Текст книги "СИБР (хирургическое лечение и профилактика)"

Основная масса бактерий фиксирована к специфическим рецепторам эпителиоцитов слизистой оболочки пищеварительного тракта, образуя микроколонии, покрытые биопленкой (Мечетина Т. А., 2011). Следует отметить, что число рецепторов на эпителиальных клетках, к которым адгезируются бактерии, ограничено, что при избытке микрофлоры создает конкуренцию между микробами.

Видовая и анатомическая специфичность адгезии представителей мукозной микрофлоры столь выражена, что, например, лактобациллы, выделенные из слепой кишки крыс, не способны фиксироваться к эпителиальным клеткам других животных (Хапаев Б. А., 2005). В слизистой оболочке тонкой кишки имеются рецепторы для адгезии преимущественно аэробной флоры, в то время как в толстой кишке преобладают рецепторы для фиксации анаэробных штаммов (Мечетина Т. А., 2011).

Toll-подобные рецепторы (TLRs) и NODs-рецепторы расположены в пределах определенных органоидов и цитоплазматической сети и определяют множество кишечных микробов и их антигенов, таких как липополисахарид (ЛПС), пептидогликаны, нуклеотиды, белки и липопротеины (Iwasaki A., 2004).

Эти рецепторы являются триггерами, запускающими воспаление при взаимодействии с болезнетворными бактериями (Kawai T., 2009). Присутствие в связи с этим определенного пула T-клеток в собственной пластинке важно для установления и поддержания колонизационной резистентности (Barnes M. J., 2009).

Сбалансированный уровень T_regs/T_helper тип 17 (T_reg/Th₁₇) является показателем кишечного гомеостаза (Lee Y. K., 2010). Регулирующие T клетки (T_regs; CD4+; CD25+; Foxp³+), расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки, подавляют ИЛ₁₀ медиаторный сигнальный каскад, возникающий в результате чрезмерной активности T-клеток (Josefowicz S. Z., 2012; Round J. L., 2009). Сапрофитная кишечная флора вызывает увеличение T_regs из неспециализированных Т-клеток и защищает мышей от избыточного воспаления, вызванного кишечными болезнетворными микроорганизмами и повреждением слизистой. Например, определенные бактерии, такие как Бактероиды fragilis (Round J. L., 2010) и Bifidobacterium infantis (O’Mahony C., 2008) или определенные смеси бактерий Firmicutes bacteria (Atarashi K., 2011) способствуют увеличению T_regs и укрепляют кишечный барьер различными механизмами.

Другие представители микробиоматерии способствуют активации Th₁₇. Например, сегментированные волокнистые бактерии плотно взаимодействуют с кишечными эпителиальными клетками и вызывают сильный Th₁₇-ответ, не вызывая кишечную патологию. Колонизация мышей этими бактериями вызывала умеренный защитный эффект против Citrobacter rodentium (патогенные E. Coli-подобные бактерии) (Ivanov I. I., 2009). Неспецифические метаболиты микробиоматерии, например ATФ, также способствуют дифференцировке и вербовке Th₁₇, который опосредовал сопротивление экспериментальному колиту (Atarashi K., 2008).

Характерный для местного биоценоза метаболизм предполагает супрессию генов роста и вирулентности болезнетворных микроорганизмов. В частности, свободные желчные кислоты (СЖК) играют важную роль в здоровье слизистой оболочки и разрешении кишечной патологии. Так, бутират, является главным источником энергии для энтероцитов и, таким образом, косвенно укрепляет эпителиальный барьер. Ацетат и пропионат СЖК, обнаружены в крови, являясь индикатором нормального состояния кишечной микробиоматерии, общего состояния здоровья и гомеостаза (Wong J. M., 2006). В недавних экспериментах выявлено, что ацетатное производство bifidobacteria защищает мышей от enterohaemorrhagic E. сoli инфекции, уменьшая проникновение токсина Shiga из кишечника в кровь (Fukuda S., 2011). Так, SCFAs в этом контексте является ингибитором экспрессии гена ядовитости патогенным Enterobacteriaceae (Gantois I., 2006; Monack D. M., 2004). Также различные кислоты SCFA вызывают снижение pH среды ниже уровней функционирования болезнетворных микроорганизмов, таких как Сальмонелла spp. и Escherichia coli (Macpherson A. J., 2008; Cherrington C. A., 1991; Duncan S. H., 2009; Shin R., 2002; Veiga P., 2010).

