Текст книги "Деменция. Диагностика и лечение"

Глава 4. Деменции при нейродегенеративных заболеваниях

Болезням числа нет.

Плиний Старший

С каждым годом клиницисты описывают новые формы заболеваний, при этом большое внимание уделяется нейродегенеративным болезням. Среди последних выделяются болезни с синдромом прогрессирующей деменции с отсутствием или незначительной выраженностью других неврологических проявлений (с диффузной церебральной атрофией – болезнь Альцгеймера, с ограниченной церебральной атрофией – болезнь Пика, фронтотемпоральная деменция, таламическая дегенерация) и болезни с синдромом прогрессирующей деменции в комбинации с другими неврологическими нарушениями (хорея Гентингтона, болезнь телец Леви, болезнь Паркинсона, кортико-базальная дегенерация).

4.1. Болезнь Альцгеймера

Создателями современной концепции болезни Альцгеймера (БА) считают немецких ученых Алоиза Альцгеймера (A. Alzheimer) и Эмиля Крепелина (E. Krepelin). Именно Алоиз Альцгеймер (1864–1915) в 1906 г. впервые дал описание данного заболевания. Это краткое сообщение было сделано на собрании психиатров Юго-Запада Германии в Тюбингене. Оно касалось описания случая заболевания женщины 51 года, у которой развилась прогрессирующая деменция, сопровождающаяся очаговыми неврологическими симптомами, галлюцинациями и иллюзиями. На аутопсии ее мозг содержал большое число сенильных бляшек и впервые наблюдавшиеся патологические структуры в виде нейрофибриллярных клубков, которые были выявлены при микроскопическом исследовании с использованием импрегнации серебром.

В 1910 г. Эмиль Крепелин в восьмом издании своего учебника по психиатрии назвал описанное заболевание болезнью Альцгеймера и отметил, что «клиническая интерпретация ее достаточно спорна; в то время как анатомические находки предполагают, что это особенная тяжелая форма сенильной деменции, тот факт, что она иногда начинается в возрасте около сорока лет, не позволяет сделать это; в таких случаях мы должны рассматривать ее как пресенильную деменцию, или как возраст – независимый патологический процесс». Однако открытию Альцгеймера его современники не придали должного значения. Когда в 1915 г. А. Альцгеймер умер, научное сообщество, отмечая его заслуги перед наукой, однако еще не признало, что он открыл «болезнь столетия». Думается, что неслучайно именно А. Альцгеймеру принадлежит честь этого открытия. Высшее медицинское образование он получил в Берлинском университете и в Университете Вюрцбурга, где освоил гистологические методы исследования и научился работать с микроскопом. Таким образом, клинические знания у него сочетались с хорошими навыками исследователя. Недаром его называли «психиатр с микроскопом». Только в последнее десятилетие были найдены и опубликованы данные истории болезни пациентки с деменцией, описанной доктором Альцгеймером [325]. Приводим сделанный нами перевод данной истории болезни с сокращениями.

Отмечается, что Августа Д., жена железнодорожного рабочего, родилась 16 мая 1850 г., поступила в больницу в возрасте 51 года, 25 ноября 1901 г. После осмотра лечащий врач доктор Ницше сообщил А. Альцгеймеру, что у пациентки имеются необычные клинические симптомы. На следующий день А. Альцгеймер провел беседу с пациенткой и записал ее:

– Ваше имя?

– Августа.

– Ваша фамилия?

– Августа.

– Имя вашего мужа?

– Августа, я думаю…

– Я спрашиваю об имени вашего мужа…

– О, мой муж!

– Вы замужем?

– К Августе…

– Вы миссис Д.?

– Да, к Августе.

– Как долго вы здесь находитесь?

– Три недели.

