Текст книги "СИБР (хирургическое лечение и профилактика)"

Дыхательные тесты. Микробная флора продуцирует большое количество газов, что и используют для диагностики СИБР. Одним из альтернативных неинвазивных вариантов диагностики СИБР являются различные дыхательные пробы, основанные на измерении концентрации газов (углекислый газ, метан, водород, аммиак), продуцируемых микробиотой, в выдыхаемом воздухе. В норме эти вещества метаболизируются толстой кишкой. Если они появляются в воздухе раньше, чем химус достигнет толстой кишки, то это свидетельствует об избыточном росте тонкокишечной микрофлоры (Мечетина Т. А., 2011).

В 2008 г. был принят Римский консенсус по водородным тестам, в котором изложены рекомендации международных экспертов для клинической практики относительно показаний и методов проведения водородных дыхательных тестов при заболеваниях пищеварительного канала (Gasbarrini A., 2009).

По данным литературы, дыхательные тесты неинвазивны, могут использоваться в качестве экспресс-метода практическим врачом, не требуют специального обучения и не имеют высокой стоимости (Григорьев П. Я., 2000, 2004; Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Gasbarrini A., 2008; Rana S. V., 2008).

Используются дыхательные тесты с С12-холеглицерином, С14– гликохолевой кислотой, Д-ксилозой, глюкозой, лактулозой, С13-меченым углеродом (Григорьев П. Я., 2000, 2004; Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Rana S. V., 2008).

Одним из первых дыхательных тестов, используемых для диагностики СИБР, была проба с С14-гликохолевой кислотой (Rana S. V., 2008). Метод основан на способности бактерий деконъюгировать желчные кислоты до С14С02, который измеряется в выдыхаемом воздухе. Тест имеет низкую специфичность и чувствительность (Rana S. V., 2008), а также высокую стоимость (Cuoco L., 2006), в связи с чем его применение не получило распространения.

К углеродным дыхательным тестам относятся пробы с С12– холеглицерином, С13-меченым углеродом, CD-ксилозой. При этом в выдыхаемом воздухе измеряется углекислый газ, который выделяется бактериями кишечника при метаболизме меченых субстратов (Rana S. V., 2008) (обследуемому дают 1 г С14-меченной ксилозы, которая в норме выделяется почками (Rana S. V., 2008; Simren M., 2006). При наличии СИБР ксилоза метаболизируется до 14С02, который выводится легкими. По данным S. M. Riordan (1995) чувствительность и специфичность его низкие. Проведенные P. O. Stotzer (2000) исследования показывают, что чувствительность теста с D– ксилозой составляет 70 %.

Дыхательные тесты с углеводсодержащими субстратами (лактулоза, глюкоза, ксилоза) основаны на способности кишечных бактерий метаболизировать различные вещества с последующей регистрацией в выдыхаемом воздухе их метаболитов – водорода и / или метана (Кучерявый Ю. А., 2010). В норме все эти вещества должны метаболизироваться толстокишечными бактериями, появление же этих веществ раньше, чем они достигают толстой кишки, является маркёром наличия СИБР. Около 14–20 % H₂, высвобождаемого в толстой кишке, экскретируется через легкие (Плотникова Е. Ю., 2013; Levitt M. D., 1970). Причем отмечается сильная положительная (линейная) зависимость между концентрацией выделяемого легкими водорода и концентрацией водорода в просвете кишечника. Таким образом, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе может быть мерой его кишечной продукции.

Тесты с нагрузкой глюкозой, или / и лактулозой наиболее часто используемые пробы. После нагрузки субстратом в течение каждых 15 минут проводится измерение водорода в выдыхаемом воздухе. По данным разных авторов, положительной проба считается при повышении уровня водорода от 12 до 20 ррm по сравнению с базальным уровнем экскреции за 120 минут исследования (Мак Нелли П. Р., 1990; Шептулин А. А., 2008; Gasbarrini A., 2007; Rana S. V., 2008; Simren M., 2006; Gabrielli, M., 2013; Bures J., 2010).