Maslowski K. M. (2009) продемонстрировал, что СЖК через G – белки (GPR43) представленных на лейкоцитах (нейтрофилы) начинают сигнальный каскад, приводящий к возбуждению путей апоптоза и миграции клеток. Авторы предлагают, чтобы СЖК (SCFA) играли роль в снижении кишечного воспаления, подавляя вредные воздействия нейтрофилов.

Антимикробная резистентность слизистой оболочки тонкого кишечника. В большинстве случаев развитие инфекции происходит не за счет вирулентности самого возбудителя (способности вызывать инфекционный процесс), а зависит от состояния защитных систем макроорганизма (Кучумова С. Ю., 2011) Вирулентность отражает степень патогенности различных штаммов каждого патогенного вида. К критериям, определяющим вирулентность микробов, относят инфекционность (способность заражать макроорганизм), возможность колонизации (заселение очагов первичного инфицирования), инвазивность (способность проникать в ткани) и токсигенность (свойство вырабатывать ядовитые вещества) (Воробьев А. А., 1999). Принято считать, что у здорового человека характеристики патогенных или условно-патогенных имеют не более 15 % кишечных микробов. В этой связи нарушение механизмов колонизационной резистентности приобретает решающее знаечние.

Важность местной кишечной микробиоматерии для явления колонизационной резистентности была первоначально описана в 1950-ых годах, когда Bohnhoffet al. (Bohnhoff M., 1955) продемонстрировал, что лечение антибиотиками привело 100 000-кратному уменьшению количества Salmonella enterica (серовар Typhimurium), необходимой для заражения мышей.

Lawley T. D. (2012) указывает, что местная кишечная микробиоматерия развилась и адаптировалась, для заполнения многочисленных экологических ниш в ЖКТ. Это формирует мощный барьер для последующей колонизации инородных микробов и поддерживает явление колонизационной резистентности. Рабочая модель колонизационной резистентности предполагает наличие множества уровней защиты хозяина, которые являются результатом взаимодействия микробов между собой и иммунной системой.

В исследованиях продемонстрированно, что прямые взаимодействия микроб-микроб – это критический компонент сопротивления колонизации (Hopkins M. J., 2003; Lievin V., 2000; Servin A. L., 2004). Есть много путей, через которые эти взаимодействия могут затруднить патогенную колонизацию ЖКТ. Борьба за экологические ниши и питательные вещества, обусловила разнообразие и богатство симбионтной кишечной флоры, которое оптимизирует пропускную способность всей экосистемы. Кишечная микробиоматерия заполняет широкий диапазон доступных ниш, формирующих сложные питательные сети, где метаболический побочный продукт от одного микроба – основание для роста другого (Flint H. J., 2007; Ley R. E., 2006). В действительности это означает, что любая вторгающаяся чужеродная бактерия находится в прямой конкуренции с местной микробиоматерией для ниш и питательных веществ, которые оседлые микробы активно изолируют для их собственного роста и хлеба насущного (Freter R., 1983).

С бактериальной точки зрения успешная колонизация кишечного тракта представляет грандиозную задачу (Falkow S., 1997). Бактерия должна выжить в экологическом резервуаре прежде, чем попасть в полость рта, затем пройти через пищевод, пережить низкий pH желудка, определить подходящую нишу на слизистой кишечника и, в конечном счете, получить доступ к питательным веществам, чтобы реализовать свои свойства. Для успешной колонизации достаточному числу бактерий необходимо сопротивляться перистальтике и клиренсу кишечника (Falkow S., 1997). Вторгающаяся бактерия должна непрерывно конкурировать с резидентной микробиоматерией за ниши и питательные вещества, и сопротивляться иммунной реакции кишечника (Stecher B., 2008).