Сведения, собранные о больной, включая информацию, полученную от мужа, содержали следующее. Мать пациентки после менопаузы страдала приступами конвульсий, в течение которых она не теряла сознание, умерла от пневмонии в 64 года. Отец умер от карбункула глотки в 45 лет. Она имела трех здоровых братьев и сестер. Семейный анамнез не содержал данных об алкоголизме или психических заболеваниях. Августа никогда не болела до этого времени; была счастлива, вышла замуж в 1873 г., имела здоровую дочь, не делала абортов, не было выкидышей. Она была вежливой, трудолюбивой, застенчивой, слегка беспокойной женщиной. Не отмечено данных о наличии сифилитической инфекции у нее или ее мужа. Начиная с 18 марта 1901 г. Августа начала страдать от мании, что ее мужа видели с соседкой. В скором времени для вспоминания отдельных эпизодов ей требовались усилия, через два месяца стала делать серьезные ошибки при ведении хозяйства, постоянно блуждала беспокойно по дому без явных причин. Мало-помалу она стала индифферентной ко всему и потеряла ощущение ценности денег. Эти симптомы ухудшались неуклонно. Она думала, что каждый говорит о ней. Пациентка была не способна найти предметы, которые она сама убрала. Состояние ее когнитивных и соматических функций прогрессивно ухудшалось, и она умерла после перенесенной пневмонии через пять лет после поступления в больницу. Причиной смерти была признана септицемия. При аутопсии выявлялись незначительная смешанная гидроцефалия, церебральная атрофия. Микроскопические исследования, проведенные А. Альцгеймером, позволили впервые в деталях изучить нейрофибриллярные клубочки.

Ранее сходные патоморфологические изменения находили в головном мозге больных 70–80 лет, страдавших деменцией. Однако в случае с Августой удивительным было то, что эти повреждения были выражены намного больше и начало болезни отмечалось, когда пациентке был только 51 год. Это клиническое наблюдение А. Альцгеймер опубликовал в 1907 г. Он описал нейрофибриллярную дегенерацию, показал, что трансформация фибрилл сопровождалась отложением патологического продукта метаболизма нейрона. Эти изменения выявлялись в одной трети или в одной четвертой нейронов в церебральной коре. Многие нейроны исчезали полностью. Затем он описал бляшки, выявил множественные фокусы в коре, где отложилась абнормальная субстанция. А. Альцгеймер закончил публикацию следующими словами: «В целом ясно, что это расстройство, которое протекало в течение пяти лет, вызвало глубокую деменцию у молодого взрослого человека, отражает совершенно новую клинико-патологическую сущность».

В дальнейшем потребовались десятилетия для получения углубленных представлений о болезни Альцгеймера. Однако XX и XXI вв. ознаменовались ростом интереса ученых, врачей, психологов, педагогов к когнитивным способностям человека, к проблемам деменций и болезни Альцгеймера.

По современным представлениям, БА (деменция альцгеймеровского типа) – наиболее распространенная форма первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или сенильном возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также определенным комплексом нейропатологических признаков [47]. Хотя начало может быть в среднем возрасте или раньше (БА с дебютом в пресенильном возрасте), заболеваемость выше в позднем возрасте (БА с дебютом в сенильном возрасте). В случаях начала болезни до 65–70 лет в семье нередко могут быть сходные формы деменции. На семейные случаи приходится до 1 % от всех зарегистрированных больных с БА.

Дебют БА обычно так незаметен, что ни семья, ни пациент, как правило, не могут сказать, когда началось заболевание. Имеются данные, что преклинический период может длиться от 7 до 20 лет. Сначала забываются небольшие повседневные события, потом исчезают из памяти редко используемые имена. Условленные встречи забываются, вещи кладутся не на положенные места. Пациент задает много вопросов, при этом тут же забывает о том, что обсуждалось. Кратковременная память страдает намного больше, чем долговременная. Речь становится запинающейся, поскольку трудно вспомнить нужное слово. Это отмечается и при письме. Постепенно развивается стереотипность экспрессивной речи, она становится немодулированной. Сначала понимание слов кажется сохранным, однако пациент не выполняет сложных заданий из-за невнимания или забывчивости. Возникают трудности при проведении финансовых операций, нарушается система суждений, происходит потеря инициативы, появляется тревожность.