Глюкоза полностью ассимилируется проксимальными отделами тонкой кишки и не доходит до дистальных. Таким образом, это подходящий субстрат для регистрации проксимального СИБР (Gabrielli M., 2013). Лактулоза является искусственным синтетическим дисахаридом, состоящим из фруктозы и галактозы. В организме человека не существует фермента, способного разложить ее на моносахариды. Лактулоза, являясь не всасываемым углеводом, достигает толстой кишки, что дает возможность для диагностики дистального СИБР (Cuoco L., 2006; Simren M., 2006; Gabrielli M., 2013).

Чувствительность и специфичность проб отличается. По данным различных авторов, для пробы с использованием лактулозы чувствительность составляет от 17 % до 85,7 %, а специфичность достигает 90,9 %. Авдеев В. (2010) отмечает специфичность и чувствительность дыхательного теста с глюкозой 78–83 и 62–93 % соответственно. Также проводились исследования по сравнению водородного дыхательного теста с лактулозой относительно «золотого стандарта» выявления СИБР – посева аспирата тощекишечного содержимого. По данным Е. Mendoza (2007) чувствительность водородного дыхательного теста с лактулозой составила 85,7 %, а специфичность 90,9 %.

Обобщая литературные данные по использованию водородного дыхательного теста с лактулозой, можно сделать вывод, что преимуществами метода являются: возможность обследования всей тонкой кишки на наличие СИБР; хорошая корреляция между скоростью продукции водорода в кишке и скоростью выведения его легкими (Кучерявый Ю. А., 2010; Zaidel O., 2003; Плотникова Е. Ю., 2013); быстрота и неинвазивность метода; низкая стоимость; четкое разграничение метаболической активности бактерий и их хозяина (Плотникова Е. Ю., 2013). Эти данные позволяют считать тест достаточно информативным и использовать его в качестве экспресс-диагностики практическим врачом. Также этот метод позволяет оценивать эффективность лечения СИБР.

С помощью водородного дыхательного теста также диагностируется время оро-цекального клиренса углеводов. Данное обстоятельство рассматривается некоторыми исследователями (Gabrielli M., 2013; Ledochowski M., 2008) как недостаток метода, наиболее ярко проявляющийся при проведении водородного дыхательного теста с нагрузкой лактулозой. В настоящее время основным диагностическим критерием признано присутствие 2-х пиков, первый обусловлен бактериальной активностью в тонкой кишке (СИБР), а второй – попаданием лактулозы в толстую кишку. Возникает сложность в верификации 1 пика, обусловленного ускоренной эвакуацией лактулозы в толстую кишку (ускоренный пассаж по тонкой кишке) или действительно обусловленного избыточной метаболической активностью бактерий в тонкой кишке. Gabrielli M. (2013) указывает на то, что это нестандартизированный критерий, снижающий диагностическую ценность метода (от 55 до 71 % водородного теста с глюкозой) (Gasbarrini A., 2009).

Кроме того, при помощи водородных дыхательных тестов можно диагностировать широкий спектр нарушений работы ЖКТ: мальабсорбция или мальдигестия некоторых углеводов; непереносимость лактулозы, сахарозы, лактозы (Плотникова Е. Ю., 2013).

Тем не менее, учитывая имеющуюся сильную положительную корреляцию между рецидивом СИБР, рецидивом гастроинтестинальных симптомов и патологичексими результатами водородных тестов, Gabrielli M. (2013) предлагает использовать водородные тесты в качестве теста – контроля эффективности антибиотикотерапии.

Дополнительные методы, используемые при синдроме избыточного бактериального роста, включают оценку функционального состояния тонкой кишки (в первую очередь моторной и пищеварительной) и верификацию нарушений процессов пищеварения и всасывания.

