При воздействии на организм разнообразных ксенобиотиков или радиационном облучении по мере нарастания концентрации или продолжительности их действия возрастает и скорость биотрансформации, повышается активность микросомальных монооксигеназ и, в соответствии с этим, существенно усиливается генерация активных форм кислорода и перекиси водорода. Ускорение данного процесса выше определенного предела приводит к прорыву первого «эшелона обороны» и взаимодействию гидроксильных и иных радикалов с генетическим аппаратом клетки, в результате чего возникает геноповреждающее действие химического и радиационного факторов.

В случаях избыточного продуцирования указанных продуктов, когда компенсация их вредного действия на данном уровне уже невозможна, подключаются внутренние механизмы репарации генетического материала, под которыми понимаются внутриклеточные процессы, обеспечивающие восстановление поврежденной структуры ДНК. Этот этап можно рассматривать как второй «эшелон обороны» организма от уже возникших генетических повреждений. Существует несколько систем репарации, устраняющих генетические повреждения разного типа, однако если интенсивность ксенобиотической или радиационной нагрузки превышает резервные возможности и этих механизмов защиты, то происходит закрепление повреждений ДНК в генетическом аппарате клетки. Известно, что синтез белка связан с функционированием ядерного аппарата и процессами, протекающими в цитозоле и на рибосомах эндоплазматического ретикулума клеток.

В ядре осуществляется первый этап синтеза белка – транскрипция – ДНК-зависимый синтез мРНК, катализируемый РНК-полимеразами. Вновь синтезированная мРНК совершает сложную миграцию от места своего образования через нуклеоплазму, ядерную мембрану и часть цитоплазмы к рибосомам. На рибосомах начинается второй этап синтеза белка – трансляция, т. е. перевод нуклеотидных кодовых обозначений последовательностей аминокислот в реальную структуру синтезируемого полипептида. Процесс трансляции условно можно разделить на два подэтапа: активирование аминокислот и собственно трансляция. Активация аминокислот осуществляется при взаимодействии их с макроергическим соединением – аденозинтрифосфорной кислотой, катализируемом соответствующими аминоацил-РНК-синтетазами, в результате чего образуется аминоацил-РНК, освобождаются пирофосфат и АМФ. Таким образом, активированная кислота, присоединившаяся к концевому 3′-ОН-гидроксилу адениловой кислоты транспортной РНК, доставляется к рибосомам. Собственно трансляция разделяется на стадии: инициации, элонгации и терминации. В стадии инициации аминоацил-тРНК, которой является, по крайней мере, у прокариот, формил-метионил-тРНК, определяет выключение N-концевого остатка аминокислоты и тем самым дает начало трансляции. Для стадии элонгации, помимо набора соответствующих аминоацил-тРНК, необходимо наличие гуанозинтрифосфата, энергия гидролиза которого необходима для сближения аминоацил-тРНК, расположенной на аминоацильном центре рибосомы, с формил-метионил-тРНК, находящейся на пептидильном центре субчастицы. В стадии терминации происходит разрыв сложноэфирной связи между синтезированным полипептидом и тРНК. Вновь синтезированная белковая молекула отделяется от рибосомы, освобождаются тРНК и мРНК. Затем тРНК взаимодействует с новыми аминокислотами для последующих синтезов, а мРНК подвергается распаду до свободных рибонуклеотидов, из которых под воздействием РНК-полимераз синтезируется в процессе транскрипции новая мРНК. В стадии терминации, также как и в стадии элонгации, принимает участие макроэрггуанозинтрифосфат.

Эта сугубо приблизительная схема синтеза белка позволяет классифицировать токсиканты в зависимости от точки приложения их действия, в соответствии с которой они могут быть разделены на две группы. Первая группа объединяет химические вещества, оказывающие опосредованное влияние на синтез белка через изменение процессов биоэнергетики, гормонального статуса, проницаемости биомембраны и т. д. В механизме их токсического действия нарушение синтеза белка является вторичным, сопутствующим явлением, осложняющим, но не определяющим развитие интоксикации. Вторая группа включает в себя соединения, являющиеся непосредственно ингибиторами белкового синтеза и вмешивающиеся либо в процессы транскрипции, либо в процессы трансляции.