Несмотря на стабильность спектра взрослой кишечной микробиоматерии, относительное изобилие составляющих бактериальных групп колеблется в ответ на изменения в диете хозяина. (Walker A. W., 2011; Wu G. D., 2011). Основные факторы способные изменить бактериальный спектр кишечного тракта – антибиотикотерапия (Lawley T. D., 2009) и выраженная диарея (Endt K., 2010). Микробиоматерия часто демонстрирует высокую степень упругости в восстановлении после подобных воздействий, однако, полного «возврата» изначальных количественных и качественных параметров не происходит (Dethlefsen L., 2011; Jernberg C., 2007). Долгосрочные последствия лечения антибиотиками для здоровья человека и колонизационнной резистентности определенно остаются (Blaser M. J., 2009).

Достаточная плотность популяции увеличивает вероятность того, что болезнетворный микроорганизм реализует свои факторы патогенности (токсины, белки комплемента) и абсорбируется на слизистой оболочке, чтобы вызвать местный воспалительный ответ и проникнуть в глубжележащие ткани (Coombes B. K., 2004). В настоящее время, есть достаточно данных о том, что воздействие болезнетворных микроорганизмов принимает иммунные реакции, в результате которых вытесняется местная микробиоматерия посредством нарушения колонизационной резистентности (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007).

Регулирование кишечными болезнетворными микроорганизмами колонизации и патогенных свойств через экспрессию генов (Camilli A., 2006) – основой фактор влияния на клетки хозяина, вызывающий болезнь и снижение иммунитета.

Способность кишечных болезнетворных микроорганизмов достигнуть энтероцитов и управлять ими, посредством активации сильного провоспалительного ответа, обеспечивает стратегию колонизации. Сальмонелла Typhimurium и Citrobacter rodentium использует множество факторов ядовитости, чтобы колонизировать и непосредственно управлять клетками – хозяевами, приводя к толстокишечному воспалению (Barthel M., 2003; Higgins L. M., 1999). Идентификация TLR / NOD-рецепторами S. Typhimurium и Citrobacter rodentium вызывают ответ Th₁ / Th₁₇, характеризующийся дифференциацией и активацией нейтрофилов и макрофагов (Geddes K., 2011; Lee S. J., 2012; Broz P., 2011).

Интересно, что и S. Typhimurium и Citrobacter rodentiumhave обладают множеством механизмов выживания и развития в агрессивной среде (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007). Например, S. Typhimurium способна размножаться внутри фагоцита (Finlay B. B., 2000), сопротивляется антибактериальным веществам хозяина, таким как lipocalin-2, RegIIIb и кальпротектин (Raffatellu M., 2009; Stelter C., 2011; Liu J. Z., 2012). Также активно используют радикалы кислорода и другие акторы воспаления для собственного роста (Thiennimitr P., 2011; Winter S. E., 2010). Напротив, многие бактерии сапрофиты не выживают в условиях воспаленной слизистой оболочки, в результате чего, разнообразие и численность местной микробиоматерии снижаются (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007). Поэтому, S. Typhimurium и Citrobacter rodentium эксплуатируют гиперреактивное, патологическое Th1 / Th17-обусловленное воспаление и вытесняют сапрофитную флору хозина (Lawley T. D., 2008; Wickham M. E., 2007).

Лечение антибиотиками разрушает кишечный микробиоценоз, приводит к сокращению количества микробов и разнообразия (Antonopoulos D. A., 2009), а также подавляет механизмы иммунной системы (Brandl K., 2008). Как результат, антибитикотерапия снижает колонизационную резистентность, высвобождая экологические ниши и нутриенты и создавая имунносупрессию хозяина, что активно используют болезнетворные микроорганизмы (Lawley T. D., 2012).