Патогенез СИБР. Дискутабельными остаются версии возникновения СИБР, представленные разными исследователями. Например, Ардатская М. Д. (2011) возникновение СИБР тонкой кишки объясняет попаданием в толстую кишку остатков недостаточно переваренной пищи (в связи с дефицитом панкреатических ферментов и ускоренной моторикой), что способствует развитию гниения и брожения и стимулирует пролиферацию в ней бактериальной флоры, за счет которой происходит расщепление нутриентов. Результатом этого является нарушение микробиоценоза толстой кишки с возможным последующим ретроградным проникновением бактерий в тонкую кишку через баугиниеву заслонку. Формированию цекоилеального рефлюкса способствует также повышение давления в полости толстой кишки из-за скопления в ней газов (сероводорода, углекислого газа, водорода и др.) – продуктов расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов. Таким образоом, первичной признается мальдигестия, приводящая к рефлюкссу толстокишечного содержимого.

Мечетина Т. А. (2011) аналогично позиции Ардатской М. Д. (2011) представляет, что нарушение процессов пищеварения в тонкой кишке приводит к поступлению непереваренных нутриентов в толстую кишку. Это сопровождается размножением гнилостной и бродильной микрофлоры в толстой кишке, в результате чего возникает несостоятельность илеоцекального клапана, создающая условия для заброса толстокишечного содержимого в тонкую кишку и колонизации ее толстокишечной микрофлорой. В результате чего замыкается порочный круг.

В качестве критики предлагаемой Ардатской М. Д. схемы развития СИБР можно привести взгляд Витебского Я. Д. (1973) на клапанную деятельность илеоцекального запирательного аппарата. Расширяющийся в поперечном направлении илеоцекальный клапан при растяжении слепой кишки, приводит к растяжению уздечек, тем самым, сближаются губы баугиниевой заслонки и стенки илеоцекального соединения. Закрытие просвета будет тем гармоничнее, чем сильнее степень расширения кишки и натяжение уздечки. Совершенно аналогичен механизм закрытия просвета при антиперистальтике. Сокращающиеся уздечки также натягивают углы заслонки, замыкательный эффект усиливается сокращениями раздвинутых циркулярных мышц слепой кишки, огибающих терминальный отрезок тонкой. Таким образом, чем сильнее наполняется слепая кишка, тем сильнее при нормальном илеоцекальном запирательном аппарате уздечки затягивают и сближают губы баугиниевой заслонки, что и обеспечивает абсолютность клапана.

Данный факт был нами подтвержден экспериментально (Мартынов В. Л., 2006, 2009). Испытывая анатомические препараты при максимальном заполнении слепой кишки при нормальной баугиниевой заслонке, мы наблюдали диастатические разрывы слепой кишки, а заполнения подвздошной кишки не наступало. Поэтому нельзя согласиться с мнением, что при интактном состоянии илеоцекального сосустья может возникнуть цекоилеальный рефлюкс.

Авдеев В. (2010) придерживается взгляда, что синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке наряду с целиакией и внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы относится к наиболее частым причинам мальабсорбции.

Маев И. В. (2007) сторонник взвешенной позиции и не выдвигает на первый план какой-то один патологичексий процесс. Он указывает что, в результате воздействия множества гетерогенных причин происходит обсеменение тонкой кишки условнопатогенными микробами, которые при помощи факторов адгезии прикрепляются к поверхности кишечного эпителия, пролиферируют, выделяют токсины, что сопровождается развитием синдрома бактериальной контаминации, характеризующегося целым рядом взаимосвязанных локальных и системных патологических процессов.

Особого внимания заслуживают рассуждения Кучерявого Ю. А. (2014). Он логично полагает, что дефицит нормальной флоры с высвобождением экологических ниш вряд ли будет существовать долго – это место могут занять представители условно-патогенной микрофлоры. Наличие патогенной или условно-патогенной флоры с развитием последующего воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у восприимчивого субъекта (вероятно, генетически предрасположенного) посредством активации местной иммунной защиты и развития кишечного дисбиоза способно увеличивать риск развития функциональных заболеваний ЖКТ. При этом отмечает, что избыточный бактериальный рост скорее будет предрасполагать к появлению или усугублению, в частности, симптомов СРК.