К числу токсикантов, оказывающих косвенное влияние на синтез белка, относятся хлорированные углеводороды, сведения о которых A. de Bruin привел в аналитическом обзоре литературы, посвященном конкретным соединениям этого класса. Так, тетрахлоралканы тормозят включение радиометионина в сывороточные белки и белки печени, угнетают включение лизина в молекулы белков. Данная группа соединений относится к числу индукторов микросомальных монооксигеназ, под влиянием которых происходит усиление катаболизма эндогенных стероидов, что приводит к изменению гормонального статуса организма. В то же время гормональные влияния (особенно стероидные гормоны) играют существенную роль в регуляции белкового синтеза. Данный механизм не является единственным и возможно иное косвенное влияние индукторов микросомального окисления на синтез белка.

В процессе метаболизма ксенобиотиков генерируются активные радикалы и перекиси, взаимодействующие с фосфолипидами мембран эндоплазматического ретикулума и при определенных условиях повреждающие их, что и ведет к нарушению синтеза белка. Так, при ингаляции дихлорэтана мышам в концентрациях 1: 200 параллельно регистрировалось торможение включения лейцина в белки печени и повреждение полирибосомальных структур гепатоцитов. При интоксикации 1,2-диметилгидразином нарушения синтеза белка коррелировали с повреждениями рибосомальной системы, с развитием дислокации и дисагрегации полисом печени. Существуют наблюдения, свидетельствующие и о нарушениях под влиянием химических веществ синтеза белка в легких. Так, при силикозе в легких тормозится синтез макрофагального белка, а при хроническом беррилиозе нарушаются процессы включения аминокислот в белки легких. Озон при 2-недельном воздействии на кроликов в концентрациях, не вызывающих развитие отека легких, тормозил включение ¹⁴С-лейцина в молекулы белков. В кишечнике кроликов под воздействием свинца угнетается использование меченого по сере метионина для синтеза белка. Включение метионина в белки плазмы подавляется при интоксикациях ртутьорганическими соединениями. Интересным примером косвенного влияния химических веществ на синтез белков является действие холинолитических и холиномиметических препаратов на транскрипцию как первый этап реализации генетической информации.

Однако наибольший интерес представляет рассмотрение механизмов токсического действия второй группы химических веществ, оказывающих непосредственное влияние на определенные стадии синтеза белка, и для которых характерна высокая степень избирательности в нарушении того или иного этапа данного процесса. Значительная часть токсикантов нарушает процессы транскрипции,повреждая матрицу. Эти агенты воздействуют на ДНК, нарушают ковалентные связи между нуклеотидами и модифицируют их функциональные группы, образуя с ними комплексы, вызывают выпадение или разрушение определенных участков цепи. Повреждения матричных свойств ДНК вызывают алкилирующие соединения, к которым относятся вещества, обладающие выраженной мутагенной и цитостатической активностью. К их числу относятся супермутагены – нитропроизводные мочевины и уретана, бисдиоксипиперазины и диазокетоны. Так, 1,2-бисдиазоацетилэтан тормозит включение тиамина в ДНК, что приводит к угнетению синтеза ДНК и, как следствие этого, к подавлению синтеза белка. Другие диазокетоны – 1,4-бисдиазоацетилбутан и диазоацетон – также угнетают синтез и репарацию ДНК.

Подробно исследовано действие на синтез белка токсинов, вырабатываемых Aspergillus flavus, – афлатоксинов. Оказалось, что афлатоксины угнетают синтез белка в срезах печени крыс пропорционально величине спектрального сдвига, регистрируемого при взаимодействии этих веществ с ДНК. По-видимому, взаимодействие афлатоксинов с ДНК приводит к образованию неполных или измененных мРНК. Матричные свойства ДНК повреждает большой класс соединений акридинового ряда, среди которых наиболее распространены 9-аминоакридин, профлавин, акридин оранжевый, акридин желтый, акрифлавин и др. Эти соединения нарушают матричные свойства ДНК путем интеркаляции молекул акридинов между основаниями нуклеиновых кислот, что, в конечном итоге, обусловливает снижение синтеза мРНК и, соответственно, угнетение синтеза белка.

Следующая группа веществ нарушает процессы транскрипции путем угнетения активности РНК-полимеразы. Среди этих соединений токсикологическое значение имеют высокотоксичные октапептиды – аманитины, продуцируемые ядовитыми грибами рода Amantia. Аманитины блокируют транскрипцию, ингибируя ядерную РНК-полимеразу, что приводит к подавлению синтеза белка в клетке. Возможно, что аманитины взаимодействуют непосредственно с полимеразой или с комплексом ДНК-РНК-полимераза. Активность РНК-полимеразы тормозится также аналогами оснований нуклеотидов и нуклеозидов, которые блокируют нуклеозидтрифосфатсвязывающий центр этого фермента. В частности, с подавлением активности РНК-полимеразы связан бактерицидный эффект антибиотиков группы рифампицинов. Аналогичное действие могут оказывать также и полианионы ненуклеотидной природы, например полиэтиленсульфонат и гепарин, которые в определенных условиях способны тормозить ДНК-зависимый синтез РНК и биосинтез белка.