У больного теряется способность говорить полными фразами, происходит повторение заданных вопросов или повторяются обращенные к нему слова (эхолалия). Страдает способность к арифметическим действиям, развивается дискалькулия или акалькулия. К этим нарушениям присоединяются расстройства зрительно-пространственной ориентации: возникают трудности с парковкой машины, с одеванием, в дальнейшем не может найти дорогу домой в хорошо знакомом месте. В этот период пациенты не могут перерисовать простейшие геометрические фигуры, выполнить правильно тест рисования часов. Постепенно теряется навык обращения с определенными предметами, инструментами, пациент не может сам побриться, закрыть дверь на замок, при этом мышечная сила достаточная, выраженных координаторных нарушений нет: развивается идеаторная и идеомоторная апраксия. У больных появляются беспокойство, ажитация или инертность, безразличие. Больному становится трудно распознать лица близких людей, нарушается логическое мышление. Позже могут присоединяться бред, галлюцинации, что обычно служит причиной обращения к психиатру. В дальнейшем часто снижается аппетит, появляются трудности при глотании, наблюдаются потеря массы тела, инфекционные поражения кожи. Больные заторможены, сонливы, не узнают близких, не способны к общению, стонут, прикованы к постели.

В неврологическом статусе появляются выраженные симптомы лобной дисфункции с симптомами орального автоматизма (хоботковый, дистанс-оральный, назо-лабиальный, ладонно-подбородочный), с хватательным рефлексом; развивается недостаточность сфинктеров; формируется акинетическое состояние в сочетании с мутизмом. Авторы подчеркивают, что в начале заболевания кортико-спинальные и кортико-сенсорные функции, визуальная активность, поля зрения, движения глаз остаются относительно интактными. Выявление в этот период гемиплегии, гемианопсии и других очаговых симптомов свидетельствует о том, что диагноз БА не обоснован или что у пациента болезнь Альцгеймера осложнилась инсультом, опухолью головного мозга или черепно-мозговой травмой с формированием субдуральной гематомы. Эпилептические приступы не характерны для БА, выявляются только у 5 % больных. Анализируя клиническое течение БА, отмечают возможность развития относительно отграниченного нарушения функций ЦНС до манифестирования болезни в виде корсаковского амнестического синдрома (фиксационная амнезия, ретро-, антероградная амнезия, конфабуляции, эйфория), дисномии, визуопространственной дезориентации, паранойи и других личностных изменений. Именно дисномия, забывание слов, особенно собственных имен, часто становится причиной первого посещения невролога. Позже каждое предложение прерывается паузой и поиском необходимого слова, часто предложение остается незаконченным.

Для выявления дисномии предлагают тесты по называнию в течение определенного времени (например, одной минуты) слов, принадлежащих к определенной категории: домашние животные, фрукты, овощи и т. д. Пациенты с БА при таком тестировании дают только 3–4 ответа. В то же время невербальная память в этот период остается сохранной.

Следует помнить, что на ранних стадиях БА обычно не выявляются изменения на ЭЭГ, иногда увеличивается медленноволновая активность. МРТ головного мозга может выявить локальную атрофию областей, связанных с речевой функцией, памятью, особенно височных долей, гиппокампа, позднее обнаруживают расширение боковых и третьего желудочков, субарахноидальных щелей.