В связи с этим были предложены возможные пути взаимодействия измененной (нарушенной) микрофлоры и функции кишечника (Кучерявый Ю. А., 2014):

– кишечная микрофлора может взаимодействовать со слизистой кишечника через врожденные и адаптивные механизмы;

– сама измененная флора может приводить к повреждению кишечного эпителиального барьера, а следовательно, повышать его проницаемость для различных веществ;

– контакт с патогенной или условно-патогенной микрофлорой, ее персистирование могут приводить к развитию субклинического воспаления в слизистой оболочке кишечника с инициацией нейрогенной боли;

– возможно, увеличение ферментации панкреатических ферментов и компонентов пищи тонкокишечной микрофлорой с последующей интестинальной продукцией газа;

– отмечается нарушение всасывания желчных кислот под воздействием экспансии кишечной флоры в тонкой кишке.

Центральным остается вывод о том, что синдром избыточного бактериального роста, являясь следствием имеющихся патологических состояний, уже в свою очередь, усугубляет течение имеющейся патологии и выраженность нарушения процессов пищеварения и всасывания.

Подробнее рассмотрим представленные ниже пути взаимодействия кишечной флоры и функции дигестивного тракта через призму патогенетических механизмов.

Деконъюгация желчных кислот (ЖК) при СИБР. Важным патогенетическим звеном при СИБР, определяющим его клинические проявления, является преждевременная деконъюгация первичных желчных кислот (Cuoco L., 2006; Lin Н. С., 1996; Quera P. R., 2005; Мечетина Т. А., 2011; Авдеев В., 2010), осуществляемая тонкокишечной микрофлорой.

По данным L. Bala (2006) у больных с СИБР средний уровень деконъюгированных желчных кислот значительно выше по сравнению с лицами, у которых он отсутствовал – соответственно 500 мкмоль / л (в диапазоне 40–600) и 10 мкмоль / л (в диапазоне 0–300).

Деконъюгированные желчные кислоты обладают детергентными свойствами и способны повреждать эпителий слизистой оболочки тонкой кишки (Murphy G. M., 1998; Oren Zaidel, 2003). Вследствие этого снижаются синтез и сорбция ферментов на ее поверхности, что приводит к нарушению мембранного пищеварения (Quera P. R., 2005; Shindo K., 1996) и всасывания не только жиров и жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, но также аминокислот и углеводов (Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Shindo K., 1996). Клинически эти нарушения проявляются креатореей, амилореей и стеатореей, нарастающем гиповитаминозе (Парфенов А. И., 2007, 2008; Murphy G. M., 1998; Oren Zaidel, 2003; Авдеев В., 2010). Кроме того, деконъюгированные желчные кислоты вместе с бактериальными токсинами нарушают водно-солевой обмен. Желчные кислоты индуцируют нарушение всасывания натрия (Ильченко А. А., 2006; Murphy G. M., 1998), увеличивают секрецию хлоридов и воды в просвет кишки (Ильченко А. А., 2006; Cuoco L., 2006), ускоряют перистальтику тонкой кишки, что усугубляет диарейный синдром (Авдеев В., 2010; Ардатская М. Д., 2011; Fan X., 2009; Gasbarrini A., 2007; Malik B. A., 2011; Nelis G. F., 1990; Nucera G., 2005).

Усугубление диареи приводит к потере вторичных жирных кислот, в результате чего развивается билиарная недостаточность и возможно развитие желчнокаменной болезни (Авдеев В., 2010). Оксалаты, содержащиеся в пище, в норме связываются в просвете кишки с кальцием и выводятся с калом. Если возникает потеря желчных кислот, в просвет кишки поступает большое количество свободных жирных кислот, связывающих кальций. Так как концентрация ионов кальция в просвете кишки уменьшается, увеличивается всасывание свободных оксалатов, что приводит к образованию оксалатных конкрементов (Авдеев В., 2010; Ардатская М. Д., 2011; Мечетина Т. А., 2011).