Токсические вещества, нарушающие трансляцию, делятся на группы в зависимости от той стадии, на которой они вмешиваются в этот процесс. В группу соединений, действующих на стадии инициации процесса трансляции, входят трихотеценовые токсины грибов – веррукарин А, ниваленол, токсин Т-2; алифатические альдегиды – дигидроксимасляный и метилглиоксаль; синтетические полианионы – поливинилсульфат и полидекстрансульфат. Все эти соединения тем или иным способом препятствуют развитию инициации. Так, алифатические альдегиды блокируют прикрепление мРНК к рибосомам. Поливинилсульфат связывается с рибосомами на участке, где прикрепляется мРНК, а полидекстрансульфат блокирует взаимодействие рибосомальных субъединиц. К веществам, угнетающим инициацию, относятся тетрациклины, стрептомицин, неомицин и некоторые другие антибиотики, нарушающие связывание аминоацил-тРНК с рибосомой и действующие затем на стадии элонгации. В группу соединений, нарушающих процесс трансляции на стадии элонгации, также входят антибиотики пуромицин, хлорамфеникол, линкомицин и др. Образование пептидной связи на этом этапе блокируется также эритромицином и олеандомицином. К этой же группе веществ относится дифтерийный токсин, который в клетках эукариот нарушает транслокацию, действуя на внерибосомальный фактор ЕФ-Т2. К ингибиторам синтеза белка, действующим на стадии элонгации процесса трансляции, относится также циклогексимид и его производные. Примером веществ, действующих на стадии терминации, служит тенуазоновая кислота, подавляющая отделение новообразованных белков от рибосом. Процессы трансляции угнетаются также фенантреновыми алкалоидами – тилофорином, тилокребином и криптоплеврином. Угнетение синтеза белка возможно также за счет подавления процессов активирования аминокислот и угнетения аминоацил-тРНК-синтетаз. К этим веществам относятся, в первую очередь, синтетические аналоги природных аминокислот, которые тормозят включение в белки природных аминокислот путем конкурентного ингибирования соответствующих аминоацилсинтетаз. Торможение активирования аминокислот и образования аминоацил-мРНК возможно также при снижении содержания АТФ в результате нарушения процессов биоэнергетики.

Однако существует возможность репарации молекулы ДНК, механизмы которой впервые были установлены при ультрафиолетовом облучении фагов, бактерий и простейших, что привело к резкому снижению их жизнедеятельности. После дополнительного воздействия видимым светом их выживаемость существенно возросла. Выяснилось, что под действием ультрафиолетового излучения в молекуле ДНК образуются димеры (химические связи между двумя пиримидиновыми основаниями одной цепочки, чаще Т – Т), что препятствует считыванию информации, а видимый свет активирует ферменты, разрушающие димеры. Доказана принципиальная возможность репарации молекулы ДНК при повреждении обеих ее нитей, а информация при этом может быть получена с иРНК (фермент ревертаза). Известно несколько систем репарации, устраняющих генетические повреждения разного типа, однако, если интенсивность ксенобиотической или радиационной нагрузки превышает резервные возможности и этих механизмов защиты, то происходит закрепление повреждений ДНК в генетическом аппарате клетки.

Поскольку генетически поврежденные клетки начинают продуцировать специфические белки, то включается третий «эшелон обороны» – их элиминация из организма силами иммунной системы. Резервные возможности этого последнего рубежа генетической защиты организма достаточно ограничены и существенно зависят от таких факторов, как общее состояние организма, характер питания, возраст, наличие патологических изменений и многих других. Существенное значение имеет также и иммунотропное действие химических веществ, которое может выражаться в увеличении или снижении активности иммунной системы. Иммунная супрессия снижает интенсивность элиминационных процессов и способствует реализации генетических повреждений в мутагенные и канцерогенные эффекты воздействия ксенобиотиков и ионизирующего излучения. Иммуностимуляция способна вызвать нарушения в системе аутоиммунных процессов, одним из вариантов проявления которых является идиосинкразия, т. е. своеобразная гиперреакция организма на определенный химический агент, введенный в организм в субтоксической дозе. Кроме того, токсическое действие ксенобиотиков на иммунную систему может быть опосредованным, когда, например, некоторые низкомолекулярные соединения способны в такой степени изменять химическую конфигурацию клеточной поверхности, что она становится аутоантигенной. Очевидно, возможно развитие сценария иммунотропного действия таким образом, когда имеет место одновременный эффект супрессии одних и стимуляции других звеньев системы. Однако общий уровень синтеза иммуноглобулинов при этом, как правило, не изменяется, но в ряде случаев бывает существенно нарушена пропорция между классами антител, что может играть ведущую роль в развитии патогенеза мутагенной и канцерогенной этиологии за счет изменения корпоративного эффекта Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и макрофагов, приводящего к нарушению способности организма осуществлять элиминацию генетически поврежденных клеток. Угнетение элиминационной активности организма отмечается также при его старении, что выражается в значительном увеличении частоты новообразований в пожилом возрасте.