Например, C. dificille является главной причиной антибиотик-ассоциированной диареи. Они колонизируют пациентов будучи спорами и немедленно вегитируют после воздействия антибиотиков (Bartlett J. G., 2006; Rupnik M., 2009). C. dificille продуцирует два мощных энтеротоксина, тормозя глюкозотрансферазную активность, за счет чего проникают в энтероцит, приводя к необратимому разрушению цитоскелета (Shen A., 2012), это приводит к некрозу клеток, разрушению клеточного барьера, транслокации бактерий и токсинов в кровь и активации мощного альтеративного воспаления (Lamont J. T., 2002). У людей и мышей C. Difficile инфекция связана с упрощенной микробиоматерией (Buffie C. G., 2012; Chang J. Y., 2008; Lawley T. D., 2009), которая содержит высокие титры очень стойких и патогенных спор C. Difficile (Lawley T. D., 2009).

Значение заместительной терапии. Сравнительно недавно в сферу интересов микробиологов помимо патогенных и ферментирующих бактерий попали симбиотические микроорганизмы человека, когда было установлено значимое влияние этих микроорганизмов, особенно микрофлоры кишечника, на состояние здоровья организма-хозяина, что способствовало формированию концепции пробиотиков (Шаховская А. К., 2011). И. И. Мечников первым сформулировал эту идею, полагая, что кисломолочные бактерии являются наиболее подходящими кандидатами на роль пробиотических микроорганизмов. В начале XX века он писал: «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» (Мечников И. И., 1988).

В недавно проведенных исследованиях с использованием молекулярных методов установлено, что ряд ранее предложенных гипотез и эмпирических подходов к лечению некоторых заболеваний определенно состоятельны в аспекте значимой взаимосвязи их с кишечной микрофлорой (Маевская Е. А., 2013). В первую очередь речь идет о целиакии, синдроме раздраженного кишечника, ожирении, колоректальном раке, воспалительных заболеваниях кишечника и аллергических реакциях (Serban D. E., 2011).

К настоящему моменту стало известно, что пробиотические бактерии способны взаимодействовать с клетками организма-хозяина вмешательством в работу межклеточных путей передачи сигналов (Шаховская А. К., 2011; Penner R., 2005). Секретируемые бактериальные продукты (пептиды, короткоцепочечные жирные кислоты, бактериоцины, оксид азота) (Cotter, P. D., 2005; Lundberg J. O., 2004; Strompfova V., 2007; Vasilijevic T., 2008) и структурные компоненты погибших бактерий (ДНК, протеины, липополисахариды) (Bergonzelli G. E., 2005) способны вызывать специфический ответ со стороны организма человека, например, изменяя активность факторов транскрипции NF-kB и АР-1 либо через протеинкиназы, активируемые митогенами (МАРК), либо протеинкиназы С и фосфатидил-инозитол-3-киназы (Penner R., 2005; Shida K., 2008).

Пространство взаимодействия пробиотика и организма хозяина можно разделить на три уровня (Шаховская А. К., 2011): 1) просвет кишечника, 2) кишечный эпителий и 3) иммунная система. Биологические эффекты пробиотических микроорганизмов (Шаховская А. К., 2011):

1. Модулирование иммунного ответа (Santvoort H. C., 2008; Turchet P., 2003):

a. Стимуляция синтеза антител;

b. Стимуляция активности натуральных киллеров (NK) (Turchet P., 2003);

c. Модулирование активности дендритных клеток, усиление антиген-специфического иммунного ответа;

d. Модулирование регуляторов экспрессии генов NK-kB и AP-1;

e. Индукция регуляторных Т-клеток, пролиферацией интраэпителиальных лимфоцитов, регуляцией Th1 / Th2-баланса и синтеза цитокинов;

f. Индукция синтеза PRAR – гамма;

g. Модуляция аппоптоза;

h. Ингибирование активности протеосом;

i. Повышение фагоцитарной активности лейкоцитов;

1. Усиление барьерной функции эпителия:

a. Фосфорилирование белка плотных клеточных контактов;

b. Увеличение продукции слизи;

c. Увеличение гликозилирования компонентов мембран эпителиоцитов;

d. Увеличение синтеза IgA;

2. Антимикробные эффекты:

a. Снижение рН просвета кишки;

b. Стимуляция секреции дефенсинов;

c. Секреция антимикробных пептидов;

d. Ингибирование инвазиии;

e. Блокада бактериальной адгезии;

f. Синтез NO;

g. Деконъюгирование желчных кислот.