Следует также отметить, что деконъюгированные желчные кислоты быстро всасываются, что преждевременно выключает их из процессов пищеварения (Мечетина Т. А., 2011).

Избыточный рост бактерий может непосредственно вызывать повреждение эпителия тонкой кишки, так как метаболиты ряда микроорганизмов оказывают цитотоксическое действие – вызывают органические изменения слизистой кишки (дистрофия, воспаление, раковая метаплазия эпителиоцитов), вплоть до полного исчезновения микроворсинок и частичной атрофии ворсинок (Oren Zaidel, 2003).

Нарушение абсорбции и повреждение слизистой при синдроме избыточного бактериального роста также возникает при снижении поглощения аминокислот и пептидов (Ардатская М. Д., 2011; Malik B. A., 2011; Bures J., 2010). Воспаление собственной пластинки слизистой оболочки и атрофия ворсинок увеличивают проницаемость кишечной стенки и вызывают энтеропатию, связанную с потерей белка. Повышеное потребление белка бактериями неминуемо приводит к увеличению белкового дефицита (вплоть до формирования квашиоркора) и продукции избыточного количества токсичных субстанций – аммиака, D-лактата, бактериальных пептидогликанов и эндотоксинов (Malik B. A., 2011; Dibaise J. K., 2006).

Нарушения в обмене витаминов при СИБР. Нарушения состава кишечной флоры могут участвовать в усугублении мальнутриции еще одним путем – через снижение синтеза витаминов (Ардатская М. Д., 2011). Так, эшерихии и бифидобактерии участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот. Лидером в отношении способности синтезировать витамины является кишечная палочка, которая участвует в продукции 9 витаминов: тиамина, рибофлавина, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и витамина К.

Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту. Бифидо– и лактобактерии способствуют всасыванию кальция и витамина D. Кислая среда в полости толстой кишки, характерная для нормального состава кишечной флоры, способствует усвоению железа.

Нарушение всасывания витаминов реализуется несколькими путями. Авдеев В. (2010) указывает, что бактериальные токсины, протеазы, другие метаболиты связывают витамин В₁₂, что ведет к его дефициту и развитию макроцитарной В₁₂-дефицитной анемии, вплоть до развития периферической полинейропатии. За счет стеатореи при избыточном бактериальном росте тонкой кишки нарушается всасывание в основном жирорастворимых (A, D и E) витаминов и железа (Ардатская М. Д., 2011; Bohm M., 2013; Gasbarrini A., 2007; Khoshini R., 2008; Malik B. A., 2011).

На формирование клинических симптомов оказывают влияние и нарушение процессов пищеварения и всасывания (Мечетина Т. А., 2011). Это обусловлено как внешнесекреторной недостаточностью печени и поджелудочной железы, так и тем фактом, что некоторые анаэробы сами или при помощи своих токсинов способны разрушать дисахаридазы щеточной каймы энтероцитов (Парфенов А. И, 2007; Ардатская М. Д., 2011), нарушая всасывание углеводов, а через подавление активности энтерокиназы уменьшать действие панкреатических протеаз (Oren Zaidel, 2003; Quera P. R., 2005; Ардатская М. Д., 2011).

Кроме того, нарушение микробиоты в тонкой кишке приводит к сдвигу рН в щелочную сторону, что также ведет к нарушению функций некоторых кишечных ферментов (дисахаридаз, пептидаз и др.) (Шепулин А. А., 2008; Cuoco L., 2006; Quera P R., 2005). Это приводит к тому, что углеводы не могут ассимилироваться в проксимальной части тонкой кишки, а подвергаются бактериальному гидролизу в ее дистальной части и становятся недоступны для хозяина. Расщепление углеводов бактериями сопровождается выделением водорода, углекислого газа и других газов, что клинически проявляется метеоризмом.

Продукты бактериального расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов (индол, скатол, фенол, крезол, газы и т. д.) и эндотоксины бактерий усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, что приводит к ускорению пассажа химуса, уменьшению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в сфере полостного и мембранного пищеварения. В результате, переваривание еще более ухудшается (Ардатская М. Д., 2011).