Таким образом, определенные виды неблагоприятного экологического воздействия, как, например, поступление в организм липофильных ксенобиотиков и радиационная нагрузка, превышающие пределы резервных возможностей его «эшелонов обороны» от реализации геноповреждающих эффектов, являются факторами, обусловливающими развитие генетических заболеваний и онкологической патологии.

По данным литературы, к потенциально опасным мутагенам относятся никель, кадмий, свинец, бериллий, ртуть и их органические соединения, некоторые пестициды, пищевые красители и пищевые добавки, консерванты, озон, окиси азота и серы, углекислый газ, соединения углерода, галогенпроизводные и полициклические ароматические углеводороды, образующиеся в воздухе при фотохимических реакциях, и ряд других соединений. Потенциально опасными они названы потому, что для проявления мутагенности требуется биотрансформация их в окружающей среде или трансформация внутри организма под влиянием микросомальных ферментов.

Согласно классификации Н. П. Дубинина, все химические мутагены разбиты на 9 классов в соответствии с механизмом действия.

1. Алкилирующие соединения (сернистый иприт, азотистый иприт, диалкилсульфаты, алкилалкансульфонаты, эпоксиды, этиленамины, â-пропиолактон, диазосоединения и др.). Механизм действия этого класса соединений связан с процессами метилирования, этилирования и т. д., так как все эти вещества являются источником введения в молекулу ДНК радикалов и др. Наибольшую известность из этих соединений получили эпоксиды, этиленамин, иприт, этилметансульфонат, уретан.

2. Перекиси.

3. Альдегиды. Мутагенный эффект этой группы соединений связан с образованием свободных радикалов ОН^– и Н₂О^–, обладающих высокой мутагенной активностью.

4. Гидроксиламины.

5. Азотистая кислота и ее соединения.

6. Антиметаболиты, в том числе аналоги оснований ДНК.

7. Соли тяжелых металлов.

8. Красители, обладающие основными свойствами.

9. Некоторые другие вещества, преимущественно ароматического ряда (канцерогены, алкалоиды, отдельные лекарственные препараты, гербициды, инсектициды и др.).

Химические мутагены отличает универсальность, способность вызывать мутагенный эффект у целого ряда биообъектов и специфичность, т. е. они могут вызывать в большей степени генные мутации, чем хромосомные. По выражению медицинского генетика, академика Н. П. Бочкова (1971), каждый канцероген есть мутаген, но не каждый мутаген есть канцероген. Последнее десятилетие внесло некоторые коррективы в это крылатое выражение: сейчас принято считать, что каждый мутаген также есть и канцероген. Биологической основой такого подхода является высокая корреляция канцерогенной и мутагенной активности химических соединений, обусловленная тем, что мутации являются необходимым событием на этапе инициации процесса канцерогенеза. Степень корреляционной зависимости между мутагенностью химических агентов и их канцерогенностью составляет более 90 %. Отсюда следует, что для подавляющего большинства населения опасность канцерогенного воздействия стала реальностью. Это связано с поступлением канцерогенных соединений во все элементы биосферы. Известно, что свыше 75 % онкологических заболеваний у человека связано с воздействием внешних факторов. Наиболее распространенными канцерогенами в окружающей среде являются полициклические ароматические углеводороды, а индикатором канцерогенной опасности служит 3,4-бенз(а)пирен.

В настоящее время установлено, что при канцерогенезе изменения происходят на молекулярно-генетическом уровне и затрагиваются механизмы, отвечающие за размножение, рост и дифференцировку клеток. Хронологически можно выделить несколько теорий канцерогенеза.

1. Мутационная концепция. Впервые Г. де Фриз (1901) высказал предположение о том, что опухоли – это результат мутаций соматических клеток. Т. Бовери (1914) считал, что в основе канцерогенеза лежат геномные или хромосомные мутации. В дальнейшем было показано, что процесс канцерогенеза может происходить без структурных изменений в геноме, а обнаруживающиеся в опухолевых клетках хромосомные и геномные мутации являются следствием перерождения клеток.