Считается, что диагностика вероятной БА, согласно современным критериям, может проводиться амбулаторно. Критерии диагноза вероятная БА включают обязательные признаки: наличие деменции, обнаружение нарушений не менее чем в двух когнитивных сферах или прогрессирование в одной когнитивной сфере, прогрессирующее ухудшение памяти и других когнитивных функций (развитие нарушений речи – афазии, апраксии – нарушение двигательной активности, несмотря на сохраненные моторные функции, агнозии – невозможность распознавания или идентификации объектов при наличии нормального сенсорного восприятия), отсутствие нарушений сознания, манифестация болезни в возрасте от 40 до 90 лет, отсутствие системных дисметаболических расстройств или других заболеваний головного мозга, которые объясняли бы нарушения памяти и других когнитивных функций.

К дополнительным диагностическим признакам БА относят следующие: наличие прогрессирующих речевых расстройств в виде афазии; апраксии или агнозии, трудности в повседневной жизни или изменение поведения, наследственный анамнез БА, нормальные показатели при рутинном исследовании ликвора, отсутствие изменений или неспецифические изменения (увеличение медленноволновой активности) при электроэнцефалографии, признаки нарастающей церебральной атрофии при повторных компьютерной или магнитно-резонансной томографиях головы.

Кроме того, выделяют признаки, которые не противоречат диагнозу БА: периоды стабилизации симптоматики, симптомы депрессии, нарушения сна, недержание мочи, бред, галлюцинации, иллюзии, вербальное, эмоциональное или двигательное возбуждение, потеря веса; на поздних стадиях болезни – повышение мышечного тонуса, миоклонии, нарушение походки, эпилептические приступы, нормальная картина при нейровизуализации, необычное начало, клиническая картина или история развития деменции, наличие системных дисметаболических расстройств или других заболеваний головного мозга, которые, однако, не объясняют основной симптоматики.

В то же время описаны признаки, исключающие диагноз БА: внезапное начало деменции, очаговая неврологическая симптоматика (например, гемипарез, нарушение полей зрения, атаксия) в дебюте болезни. В последние годы особое внимание уделяется изучению уровня биомаркеров в цереброспинальной жидкости пациентов с БА (см. гл. 5). Полагают, что исследование этих субстратов, тесно связанных с патогенезом БА, будет способствовать ранней диагностике данного нейродегенеративного заболевания и позволит объективизировать оценку эффективности назначаемой терапии.

В практической работе врача следует учитывать рекомендации по диагностике болезни Альцгеймера в первичной медицинской сети [47]. Подчеркивается, что наличие жалоб самого пациента или его родственников на нарушение памяти и других интеллектуальных функций, на признаки очевидной дезадаптации больного в профессиональной деятельности и/или повседневной жизни должны заставить врача провести определенные действия. Они включают целенаправленный сбор анамнеза с вопросами, касающимися памяти, речи, ориентировки, письма, счета, выполнения привычных видов деятельности (например, игра в карты, ведение хозяйства, нахождение дороги в малознакомом районе города); выяснение у родственников в отсутствие пациента наличия психопатологических и поведенческих расстройств. Необходимо исключение депрессивного состояния и делирия, после чего проводится неврологический осмотр, как правило, не выявляющий на ранних стадиях болезни очаговой симптоматики, нейропсихологическое обследование: тестирование по КШОПС, тест рисования часов; минимальный набор лабораторных исследований (клинический анализ крови, гормоны щитовидной железы, биохимический анализ крови, исследования на сифилис и ВИЧ-инфекцию). Если после проведенного обследования и повторного нейропсихологического тестирования сохраняется подозрение на БА, пациента направляют на консультацию к специалистам. Так, в Московском регионе рекомендуется направлять таких пациентов в Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и относящихся к ней расстройств НЦПЗ РАМН, в геронтопсихиатрические клиники НЦПЗ РАМН и НИИ психиатрии МЗ РФ или на кафедру неврологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. При этом большое внимание уделяется дифференциальной диагностике БА и других деменций. Клинические проявления БА определяются особенностями патологического процесса.