Основополагающим критерием эффективности пробиотических препаратов является успешное и долгосрочное восстановление кишечной микрофлоры. При выполнении этого необходимого условия препарат временно «протезирует» функцию симбионтной флоры. Этим обстоятельством объясняются параллели между биологическим эффектом фармакологического препарата и функциональным значением нормальной флоры кишечника, а именно: высокая способность колонизировать кишечник за счет выраженных адгезивных свойств к энтероцитам (Erickson K. L., 2000) иммуномодулирующие эффекты, проявляющиеся в профилактике острых кишечных (Pedone C. A., 1999, 2000; Горелов А. В., 2003, 2005; Усенко Д. В., 2009; Hickson M., 2007) и респираторных инфекций (Cobo Sanz J. M., 2006; Aubin J. T., 2007; Merenstein D., 2010; Parra D., 2004); изменение аллергической реактивности; снижение уровня холестерина; эрадикация Helicobacter pylori, вследствие конкурентного подавления, продукции молочной кислоты и антимикробных веществ; регуляция моторики кишечника; снижение риска мутагенеза и канцерогенеза (Шендеров Б. А., 2001; Бондаренко В. М., 2004; Erickson K. L., 2000; Michetti P., 2001; Johnson C., 2003).

Некоторые авторы (Lawley T. D., 2012), однако, указывают, что традиционные пробиотические подходы, включающие как моно так и полимикробные сообщества с преобладанием Lactobacillus и Bifidobacterium, и разработанные для модулирования иммунной реактивности организма колонизируют кишечник хозяина краткосрочно (Bron P. A., 2012) и устойчиво не восстанавливают микробное разнообразие кишечника.

Список литературы:

1. Воробьев, А. А. Микробиология и иммунология / А. А. Воробьевю – М.: Медицина, 1999.

2. Кучумова, С. Ю. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / С. Ю. Кучумова, Е. А. Полуэктова, А. А. Шептулин, В. Т. Ивашкин // РЖГГК. – 2011. – Т. 21. – № 5. – С. 17–27.

3. Ардатская, М. Д. Синдром избыточного бактериального роста: учебное пособие / М. Д. Ардатская. – Москва: Форте принт, 2011. – 56 с.

4. Gordon, D. M., O’Brien C. L. // Microbiology. – 2006. – Vol. 152. – P. 3239–3244.

5. Rambaud, J. C. et al. Gut Microflora. Digestive physiology and pathology. – Paris: John Libbey Eurotext, 2006.

6. Тропская, Н. С. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желудочнокишечного тракта в раннем послеоперационном периоде / Н. С. Тропская, Т. С. Попова, Г. И. Соловьева // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2005. – Т. 15, № 5. – Прил. 26. – С. 37.

7. Binder, H. J. Electrolyte transport in the mammalian colon // Physiology of the gastrointestinal tract / H. J. Binder, G. I. Sandle // Ed. Johnson L. R. – 3ed ed. – N. – Y.: Raven Press, 1994. – P. 2133–2171.

8. Furuse, M., A single gene product, claudin-1 or –2, reconstitutes tight junction strands and recruits occludin in fibroblasts / M. Furuse, H. J. Binder, G. I. Sandle // J. Cell Biol. 1998. – Vol. 143. – P. 391–401.

9. Tsukita, S. Multifunctional strands in tight junctions / S. Tsukita, M. Furuse, M. Itoh // Nature Rev. Mol. Cell Biol. – 2001. – Vol. 2. – P. 285–293.

10. Isola, L. Intestinal permeability in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn disease (CD) and controls: a stady using lactulose / mannitose test in a tretiary italian center / L. Isola, A. Greco, E. Savarino et al. // Gut. – 2009. – Vol. 58 (suppl 2). – P. 455.

11. Moreau, M. C. Influence of resident intestinal microflora on the development and functions of the Gut-assotiated lymphoid tissue / M. C. Moreau, V. Gaboriau-Routhiau // Microb. Ecol. Health Dis. – 2001. – Vol. 13. – P. 65–86.