2. Эпигеномная концепция. Ю. М. Оленов (1967) и А. Ю. Броновицкий (1972) считали, что в основе превращения нормальной клетки в опухолевую лежат стойкие нарушения регуляции генной активности, т. е. повреждаются функциональные гены.

3. Вирусно-генетическая концепция. Еще в 1911 г. Ф. Раус впервые показал, что вирусы являются причиной саркомы у кур. Затем была установлена вирусная природа некоторых других опухолей (лейкозов у кур, мышей и крыс, бородавок у человека и кроликов). Л. А. Зильбер (1944 – 1968) считал вирусы универсальной причиной злокачественного роста. Мутагены и канцерогены стимулируют активность вирусов, их геном включается в ДНК клетки и изменяет ее свойства.

4. Концепция онкогена. Р. Хюбнер (1969) и Г. И. Абелев (1975) объединили вторую и третью концепции. Те или иные клетки каждого организма содержат онкогены в неактивном (репрессированном) состоянии в форме протоонкогенов. Протоонкогены могут быть получены от предков, либо внесены интегративным вирусом и длительное время способны находиться в неактивном состоянии. Изменение активности протоонкогенов может вызвать их мутация, внесение в клетку активного промотора вируса и др. Они преобразуются в онкогены, которые детерминируют синтез трансформирующих белков, превращающих нормальную клетку в опухолевую. Как отмечалось, поскольку опухолевые клетки содержат специфические для них белки, то они подвергаются элиминации из организма иммунной системой, а развитие опухолей происходит, как правило, именно при нарушении ее функционального состояния. Подтверждением данного положения является значительное увеличение частоты опухолей по мере старения организма.

Большую роль в организации мероприятий по профилактике мутагенного и канцерогенного действия химических соединений играет выявление их присутствия в объектах окружающей среды и разработка методов их индикации. При установлении факта обнаружения бластомогенов в среде обитания, причиной которого являются локальные источники загрязнения канцерогенами природной среды, как правило, должны использоваться запретительные мероприятия. В случаях же широкого или повсеместного их распространения возникает необходимость в определении безопасной дозы канцерогена, поступление которой не вызовет в организме человека развития злокачественной опухоли.

Очевидно, что большое количество соединений является канцерогенами для млекопитающих, а некоторые из них могут быть достаточно эффективными даже в очень низких дозах и при однократном воздействии. Как правило, химические канцерогены прямо или опосредованно реагируют с ДНК, что доказывается постоянно увеличивающимся в настоящее время количеством данных, подтверждающих существование связи между модификацией ДНК и развитием рака. Взаимодействие канцерогенов с ДНК может вызывать изменение генетической информации, которое не будет сопровождаться структурными перестройками хромосом. В то же время хромосомные аберрации не обусловливают обязательное развитие рака, но при синдроме Дауна отмечается увеличение числа злокачественных новообразований, в частности лейкозов.

Кроме прямого канцерогенного действия химические вещества, загрязняющие окружающую среду, по-видимому, обладают способностью изменять противоопухолевую резистентность организма, повышая таким образом его чувствительность к действию различных канцерогенных агентов. Это в равной мере относится и к физическим факторам, которые при определенных условиях могут также оказывать подобное влияние на организм. Например, экспериментально доказано, что при перкутанном воздействии ПАВ отмечается увеличение числа опухолей, индуцированных 3,4-бенз(а)пиреном. Показано, что последовательное воздействие токсических и канцерогенных веществ вызывает больший бластомогенный эффект, чем одновременное их действие. Модифицирующее канцерогенез действие может проявляться не только в увеличении числа опухолей, но и в подавлении данного процесса. Например, при одновременном введении животным 3,4-бенз(а)пирена (перкутанно) и ДМНА (перорально) дополнительное воздействие УФО в зависимости от дозы излучения (субэритемные и эритемные) может изменять интенсивность развития опухолевого процесса. Так, количество злокачественных новообразований кожи у животных, получавших ДМНА, при облучении субэритемной дозой снижалось в 1,7 раза, по сравнению с изолированным действием ДМНА. Результаты онкоэпидемиологических исследований показали, что на фоне практически незначительного содержания канцерогенных веществ в атмосферном воздухе длительное интенсивное загрязнение воздушной среды комбинацией токсических веществ способствует повышению заболеваемости городского населения (особенно женского) раком легкого в 1,3 – 2 раза.