Характерным для БА является отложение патологического амилоидного белка (бета-амилоид-протеина) в паренхиме и в стенках сосудов головного мозга в виде сенильных бляшек. Описаны гибель и значительное уменьшение популяции нейронов, особенно в области гиппокампа, голубого пятна, в височно-теменной области, в лобной коре; появление внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений, состоящих из парных спиральных филаментов; невритических (аргентофильных) бляшек, преимущественно амилоидных с прогрессирующим развитием, грануловаскулярных телец. Эти патоморфологические данные сочетаются с определенными нейрохимическими сдвигами: уменьшение содержания ацетилхолина, снижение уровня фермента, отвечающего за его продукцию – ацетилхолинтрансферазы, других нейротрансмиттеров.

Согласно МКБ-10, различаются деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом (F00.0), с поздним началом (F00.1), атипичная или смешанного типа (F00.2), деменция при БА неуточненная (F.00.9). Первая форма включает БА, тип 2, пресенильную деменцию альцгеймеровского типа, характеризуется началом до 65 лет с относительно быстрым прогрессированием, с множественными выраженными расстройствами высших корковых функций. У большинства больных на относительно ранних этапах деменции проявляются афазия, аграфия, алексия и апраксия. Вторая форма включает БА, тип 1 и сенильную деменцию альцгеймеровского типа, для нее типичны дебют после 65 лет, чаще в возрасте старше 75 лет, медленное прогрессирование с нарушением памяти как основной чертой болезни. К атипичной форме БА относят случаи, которые не соответствуют описаниям и диагностическим указаниям для первых двух форм, а также смешанные формы БА и сосудистой деменции. Кроме того, в некоторых классификациях отдельно выделяется БА у пациентов с трисомией по 21-й хромосоме [324].

Современная эра в исследованиях, посвященных БА, началась с 1960-х гг. Считается, что М. Кидд (M. Kidd) был первым, кто в 1962–1963 гг. применил электронную микроскопию для исследования нейрофибриллярных клубков и невритических бляшек. В 1964 г. Р. Терри (R. Terry), используя тот же метод, установил, что ядро невритических бляшек состоит из амилоидного протеина. Позже было показано, что это амилоид-бета-пептид с последовательностью из 40–42 аминокислот, нейрофибриллярные клубочки содержат фосфорилированный тау-протеин.

При изучении этиологии и патогенеза БА большое внимание уделяется генетическим аспектам. Проведено обследование, которое включало 11 884 близнецовые пары, среди них было 392 пары, где у одного или обоих близнецов выявлялась БА. Не обнаружено значимых различий между мужчинами и женщинами в предрасположенности к БА в одной возрастной группе. В парах, конкордантных по БА, различие в возрасте дебюта болезни было значительно выше у дизиготных пар по сравнению с монозиготными, что говорит о генетическом влиянии на начало заболевания. Впервые мутации были найдены в гене, кодирующем белок – предшественник амилоида (APP-ген) на хромосоме 21. У пациентов с болезнью Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) при аутопсии в ткани мозга обнаружены патоморфологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера (сенильные бляшки, содержащие агрегаты амилоида A и нейрофибриллярные клубки, включающие агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка). В дальнейшем у пациентов с БА были обнаружены мутации в генах пресенилина 1, пресенилина 2, убиквилина 1.

Наряду с генетическими аспектами в патогенезе БА большое значение придается оксидативному стрессу. Полагают, что он – один из ведущих механизмов нейротоксичности амилоидного бета-пептида, фибриллы которого являются источником свободных радикалов. Реакция между супероксидным анионом и оксидом азота продуцирует высокореактивный пероксинитрит-анион, способный связываться с концевой аминокислотой белков тирозином, что нарушает функции протеинов. В развитии оксидантного стресса при БА имеет значение обнаруженная активация фермента 12/15 липоксигеназы, широко экспрессируемого в ЦНС, который, окисляя жирные кислоты, способствует образованию гидроперекисей, потенциальных оксидантов. Для понимания причин развития БА большое значение имеют исследования на экспериментальных животных. Впервые Г. Вишневский (H. Wisniewski) создал модель экспериментальной энцефалопатии на кроликах путем назначения алюминия и установил, что в веществе мозга подопытных животных постепенно появлялись бляшки и клубочки. Так возникло представление о влиянии обмена алюминия на развитие БА. Кроме того, в головном мозге старых собак и обезьян он обнаружил бляшки, идентичные наблюдаемым у людей, однако клубочки выявлялись только у обезьян.