12. Шульпекова, Ю. О. Применение пробиотиков в клинической практике / Ю. О. Шульпекова // Рус. мед. журн. – 2003. – Т. 5, № 1. – С. 28–32.

13. Drouault, S Survival, physiology and lysis of Lactis in the digestive tract / Drouault S. et al. // Appl. Environ. Microbiol. – 1999. – Vol. 65. – P. 4881–4886.

14. Jenkins, D. J. A. Inulin, oligofructose and intestinal function / D. J. A Jenkins, C. W. C. Kendall, M. C. Vuksan // J. Nutr. – 1999. – Vol. 129. – P. 1431–1433.

15. Каширская, Н. Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры / Н. Ю. Каширская// Рус. мед. журн. – 2000. – № 13–14.

16. Урсова, Н. И. Базовые функции кишечной микрофлоры и формирование микробиоценоза у детей / Н. И. Урсова// Практика педиатра. – 2006. – № 3. – С. 54–56.

17. Бельмер С. В., Гасилина Т. В. Кишечная микрофлора и антибактериальная терапия / С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина // Consilium Medicum // Педиатрия. – 2005. – № 1. – С. 14–16.

18. Ивашкин, В. Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / Т. В. Ивашкин, О. М. Драпкина, – М.: ГЭОТАРМедиа, 2011.

19. Fukumoto, S. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats / S. Fukumoto et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2003. – Vol. 284, № 5. – P. 1269–1276.

20. Jouet P. et al. Colonic motility in humans. Recent physiological, pathophysiological and pharmacological data / P. Jouet et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2000. – Vol. 24. – P. 284–298.

21. Cherbut, C. Short-chain fatty acids modify colonic motility through nerves and polypeptide YY release in the rat / C. Cherbut et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 1998. – Vol. 275, N 6. – P. 1415–1422.

22. Binder, H. J. Electrolyte transport in the mammalian colon. Physiology of the gastrointestinal tract / H. J. Binder, G. I. Sandle // N. – Y.: Raven Press, 1994. – P. 2133–2171.

23. Yun, C. H. Mammalian Na+ / H+ exchanger gene family: structure and function studies / C. H. Yun // Am. J. Physiol. – 1995. – Vol. 269. – P. 1–11.

24. Guarner, F. Gut microflora in health and disease / F. Guarner, J. R. Malagelada. // Lancet. – 2003. – Vol. 360. – P. 512–519.

25. Pryde, S. E. The microbiology of butyrate formation in the human colon / S. E. Pryde, S. H. Ducan et al. // FEMS Microbiol. Lett. – 2002. – Vol. 217. – P. 133–139.

26. Бельмер С. В., Малкоч А. В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования / С. В. Бельмер, А. В. Малкоч // Лечащий врач. – 2006. – № 4. – С. 60–65.

27. Rambaud, J. – C. et al. Gut Microflora. Digestive physiology and pathology. – Paris: John Libbey Eurotext, 2006.

28. Карамов, Э. В. Мукозный иммунитет и его особенности / Э. В. Карамов, А. В. Гарманов // Иммунология. – 2008. – № 6. – С. 377–384.

29. Николаева, Т. Н. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника / Т. Н. Николаева, В. В. Зорина, В. М. Бондаренко // Эксперим. клин. гастроэнтерол. – 2004. – № 4. – С. 39–43.

30. Kelly, D. Commensal gut bacteria: mechanism of immune modulation / D. Kelly, S. Conway, R. Aminov // Trends Immunol. – 2005. – Vol. 26. – P. 326–333.

31. Мечетина, Т. А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке после холецистэктомии: дис. … канд. мед. наук: 14.01.28 / Татьяна Анатольевна Мечетина. – Москва., 2011. – 134 с.

32. Яковенко, Э. П. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии / Э. П. Яковенко, А. Н. Иванов, А. В. Казарина // Русский медицинский журнал. – 2008. – т. 10. – № 2. – С. 41–46.

