Текст книги "Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Клиника, диагностика и лечение"

Домперидон является эффективным средством лечения диспептических расстройств (тошнота, рвота), однако перед его применением предпочтительна консультация врача, так как имеется достаточно широкий спектр возможных нежелательных реакций, включающий гормональные отклонения и экстрапирамидные расстройства.

В 2010 г. опубликованы результаты эпидемиологических исследований относительно риска желудочковой аритмии, внезапной сердечной смерти и возможной связи с применением домперидона. Исследователями был сделан вывод: есть некоторые доказательства, подтверждающие, что именно в высоких дозах (более 30 мг/сут) или у пациентов старше 60 лет прием домперидона может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти. На основании этих данных в начале 2012 г. Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании сообщило об обновлении информации для препаратов, в состав которых входит домперидон: следует избегать приема домперидона у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала Q – T (например, кетоконазол, эритромицин); необходимо соблюдать особую осторожность при применении домперидона у пациентов с увеличенным интервалом Q – T, со значительными электролитными нарушениями, при застойной сердечной недостаточности.

В апреле 2012 г. Департамент государственного регулирования лекарственных средств Минздравсоцразвития России направил производителям препаратов с международным непатентованным наименованием домперидон (МНН) письма с требованием об изменении инструкции по применению. Эта мера связана с тем, что указанные препараты переводятся из безрецептурного в рецептурный статус.

В связи с этим предпочтительно использовать итоприда гидрохлорид, обладающий двойным комбинированным механизмом действия (антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов и ингибитором ацетилхолинэстеразы) и практически отсутствием значимых побочных эффектов. Итоприда гидрохлорид (итомед, ганатон) усиливает пропульсивную моторику ЖКТ за счет антагонизма с допаминовыми D₂-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. Итоприд активирует высвобождение ацетилхолина и подавляет его разрушение.

Итоприда гидрохлорид оказывает специфическое действие на верхний отдел ЖКТ, ускоряет транзит по желудку и улучшает его опорожнение. Препарат оказывает также противорвотный эффект за счет взаимодействия с D₂-рецепторами, расположенными в триггерной зоне. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.

Итоприда гидрохлорид метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450. Важным преимуществом итоприда гидрохлорида (итомед) в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании его в терапевтических дозах. Не отмечено влияния итоприда на продолжительность интервала Q – T.

Агонисты 5-НТ₄-рецепторов (цизаприд, тегасерод). Среди агонистов 5-НТ₄-рецепторов большой популярностью пользовался цизаприд (координакс), способствующий освобождению ацетилхолина за счет активации определенного подтипа серотониновых рецепторов (5-НТ₄-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки желудка и кишечника. Однако из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q – T, опасные желудочковые аритмии) препарат был изъят из обращения в подавляющем большинстве стран, в том числе в 2000 г. в России.

В плацебо-контролируемых исследованиях по безопасности другого препарата этой группы – тегасерода (зелмак, фрактал) – у пациентов, принимавших тегасерод, был отмечен повышенный риск развития инфаркта и инсульта, в связи с этим по решению FDA в 2007 г. лекарственный препарат Zelnorm (тегасерод) изъят из обращения в США.

К регуляторам моторной функции ЖКТ относится сульпирид – препарат из группы замещенных бензамидов. Сульпирид (просульпин) улучшает не только моторику, но и кровоснабжение ЖКТ, оказывает антиэмитический (противорвотный) эффект. Благоприятно для пациента антидепрессивное, противотревожное (анксиолитическое) и активирующее (антиастеническое) действие просульпина.

3 . Блокаторы Н ₂ -гистаминорецепторов. Выделяют несколько поколений блокаторов Н₂-гистаминорецепторов:

I поколение – циметидин;

II поколение – ранитидин (ранисан, зантак);

III поколение – фамотидин (фамосан, квамател).

Наибольшее распространение получили в настоящее время ранитидин (таблетки 75, 150 и 300 мг) и фамотидин (таблетки 10, 20 и 40 мг).

Другие блокаторы Н₂-гистаминорецепторов низатидин (аксид) и роксатидин (роксан) не имеют существенных преимуществ перед ранитидином и фамотидином и в РФ в настоящее время не зарегистрированы.

Новый препарат этой группы – лафутидин, синтезированный в Японии, сопоставим по эффективности с ингибиторами протонной помпы (ИПП) в схемах эрадикационной терапии.