Надо отметить, что синдром мальнутриции (в основном нарушение всасывания) развивается все же при длительной персистенции нетипичной флоры в тонкой кишке (Ардатская М. Д., 2011). Например, при формировании анастомоза «бок в бок» его развитие наблюдается через 4–5 лет после оперативного вмешательства. Хотя гипопротеинемия может наблюдаться при синдроме избыточного бактериального роста, тяжелые нарушения переваривания и всасывания белка встречаются редко. Бактерии конкурируют с хозяином за белок (используя их в качестве источника азота), так же, как и за углеводы, продуцируя жирные кислоты и аммиак (Ардатская М. Д., 2011).

Аутоинтоксикация при СИБР. Синдром избыточной колонизации (контаминации) тонкой кишки обусловливает процессы гниения и брожения в тонкой кишке с развитием хронической аутоинтоксикации (Мартынов В. Л., 2006; Bauer T. M., 2002). Эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, вызывают явления интоксикации и усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ, способствуют формированию неалкогольного стеатогепатита (Ардатская М. Д., 2011; Кучерявый Ю. А., 2014) и алкогольной болезни печени (Wei Zh.,2014).

Наши данные по аутоинтоксикации при НБЗ, ассоциированной с СИБР. Мы изучали процессы хронической аутоинтоксикации при синдроме избыточного бактериального роста тонкой кишки в условиях недостаточности баугиниевой заслонки (НБЗ) (Мартынов В. Л., 2013). В качестве показателя аутоинтоксикации организма был оценен уровень молекул средней массы по Н. И. Габриэляну. В норме этот показатель составляет 0,24±0,02 у. ед. Уровень средних молекул сыворотки крови выше нормы был зафиксирован у 82 из 100 пациентов с доказанной недостаточностью баугиниевой заслонки. Уровень средних молекул сыворотки крови после операции определен у 32 пациентов. Нормальные показатели отмечены у 12 (34 %) пациентов, повышенные – у 20 (66 %). До и после баугинопластики уровень средних молекул сыворотки крови определен у 20 пациентов. Нормальные показатели до и после операции выявлены в одном случае. После баугинопластики уровень средних молекул увеличился у трех пациентов, что связано с развитием спаечной болезни в области операции. Уровень средних молекул уменьшился по сравнению с дооперационным у 16 пациентов, при этом у 7 из них он достиг нормы. Полученные результаты статистически значимы.

Литературные данные свидетельствуют о развитии синдрома вегетососудистой дистонии при хронической аутоинтоксикации организма, потому в качестве косвенного показателя аутоинтоксикации мы использовали данные кардиоинтервалографии у пациентов с НБЗ (Мартынов В. Л., 2006). Синдром вегетативной дистонии по данным кардиоинтервалографии был выявлен у 118 из 128 пациентов (92 %). Клинически синдром вегетативной дисфункции проявлялся повышенной утомляемостью (92 %), головокружением (72 %), сердцебиением (65 %), головными болями (74 %), гипергидрозом (66 %), вазомоторной лябильностью (66 %). Вегетативный тонус большинства больных изменялся в сторону симпатикотонии (98 %). У 73 пациентов (57 %) отмечалось умеренное повышение симпатического тонуса, у 26 (20 %) – выраженное повышение симпатического тонуса и только у 3 пациентов (2 %) преобладала парасимпатическая активность.

Синдром вегетативной дистонии до и после баугинопластики оценен у 57 пациентов. По данным кардиоинтервалографии исчезновение признаков вегетативной дисфункции отмечено у 37 пациентов (65 %, p< 0,001), а у 10 пациентов (17 %) отмечено уменьшение его выраженности. Чувство сердцебиения исчезло у 46 (80 %), оно уменьшилось у 37 (65 %) больных; головокружение перестало беспокоить 43 (74 %), уменьшилось у 9 (16 %); потемнение в глазах не отмечают 43 (76 %), эта жалоба стала менее выражена у 9 (16 %) пациентов.