33. Ардатская, М. Д. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике. / М. Д. Ардатская, О. Н. Минушкин, Н. И. Прихно и соавт. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2000. – Т. 10. – № 5. – С. 63–70.

34. Ардатская, М. Д. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения, (обзор). / М. Д. Ардатская, О. Н. Минушкин, А. В. Дубинин // Терапевтический архив. – 2001. – № 2. – С. 67–72.

35. Ардатская, М. Д. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. / М. Д. Ардатская, О. Н. Минушкин. // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. – 2006. – № 2. – С. 4–18.

36. Ардатская, М. Д. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания. // Поликлиника. – 2009. – № 2. – С. 38–40.

37. Белоусова, Е. А. Возможности препаратов на основе микробных Метаболитов для восстановления кишечной микробиоты. / Е. А. Белоусова, Н. В. Никитина, Т. С. Мишуровская // Consilium Medicum. – 2005. – № 9. – С. 13.

38. Белоусова, Е. А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника: взгляд на проблему, Е. А. Белоусова // Фарматека. – 2009. – № 2. – С. 8–16.

39. Хапаев, Б. А. Нежелательныеэ ффекты блокаторов протонной помпы и блокаторов Н2 – гистаминовых рецепторов. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств / Б. А. Хапаев, Журавлева, В. Г. Ребров // М.: Русский врач. – 2005. – 35 °C.

40. Григорьев, П. Я. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие / П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. М. – 2000. – 15 С.

41. Григорьев, П. Я. Нарушение нормального состава кишечного биоценоза и методы его коррекции / П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко // Русский медицинский журнал. – 2004. – т. 6. – № 2. – С. 84.

42. Григорьев, П. Я. Клиническая гастроэнтерология. Руководство для врачей и студентов медицинских вузов – П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко // М.: Медицинское информационное агентство – 2004. – 768 С.

43. Логинов, А. С. Болезни кишечника / А. С. Логинов, А. И. Парфенов // М.: Медицина. – 2000. – 63 °C.

44. Чернин, В. В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: Руководство дляв рачей // М.: ООО «Медицинское информационное агентство». – 2010. – 528 С.

45. Маев, И. В. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке / И. В. Маев, А. А. Самсонов // Consiliummedicum. – 2007. – № 7. – C. 44–50.

46. Парфенов, А. И. Дисбактериоз кишечника: вопросы биологической терапии / А. И. Парфенов, И. Н. Ручкина, Г. А. Осипов // Трудный пациент. – 2007. – № 5. – С. 32–34.

47. Шептулин, А. А. Современные возможности применения рифаксиминавгастроэнтерологии / А. А. Шептулин, Э. А. Торрес // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. – т. 18. – № 5. – С. 17–22.

48. Кучерявый, Ю. А. Взаимосвязь синдромов раздраженного кишечника и избыточного бактериального роста: есть ли она? / Ю. А. Кучерявый, С. В. Черёмушкин, Е. А. Маевская, Е. А. Сутугина // РЖГГК. – 2014. – № 2. – С. 5–14.

49. Pimentel, M. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome / M. Pimentel, E. J. Chow, H. C. Lin // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95 (12). – P. 3503–3506.

50. Caenepeel, P. Interdigestive myoelectric complex in germ-free rats / P. Caenepeel, J. Janssens, G. Vantrappen et al // Dig. Dis. Sci. – 1989. – Vol. 34 (8). – P. 1180–1184.

51. Husebye, E. Intestinal microflora stimulates myoelectric activity of rat small intestine by promoting cyclic initiation and aboral propagation of migrating myoelectric complex / E. Husebye, P. M. Hellstrom, I. Midtvedt // Dig. Dis. Sci. – 1994. – Vol. 39 (5). – P. 946–956.

52. Iwai, H. Effects of bacterial flora on cecal size and transit rate of intestinal contents in mice / H. Iwai, Y. Ishihara, J. Yamanaka et al. // Jpn. J. Exp. Med. – 1973. – Vol. 43 (4). – P. 297–305.