Известны лекарственные формы для парентерального введения: ранитидин (ампулы по 2 мл, 25 мг/мл) и фамотидин (лиофилизированный порошок для инъекций – флакон 20 мг), зарегистрированные в РФ.

Механизм действия блокаторов Н₂-рецепторов гистамина – эффективное ингибирование базальной и стимулированной кислотной продукции (пищей, гистамином, инсулином, кофеином, ацетилхолином, пентогастрином). При использовании обычных доз лекарства рН > 3 в желудке сохраняется 8 – 12 ч.

Препараты используют при лечении ГЭРБ без нарушения целостности слизистой оболочки пищевода в обычных суточных дозах (ранитидин 300 мг, фамотидин 40 мг).

В настоящее время половинные дозы блокаторов Н₂-гистаминорецепторов: 75 мг ранитидина (ранисан 75 мг) и 10 мг фамотидина (квамател-мини) – относят к средствам безрецептурного отпуска и используют в качестве терапии «по требованию» при эпизодическом (после употребления некоторых продуктов или напитков) появлении изжоги и/или симптомов диспепсии, в том числе и у лиц, считающих себя здоровыми. Однократный прием препарата ранисан в дозировке 75 мг эффективно устраняет эпизодическую изжогу и другие симптомы желудочной диспепсии. Эффект наступает уже через 30 мин и продолжается до 12 ч, при этом отсутствует необходимость дополнительного приема антацидных препаратов.

При неэффективности терапии препаратами данной группы не имеет смысла увеличивать их дозы, необходимо переходить к назначению более мощных лекарственных средств – ИПП.

4 . ИПП (ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н⁺К⁺-АТФазы) обладают наиболее мощным и продолжительным антисекреторным действием, эффективно контролируют уровень рН в нижней трети пищевода. Из-за уменьшения времени контакта кислоты со слизистой пищевода симптомы заболевания уменьшаются в интенсивности и быстро (в течение первых двух суток) исчезают. Это мощное угнетение кислотной продукции является главным фактором и для заживления эрозивно-язвенных поражений слизистой пищевода у больных ГЭРБ. Назначение ингибиторов протонной помпы должно быть средством выбора для лечения тяжелых эзофагитов, причем курс лечения должен составлять не менее 8 нед.

К препаратам этой группы относятся омепразол (лосек, цисагаст, омез, омитокс, лосепразол, ультоп), рабепразол (париет, золиспан, зульбекс, онтайм, рабелок, хайрабезол, веро-рабепразол), лансопразол (ланцид, эпикур, хелитрикс, ланзап, ланзаптол, акриланз, ланзабел, лансофед), пантопразол (контролок, нольпаза, зипантола, санпраз, панум, ультера, пантаз, пептазол), эзомепразол (нексиум, нео-зекст), декслазопразол, илапразол, тенатопразол.

Наиболее известным в РФ препаратом из группы ИПП является генерический препарат омепразола Омез (Omez) компании «Д-р Редди,с Лабораторис Лтд.». Омез в РФ представлен различными формами: капсулы 10, 20 и 40 мг, препарат омепразола ускоренного действия – Омез Инста, комбинированный препарат Омез Д (омепразол 10 мг + домперидон 10 мг) и лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконах по 40 мг.

Все ИПП не стойки в кислой среде, так как быстро в ней инактивируются, а значит, особое значение приобретает лекарственная форма препарата, так как его нужно защитить от воздействия кислоты в желудке, если препарат принимается перорально. Поэтому все ИПП выпускаются либо в капсулах (омепразол, лансопразол, пантопразол), либо в виде таблеток в плотной нерастворимой в кислой среде оболочке (рабепразол), в виде специальных прессованных таблеток, состоящих из кислотоустойчивых микрогранул, содержащих препарат (эзомепразол). Поэтому их действие не может развиваться мгновенно, так как необходимо время, за которое проглоченная больным таблетка или капсула достигнет тонкой кишки, где рН будет нейтральным или щелочным, таблетка или капсула растворится, препарат начнет всасываться и посредством кровотока попадет в канальцы париетальных клеток, где ИПП окажет свое фармакологическое действие. Этот период с момента приема препарата и до начала фармакологического действия составляет в среднем 1,5 – 2 ч.