Результаты, полученные на мышах, – моделях семейной формы БА, показали, что за шесть месяцев до начала отложения амилоида и активации микроглии выявляются нарушения клеточного цикла нейронов. Нервные клетки, повторно входящие в клеточный цикл, погибают раньше, чем делятся. Полагают, что этот процесс является ранним признаком нейронального дистресса при БА. Однако сосудистые факторы риска также играют важную роль и могут быть мишенью для воздействия на них с целью снижения риска БА или замедления ее начала. Показано участие сосудистых факторов в прогрессировании БА [67]. В последние десятилетия активизировались не только исследования по изучению этиопатогенеза, совершенствованию диагностики БА, но и поиск новых лечебных стратегий.

В 1974 г. Д. Драхман (D. Drachman) начал изучать эффекты скополамина, который нейтрализует действие ацетилхолина, ведущего нейромедиатора в процессах памяти, обработки информации, в обучении. Скополамин применялся в хирургии для анестезии и вызывал расстройства памяти, сходные с таковыми при БА. Так возникла гипотеза о роли недостаточности ацетилхолинергической системы в патогенезе БА. Позднее было установлено, что при БА выявляются снижение активности холинацетилтрансферазы и потеря 75 % холинергических нейронов в коре мозга [391]. Наиболее выраженные изменения происходят в холинергических нейронах в височной доле, особенно в гиппокампе, в теменной, лобной долях, в области базального ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют ацетилхолин. При этом в коре головного мозга снижается и количество холинергических рецепторов.

Следует подчеркнуть, что повреждаются в основном Н-холинорецепторы и М2-холинорецепторы пресинаптических терминалей, а М1-холинорецепторы постсинаптической мембраны сохраняются.

Известно, что важнейший нейромедиатор ацетилхолин образуется в пресинаптических терминалях под влиянием ацетилхолинтрансферазы, после выделения в синаптическую щель взаимодействует с постсинаптическими рецепторами. Быстрое разрушение ацетилхолина происходит под действием ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В деградации ацетилхолина также участвует бутирилхолинэстераза. Показана корреляция между тяжестью деменции и выраженностью центрального холинергического дефицита по данным позитронно-эмиссионной томографии и при сопоставлении с патогистологическими данными больных. Считают, что в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА лежит нарушение ацетилхолинергической передачи. Попытки увеличить образование ацетилхолина введением его предшественников, холина и лецитина, оказались недостаточно эффективными. Тогда использовали ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ) такрин, который раньше применялся анестезиологами для уменьшения неблагоприятных эффектов скополамина на память. Однако положительный эффект такрина на когнитивные функции сочетался с его гепатотоксичностью. С 1990 г. разрешен для лечения БА амиридин, который с 2002 г. применяется под названием нейромидин. Его механизм действия включает ингибирование ацетилхолинэстеразы, блокирование калиевых каналов, увеличение активности М-холинорецепторов. Улучшение работы ацетилхолинергической системы достигнуто также назначением ингибиторов АХЭ реминила, ривастигмина. Кроме того, при БА выявлена активация глутаматергической системы с развитием эксайтотоксичности и нейрональной гибелью. С 2002 г. в лечении БА стал использоваться мемантин, антагонист NMDA-рецепторов.