53. Husebye, E. Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ-free rats / E. Husebye, P. M. Hellstrom, F / Sundler et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2001. – Vol. 280 (3). – P. 368–380.

54. Hooper, L. V. Commensal host-bacterial relationships in the gut / L. V. Hooper, J. Gordon // Science. – 2001. – Vol. 292 (5519). – P. 1115–1118.

55. Шаховская, А. К. Микробиологические аспекты в лечении запоров [электронный ресурс] / А. К. Шаховская, В. А. Исаков, В. И. Пилипенко, Д. А. Теплюк // Лечащий врач. – 2011. – № 6. – режим доступа: http://www.lvrach.ru / 2011 / 06 / 15435218 / .

56. Ткаченкоб Е. И. Питание, микробиоценоз и интеллект человека, Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский. СПб: СпецЛит., – 2006. – 590 с.

57. Dominguez-Bello, M. G. Do you have a probiotic in your future? / M. G. Dominguez-Bello, M. J. Blaster // Microbes and Infection. – 2008. – № 10. – P. 1072–1076.

58. Sobko, T. Gastrointestinal bacteria generate nitric oxide from nitrate and nitrite / T. Sobko, C. I. Reinders, E. A. Jansson et al. // Nitric Oxide. – 2005. – № 13. – P. 163–169.

59. Santvoort, H. C. Probiotics in surgery / H. C. Santvoort, M. G. Besselink, H. M. Timmerman et al. // Surgery. – 2008. – № 143. – P. 1–7.

60. Penner, R. Probiotics and nutraceuticals: non-medicinal treatments of gastrointestinal diseases / R. Penner, R. N. Fedorak, K. L. Madsen // Current Opinion in Pharmacology. – 2005. – № 5. – P. 596–603.

61. Cotter, P. D. Bacteriocins: Developing innate immunity for food / P. Cotter, C. Hill, R. P. Ross // Nature Reviews in Microbiology. – 2005. – № 3 / – P. 777–788.

62. Lundberg, J. O. Nitrate, bacteria and human health / J. O. Lundberg, E. Weitzberg, J. A. Cole et al. // Nat. Rev. Microbiol. – 2004. – № 2. – P. 593–602.

63. Strompfova, V. In vitro study on bacteriocin production of Enterococci associated with chickens / V / Strompfova, A. Laukova // Anaerobe. – 2007. – № 13. – P. 228–237.

64. Vasilijevic, T. Probiotics – from Metchnikoff to bioactives / T. Vasilijevic, N. P. Shan // International Dairy Journal. – 2008. – № 18. – P. 714–728.

65. Bergonzelli, G. E. Probiotics as a treatment strategy for gastrointestinal diseases? / G. E. Bergonzelli, S. Blum, H. Brussow et al. // Digestion. – 2005. – № 72. – P. 57–68.

66. Penner, R. Probiotics and nutraceuticals: non-medicinal treatments of gastrointestinal diseases / R. Penner, R. N. Fedorak, K. L. Madsen // Current Opinion in Pharmacology. – 2005. – № 5. – P. 596–603.

67. Shida, K. Probiotics and immunology: separating the wheat from the chaff / K. Shida, M. Nanno // Trends in immunology. – 2008. – № 29. – P. 565–573.

68. Gabrielli, M. Diagnosis of small intestinal bacterial оvergrowth in the clinical practice / M. Gabrielli, G. D. Angelo, T. D. I. Rienzo, E. Scarpellini, V. Ojetti // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. – 2013. – V.17. – Р. 30–35.

69. Плоскирева, А. А. Пробиотические продукты в практике клинициста [электронный ресурс] / А. А. Плоскирева, С. В. Николаева // Лечащий врач. – 2010. – № 8. – режим доступа: http://www.lvrach.ru / 2010 / 08 / 15434364 / .

70. Мечников, И. И. Этюды оптимизма. М.: Наука, 1988. 328 с.

71. Erickson, K. L. Probiotic immunomodulation in health and disease / K. L. Erickson, N. E. Hubbard // J. Nutr. – 2000. – № 130 (suppl). – P. 403–409.