Следовательно, для «терапии по требованию», в качестве средства для купирования эпизода изжоги, большинство ИПП не подходят. Единственным ИПП с ускоренным антисекреторным действием в РФ на сегодняшний день является Омез® Инста (Omez Insta). Форма выпуска – порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, в состав входит омепразол 20 мг и вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат – 1,68 г, ксилитол – 2 г, сахароза – 2,07 г, сукралоза – 30 мг, камедь ксантановая – 55 мг, ароматизатор мятный – 30 мг. Гидрокарбонат натрия защищает омепразол в свободном виде от кислой среды желудка, и антисекреторный эффект омепразола начинается спустя 30 мин после приема.

На сегодняшний день внутривенные формы зарегистрированы у четырех препаратов из группы ИПП: омепразола, лансопразола, пантопразола и эзомепразола. В РФ зарегистрированы ИПП для внутривенного использования: омепразол (лосек, омез, улкозол, ультоп), пантопразол (контролок, санпраз), эзомепразол (нексиум).

Есть данные об эффективности совместного использования ИПП с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина у больных с ночным кислотным прорывом. Этим термином обозначают периоды снижения рН в пищеводе ниже 4 в ночное время продолжительностью более одного часа. Ночные кислотные прорывы могут отмечаться у 10 % пациентов с ГЭРБ, получающих различные ИПП, в том числе и при приеме два раза в сут.

Отмена ИПП (как и блокатора Н₂-рецепторов гистамина) вызывает развитие синдрома «рикошета». После завершения 8-недельного курса ИПП эзомепразола у значительной части прежде бессимптомных, практически здоровых добровольцев отмечалось развитие клинических симптомов, связанных с повышенной кислотностью, которые продолжались не менее 4 нед.

Тактика лечения. При лечении ГЭРБ применяется ступенчатая терапия в двух вариантах.

1. Поэтапно-усиливающаяся терапия (step-up) является методом лечения неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Начинают лечение с общих мероприятий, «терапии по требованию» (половинные дозы блокаторов Н₂-гистаминорецепторов, например, ранисан в дозировке 75 мг, антациды или омез инста), а затем при неэффективности этих мероприятий рекомендуют курсовой прием блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в стандартной суточной дозе (ранитидин 300 мг и фамотидин 40 мг) 2 – 4 нед. При неэффективности последних назначают ингибиторы протонной помпы в дозе: омепразол 20 мг/сут или лансопразол 30 мг/сут, или рабепразол 20 мг/сут, при недостаточном эффекте их дозу увеличивают вдвое.

При наличии у больных клинических симптомов, ассоциированных с нарушением моторики желудка и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению, целесообразно дополнить лечение прокинетиками. Возможно использование комбинированного препарата омез Д (омепразол 10 мг + домперидон 10 мг). Препарат Омез Д (Omez D) назначается по 1 капсуле 2 раза в сутки за 30 мин до еды. Средний курс приема препарата – 4 нед. Наиболее перспективным прокинетиком ввиду двойного механизма действия является итоприда гидрохлорид (итомед, ганатон) в дозе 50 мг 3 раза в сут до еды.

2. Терапия с поэтапным уменьшением активности лечения (step-down) применяется у пациентов с эрозивной ГЭРБ, при осложненном течении и атипичных проявлениях. Лечение начинают с ингибиторов протонной помпы дважды в день в течение от 8 (эзофагит А или В) до 12 нед. (эзофагит С или D), затем переходят к длительной (6 – 12 мес.) поддерживающей терапии ИПП один раз в день или в индивидуально подобранной дозе, достаточной для купирования симптомов, и затем к «терапии по требованию». Следует отметить появление препаратов омепразола, которые содержат половинные дозы – 10 мг (цисагаст, омез).

Как было отмечено выше, в первую очередь и в основном ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием. Это доказывают как патофизиологические исследования, так и превосходные результаты лечения больных ГЭРБ ИПП.

Однако различные формы болезни (НЭРБ, ЭРБ и ПБ) имеют свои патогенетические особенности, которые необходимо учитывать как при построении программы обследования, так и назначении терапии. Особую роль приобретает их знание при неэффективности терапии ИПП. Причины неэффективной терапии ИПП могут быть разными – несоблюдение больным предписанных рекомендаций, недостаточная доза препарата, неправильный диагноз, отсутствие воздействия на ведущий патогенетический фактор.

При наличии некислотных повреждающих факторов, и прежде всего дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР), показано, что терапия омепразолом приводит к уменьшению частоты «кислых» рефлюксов, но увеличивает частоту ДГЭР. В этой ситуации целесообразно добавление к ИПП прокинетика. Препаратом выбора можно рассматривать комбинированный препарат Омез Д, использовать препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и цитопротекторы (алюминиево-магниевые антациды, сукральфат).