В фундаментальном труде профессора С. И. Гавриловой «Фармакотерапия болезни Альцгеймера» [47] обсуждаются современные подходы к лечению БА. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование дозозависимых эффектов нейромидина у пациентов в возрасте 50–85 лет с БА, курс лечения – 70 дней, было проведено С. И. Гавриловой и соавт. в 1998–1999 гг. Обследованы три группы больных: первая группа – пациенты получали по 40 мг нейромидина два раза в день; вторая группа – по 20 мг два раза в день; третья группа – больные получали плацебо. Достоверное улучшение когнитивных функций, согласно данным шкалы КШОПС, было установлено только у пациентов первой группы (увеличение среднего балла на 3,3 б) и больных второй группы (увеличение среднего балла на 3,1 б). Показана хорошая переносимость, безопасность, эффективность применения нейромидина в указанных дозах. Авторами также были изучены эффекты ривастигмина (экселона), ингибирующего не только ацетилхолинэстеразу, но и бутирилхолинэстеразу, активность которой при БА существенно повышается именно в гиппокампе. Препарат применяли в дозах от 3 мг /сут (1,5 мг два раза в день) до 12 мг/ сут (6 мг два раза в день) в течение 26 недель; дозу увеличивали постепенно – период титрования доз составлял восемь недель у тридцати пациентов с различными клиническими формами БА. Согласно данным Шкалы общего клинического впечатления, положительный эффект отмечался в 90 % случаев, у 50 % больных улучшение было значительным или умеренно выраженным. Эти результаты согласовались с увеличением суммарного балла по КШОПС у пациентов с мягкой и умеренной деменцией в зависимости от степени выраженности когнитивного дефицита (соответственно 3,7 балла против 2,7 балла). Наиболее частым нежелательным эффектом ривастигмина была тошнота, которая в большинстве случаев устранялась при медленном титровании дозы или ее снижении.

С 1998 г. в России разрешен к использованию ингибитор АХЭ арисепт (донепезил), исследования эффекта которого при БА также были проведены в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН [80]. Препарат назначался сорока пациентам с БА в возрасте 50–85 лет один раз в сутки вечером после еды в первые четыре недели по 5 мг, затем по 10 мг; курс лечения составлял двенадцать недель. Достоверное улучшение когнитивных функций отмечалось, по данным КШОПС, Шкалы, оценивающей выраженность нарушений когнитивных функций (Шкала ADAS-cog), уже через четыре недели терапии, и увеличивалось к концу терапии. Нежелательные явления выявлялись у 22,5 % больных, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, диареи.

Особое внимание исследователей привлекает новый препарат реминил (галантамин), обладающий уникальным для ингибиторов АХЭ двойным механизмом действия. С одной стороны, благодаря ингибированию АХЭ он увеличивает содержание ацетилхолина в синаптической щели, с другой стороны, повышает сродство Н-холинорецепторов к этому нейромедиатору. Таким образом, реминил обогащает холинергическую нейротрансмиссию, которая играет важнейшую роль в осуществлении когнитивных функций. В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффект реминила был изучен у 636 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести в течение двенадцати месяцев [352]. Больные получали по 24 мг реминила в день, хорошо переносили лекарственный препарат. Через шесть месяцев было выявлено достоверное улучшение когнитивных функций, оценка спустя год после начала лечения показала положительный эффект не только на когнитивный статус, но и на повседневную активность. Показана эффективность галантамина у 122 пациентов с БА: спустя два года наблюдений отмечалось улучшение повседневной активности пациентов [390]. Положительный эффект галантамина на функции памяти и внимания наблюдался при лечении в течение трех лет у 96 пациентов с БА [272].