Аутоинтоксикация в развитии неалкогольного стеатогепатита. Некоторые авторы (Кучерявый Ю. А., 2013; Wu W. C., 2008) приходят к заключению, что ведущим фактором развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) является СИБР. Так вторичный НАСГ, как правило, индуцируется внешними воздействиями, наиболее значимые из которых являются: синдром мальабсорбции и синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке (Ивашкин В. Т., 2000). В основе теории развития воспаления в печени лежит разобщение процессов окисления и фосфорилирования под воздействием избыточного поступления свободных жирныхкислот (СЖК) в гепатоцит посредством реализации «двух ударов» по гепатоциту. «Первый удар» сводится к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в печень, что приводит к развитию стеатоза, «второй удар» – оксидативный стресс, развивающийся в результате гиперактивации перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Кучерявый Ю. А., 2013).

Основные патогенетические механизмы характерные для СИБР (нарушение кишечного барьера и повышение проницаемости стенки кишки для эндотоксинов и бактерий) признаны первичными в развитии эндотоксемии (Кучерявый Ю. А., 2013). Литературные данные указывают, что пациенты с НАСГ имеют повышенную проницаемость кишечной стенки, за счет повреждения плотных белковых контактов эпителиоцитов тонкой кишки, что создает необходимые условия для транслокации эндотоксина через кишечную стенку, попадание его в систему воротной вены и далее непосредственно в паренхиму печени.

Кучерявый Ю. А. (2013) схематизировал патогенетический каскад развития НАСГ при СИБР, приводим эту схему (таблица 2).

Также автор указывает что, частота трансформации НАСГ в цирроз печени в течение 10 лет достигает 7 %, а это повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (Adams L. A., 2010).

Таблица 2

Патогенетический каскад развития НАСГ при СИБР

Аутоинтоксикация в развитии АБП. Гипотеза о существенной роли СИБР в развитии алкогольной болезни печени (АБП) (Gabbard S. L., 2014) была подтверждена на экспериментальных моделях (Yan A. W., 2011; Bull-Otterson L., 2013) и в клинических исследованиях (Bode J. C., 1984). СИБР увеличивает метаболизм эндогенного и экзогенного алкоголя (этанола), в результате чего увеличивается концентрация ацетальдегида в просвете кишечника и в портальной крови (Baraona E., 1986; Väkeväinen S., 2000; Visapää J. P., 2002). Употребление алкоголя увеличивает уровень эндотоксинэмии (Wei Zh., 2014), в результате повышенной проницаемости кишечной стенки.

Доказано, что у пациентов принимающих алкоголь увеличена проницаемость кишечной стенки к полиэтиленгликолю, лактулозе, маннитолу и 51CrEDTA (Bjarnason I., 1984; Keshavarzian A., 1994; Keshavarzian A., 1999; Parlesak A., 2000). Rao R. K. (2004) зарегистрировал высокий уровень эндотоксемии у пациентов с АБП. В экспериментах на животных концентрация пероксидазы лошади в крови была увеличена и коррелировала с алкоголь связанной эндотоксемией (Enomoto N., 2002; Forsyth C. B., 2009; Mathurin P., 2000; Keshavarzian A., 2001, 2009). Липополисахарид, введенный перорально, определялся в крови у мышей с острым опьянением в отличие от контроля (Lambert J. C., 2003).

Кроме того, выявлена корреляция между уровнем эндотоксемии, фактором некроза опузоли (TNF-α) и тяжестью АБП (Fujimoto M., 2000; Hanck C., 1998; Urbaschek R., 2001). Эндотоксины (ацетальдегид, бактериальная ДНК, пептидогликан, флагеллины) в портальном кровотоке активируют печеночные клетки Купера (Kupffer) через рецептор подобный белок viaToll₄. Активация провоспалительного цитокинового пути привлекает большое количество нейтрофилов и моноцитов в ткань печени (Szabo G., 2010; Francés R., 2004). Отмечается взаимоотягощающий эффект различных эндотоксинов на печень. Так, бактериальная ДНК (TLR₉) делает чувствительной печень к вызванному эндотоксином повреждению (Romics L., 2004), прием этанола увеличивал концентрацию пептидогликана, который способствовал большему повреждению печени (Gustot T., 2006; Purohit V., 2008).