Применение УДХК способствует уменьшению клинических симптомов ГЭРБ у пациентов с наличием билиарного рефлюкса, снижает суточную потребность антацидных препаратов. Из препаратов УДХК наиболее распространенным в России по данным IMS является урсосан – эффективный и безопасный препарат с европейским качеством, представленный в РФ компанией-производителем «PRO. MED. CS Praha a.s.» и отвечающий стандартам качества Евросоюза.

Схема применения препаратов УДХК (урсосан) при ГЭРБ по 250 мг (одна капсула) в сут, перед сном, курс лечения – от 10 – 14 дней до 6 мес., при необходимости – до двух лет. Исследования последних лет показали, что при билиарном рефлюксе оптимальной следует считать дозу 500 мг в сут, в два приема, при длительности курса лечения не менее двух мес.

Назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты пациентам с ПБ достоверно снижает риск развития аденокарциномы пищевода.

При наличии у больных клинических симптомов, ассоциированных с нарушением моторики желудка и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению, возможно назначение ферментных препаратов, не содержащих желчные кислоты (креон, микразим, пензитал, панкреатин, панзинорм-Н).

При назначении длительного лечения ГЭРБ антисекреторными средствами, особенно ИПП, следует провести эрадикацию Helicobacter pylori (H. pylori) в соответствии с рекомендациями Маастрихт-4 (2011) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (2012), Стандартами диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. pylori заболеваний (пятое московское соглашение, ХIII съезд НОГР, 2013), так как в условиях подавления желудочной секреции хеликобактерный гастрит прогрессирует в атрофический более быстрыми темпами.

Новый европейский алгоритм, основанный на Гштадском руководстве по лечению ГЭРБ (Gstaad Treatment Guidelines, 2008), выделяет три уровня указания помощи пациентам ГЭРБ: самолечение, первичная медицинская помощь (терапевт или врач общей практики), специализированная медицинская помощь (гастроэнтеролог).

Самолечение допускается при эпизодическом возникновении изжоги или других симптомов ГЭРБ (один раз в неделю и реже). Вместе с тем необходимо отметить, что в ряде случаев самолечение может приводить к неполному контролю симптомов заболевания, развитию осложнений или маскировать другие заболевания пищевода, в том числе и злокачественные новообразования.

Обращение к терапевту или врачу общей практики, в соответствии с алгоритмом ведения пациентов с ГЭРБ, целесообразно при наличии симптомов ГЭРБ два и более раз в неделю. На данном этапе алгоритм предусматривает постановку диагноза ГЭРБ на основе типичных клинических проявлений заболевания. Однако нецелесообразно, без веских на то оснований, отказываться от проведения эндоскопического исследования уже на данном уровне. Наличие симптомов тревоги, атипичных внепищеводных проявлений заболевания, неэффективность антисекреторной терапии в течение четырех недель служат основанием для консультации гастроэнтеролога.

На этапе специализированной помощи гастроэнтерологом алгоритм предусматривает обязательное проведение эндоскопического исследования и при необходимости других инструментальных исследований (суточная рН-метрия, рН/импедансометрия, рН/билиметрия, манометрия). Важное значение приобретает соблюдение необходимой длительности антисекреторной терапии: при НЭРБ или при рефлюкс-эзофагите степеней А и В – 4 – 8 нед., а при наличии эзофагита степеней С и D длительность терапии должна составлять не менее 8 нед. В первом случае при положительном клиническом ответе рекомендуется продолжить терапию ИПП в поддерживающем режиме или в режиме «по требованию» в стандартной дозе на протяжении 3 – 6 мес. При наличии рефлюкс-эзофагита степеней С и D необходима более длительная поддерживающая терапия.

При негативном ответе на 8-недельный курс антисекреторной терапии вне зависимости от формы ГЭРБ целесообразно увеличить суточную дозу ИПП в два раза и добавить препараты сопровождения, если они ранее не применялись, на срок от 8 до 12 нед.

Антирефлюксное хирургическое лечение. При отсутствии эффективного медикаментозного лечения больных ГЭРБ показано хирургическое лечение. Однако хирургическое лечение может быть оправдано лишь при тяжелом течении этого заболевания с наличием у больных эрозивно-язвенных поражений пищевода, эпизодов повторных кровотечений, пептических стриктур пищевода, развитии синдрома Барретта с дисплазией эпителия высокой степени. С этой целью в настоящее время больным проводится эндоскопическая или «открытая» фундопликация по Ниссену в различных модификациях. Однако при незначительно выраженном рефлюксэзофагите, особенно у больных с психоэмоциональными нарушениями, фундопликация по Ниссену оказывается безуспешной. Поэтому таким больным показано длительное медикаментозное лечение.