В России исследование клинической эффективности и безопасности применения реминила проводилось у 34 пациентов в возрасте 55–88 лет с БА (шестнадцать больных с пресенильным и восемнадцать – с сенильным типом) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции [48]. В течение первого месяца больные получали реминил по 4 мг два раза в день, затем по 8 мг два раза в день на протяжении четырех месяцев. Динамика когнитивных функций оценивалась по КШОПС, по Шкале ADAS-cog, по Шкале повседневной активности (Шкала IADL), по выраженности поведенческих и психотических симптомов (Шкала BEHAVE-AD). Использовалась также Шкала общего клинического впечатления (CGI), согласно данным которой уже спустя два месяца терапии положительный эффект реминила был отмечен у 76,5 % пациентов. В эти же сроки терапевтическое действие реминила достоверно выявлялось по КШОПС и уменьшались выраженность расстройств когнитивных функций по Шкале ADAS-cog и нарушения повседневной активности по Шкале IADL. Наряду с этим исследователи выявили терапевтическую эффективность реминила в отношении коррекции поведенческих и психотических симптомов деменции: убывала тяжесть бредовых, аффективных, тревожных и фобических расстройств, агрессивности, нарушений суточного ритма сон – бодрствование. Нежелательные явления в виде тошноты отмечались только у одного пациента, при снижении дозы реминила с 16 мг до 8 мг/сут они исчезли. Таким образом, были получены данные об отчетливом терапевтическом эффекте четырехмесячной курсовой терапии реминилом у пациентов с мягкой – умеренной тяжестью деменции, об условленной БА [48]. Сходные результаты выявлены нами при лечении больных с сосудистой деменцией реминилом, о чем будет рассказано далее. В настоящее время сложилось представление о необходимости комплексного подхода к лечению БА с учетом известных сегодня звеньев ее патогенеза. Такая терапия должна включать препараты, влияющие на амилоидогенез, иммуномодулирующие препараты, лекарственные средства с нейропротективным эффектом, холинергические препараты. Показана необходимость снижения влияния внешних факторов, которые увеличивают чувствительность к БА. Важнейшая роль отводится уменьшению уровней холестерина и гомоцистеина, поддержанию артериального давления в нормальных пределах, контроль сахарного диабета, регулярные упражнения, участие в интеллектуально стимулирующей деятельности. Особое внимание ученых, врачей, психологов, геронтологов привлекает теория ретрогенеза, сформулированная Барри Райсбергом (B. Reisberg) – психиатром, геронтологом, психофармакологом, ведущим экспертом по БА и ассоциированным заболеваниям в мире. Результатом его исследований стало описание клинического течения БА, создание и введение в практическую медицину Шкалы глобального ухудшения (the Global Deterioration Scale – GDS), Шкалы функциональной оценки стадий (FAST); выделенные Б. Райсбергом психиатрические симптомы БА вошли в его поведенческую шкалу – BEHAVE-AD [353]. Именно он описал фундаментальный биологический процесс, встречающийся при БА и других дементных расстройствах, который назвал «ретрогенез». Считают, что теория ретрогенеза объясняет природу клинических симптомов БА и позволяет разработать новые терапевтические подходы к БА. В основе этой теории лежит представление о том, что нейродегенеративный процесс, характерный для БА, вызывает обратное развитие приобретенных навыков, что делает пациентов с БА похожими на детей. Ретрогенез включает функциональную, поведенческую, неврологическую дегенерацию в сочетании с нейропатологическими изменениями [354]. При этом стадии БА могут быть сопоставлены с определенными возрастными периодами развития. Ранее отмечалось, что снижение функциональных и когнитивных способностей при БА сходно с обратным направлением стадий развития ребенка по Ж. Пиаже. Как отмечалось, теория интеллектуального развития Ж. Пиаже выделяет четыре большие стадии этого процесса и взаимодействие внутренних операций и окружающих факторов во время приобретения знаний. Установлено, что этапы когнитивного и поведенческого развития у детей сходны с тем, как у взрослых с БА теряются эти способности, но имеют обратную направленность. В работе [357] приводится сравнительная таблица уровней развития по Пиаже и соответствующих стадий болезни Альцгеймера.