Алкоголь приводит к расширению пула протеобактерий в ЖКТ, неторые исследователи (Harnisch J. P., 1989; Cericco M., 1996) описывали оппортунистические инфекции Corynebacterium (Actinobacteriaphylum) у людей с АБП. Матаболизм внутрипросветного алкоголя Escherichia coli реализует через алкогольдегидрогеназу (Salaspuro V., 1999) и через каталазный путь (Tillonen J., 1998), образующийся в результате ацетальдегид разрушает межклеточные белковые мостики слизистой оболочки. Таким образом, реализуя феномен бактериальной транслокации при СИБР.

Бактериальная транслокаци при СИБР. Рассмотрим следующий патогенетический механизм. Бактериальная транслокация – это пассаж микроорганизмов и их продуктов из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы и в другие внекишечные среды (Wiest R., 2005; Wei Zh., 2014). Этот процесс может происходить и у здорового человека, не приводя к клинически значимым последствиям.

Бактериальная транслокация в развитие цирроза печени. Роль бактериальной транслокации при СИБР наглядно продемонстрирована у пациентов с циррозом печени (ЦП) отягощенным СИБР тонкой кишки. Создание доказательной экспериментальной модели (Lichtman S. N., 1990; Napolitano L. M., 1995; Sánchez E., 2005) и результаты более крупных доказательных исследований, проведенных на людях (Jun D. W., 2010; Pande C., 2009; Casafont Morencos F., 1996), свидетельствуют о взаимосвязи этих заболеваний. У больных ЦП в рамках портальной энтеропатии возникает отек слизистой кишечника, который ведет к ее гипоксии, в дальнейшем к воспалению, оксидативному стрессу, усилению перекисного окисления липидов в клетках реснитчатого эпителия и дезинтеграции слизистой. Морфологически можно наблюдать толстостенные расширенные капилляры, отек собственной пластинки, фибромускулярную пролиферацию и разобщение плотных межклеточных контактов, через которые, как считают исследователи, и возможна транслокация бактерий во внекишечные среды (Hashimoto N., 2002), что является существенным фактороом развития осложнений (Bellot P., 2013).

Пассаж микроорганизмов из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы может усугублять гемодинамические нарушения у пациентов с ЦП (Heuman D. M., 2004). Это укладывается в рамки так называемого гипердинамического типа кровообращения, который характеризуется спланхнической и системной вазодилатацией (Ивашкин В. Т., 2009; Martell M., 2010) и реализуется портальной гипертензией (Bauer T. M., 2001). Полученные данные (Жаркова М. Д., 2012) позволяют предположить, что гемодинамические нарушения у больных циррозом начинаются задолго до инфицирования асцитической жидкости.

Развитие инфекционных осложнений у таких пациентов без сомнения отрицательно влияет на выживаемость больных (Martell M., 2010; Mathurin S., 2010). Летальность в группе обследуемых с ЦП инфекционными осложнениями выше (≈30 %) по сравнению с пациентами без бактериальных инфекций (≈12 %). Бактериальные инфекции, по результатам проведенных исследований (Chang C. S., 1998; Lata J., 2009; Pande C., 2009), оказались одним из независимых факторов, определяющих жизненный прогноз и продолжительность госпитализации у пациентов с ЦП и СИБР. Следует отметить, что возбудителя инфекции удается определить в 50–70 % случаев (Буеверов А. О., 2003; Fernandez J., 2002). Выявлено, что наличие синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике, определяемого в начале заболевания, также отрицательно сказывается на выживаемости больных циррозом в течение двенадцати месяцев (Lata J., 2009).