Диспансерное наблюдение. Несмотря на то, что ГЭРБ является хроническим и прогрессирующим заболеванием со склонностью к обострению, все же диспансерное наблюдение и рациональное лечение почти в 100 % случаев могут обеспечить ремиссию болезни.

Больные ГЭРБ берутся под диспансерное наблюдение пожизненно. При наличии ремиссии обследование проводится один раз в год и включает: оценку жалоб и физикального статуса, проведение общего анализа крови и мочи.

Контрольные эндоскопические исследования верхних отделов пищеварительного тракта проводятся только больным, у которых либо не наступила ремиссия, либо был диагностирован ПБ.

Профилактические курсы медикаментозной терапии могут проводиться только по требованию, т. е. при возврате симптомов (изжога, срыгивание, чувство жжения за грудиной и др.).

Обоснованием активного диспансерного наблюдения больных ПБ является возможность предупреждения аденокарциномы пищевода путем ранней диагностики дисплазии эпителия, принципиально излечиваемого предракового состояния.

1.2. Халитоз

Халитоз (halitosis; от лат. halitus – дыхание и греч. – osis) – признак некоторых заболеваний органов пищеварения у человека, сопровождающихся патологическим ростом числа анаэробных микроорганизмов в ротовой полости и неприятным запахом изо рта.

Заболевания ЖКТ часто сопровождаются изменениями со стороны органов и тканей полости рта. Это объясняется морфофункциональным сходством слизистой оболочки полости рта и пищеварительного тракта, а также наличием тесной взаимосвязи различных отделов ЖКТ и его начального отдела – полости рта, осуществляемой посредством анатомических, физиологических, гуморальных коммуникаций.

Рецепторы слизистой оболочки полости рта являются мощным источником рефлексов, которые оказывают влияние на секреторную и моторную деятельность ЖКТ. В то же время полость рта является эффекторным полем обратного влияния патологических рефлексов с внутренних органов.

Одной из жалоб пациента может быть неприятный запах изо рта. Причиной неприятного запаха изо рта, иногда сопровождаемого нарушением вкусовых ощущений, чаще всего является патология органов полости рта: кариес, нередко скрытый в межзубном пространстве или под протезами, болезни пародонта, а также недостаточная гигиена полости рта. Одним из эффективных методов борьбы с неприятным запахом изо рта является профессиональная чистка зубов с удалением зубного налета и камня, а также санация полости рта.

Значительно реже причиной халитоза являются заболевания лор-органов, обычно в период обострения, вызванного гноеродными микроорганизмами (streptococcus pyogenus, staphilococcus aureus): тонзиллит, ринит, синусит.

Привычным заблуждением является мнение о том, что неприятный запах изо рта – следствие заболеваний органов пищеварения, что неоправданно отдаляет поход к стоматологу для профессионального ухода за полостью рта. Такие распространенные заболевания, как хронический гастрит, язвенная болезнь, хронический холецистит, хронический гепатит, не сопровождаются неприятными запахами изо рта.

Необходимо помнить, что полость рта отделяется от желудка и других органов пищеварения пищеводом, который представляет собой полую мышечную трубку, находящуюся в тонусе и, следовательно, в сомкнутом состоянии, так что «запахи» пищеварительного тракта практически не проникают в полость рта. Исключение составляет вздутие живота при повышенном газообразовании, связанном с нарушениями пищеварения и переваривания пищи, дисбиозом. Повышение давления внутри просвета кишечника и желудка с отхождением газов через пищевод вызывает отрыжку воздухом, пищей, изжогу и неприятный запах изо рта. В таких случаях необходимо ограничивать продукты, вызывающие газообразование и патологические рефлюксы, научить пациента «выпускать» газы из кишечника, а также улучшить пищеварение с помощью пищеварительных ферментов, прокинетиков, нормализации микрофлоры кишечника. Особую группу составляют пациенты с гиполактазией (недостаточность лактазы), которым рекомендуют полностью исключить молочные продукты как источник газообразования и диареи.

Зловоние изо рта может наблюдаться при застое пищи в дивертикулах пищевода, запущенном раке желудка или пищевода и нагноительных заболеваниях легких (абсцесс, гангрена, бронхоэктатическая болезнь).