Текст книги "Деменция. Диагностика и лечение"

Таблица 4.1. Сопоставление уровней развития по Пиаже и стадий болезни Альцгеймера

Следовательно, у пациентов с БА наблюдается когнитивный ретрогенез. Анализ функционального ретрогенеза проводился с использованием Шкалы FAST. Пациенты с БА в стадии 3 по этой шкале еще способны выполнять работу; в стадии 4 они не имеют способности к выполнению финансовых операций; в 5 – не могут выбрать одежду, подходящую к случаю; в стадии 6а – не одеваются самостоятельно; в стадии 6b – не могут помыться самостоятельно; в 6с – не могут сходить в туалет самостоятельно; в 6d и в 6e – не контролируют функции мочевого пузыря и кишечника; в стадиях 7a и 7b – говорят соответственно 5–7 слов, а затем только одно слово; в стадии 7с – теряют все способности, кроме ходьбы; в 7d – могут только сидеть; в 7e – могут только улыбаться; в 7f – сохраняют только способность держать голову [357]. Родившийся ребенок проходит обратный путь: в 2–3 месяца держит головку; в 2–4 месяца – смеется; в 6–10 месяцев – садится, в один год начинает ходить и говорить слова. К 15 месяцам словарь ребенка увеличивается до 5–6 слов; в 2–3 года он может контролировать работу мочевого пузыря и кишечника; в четыре года ходит в туалет, моется самостоятельно; в пять лет одевается сам и в 5–7 лет учится выбирать собственную одежду; в 8–12 лет он способен совершать простые финансовые операции; в период с 12 по 18 лет может выполнять определенную работу. Сравнительный анализ показывает, что пациент с БА постепенно утрачивает все, чему научился в течение своей жизни. Нужно подчеркнуть, что время, необходимое ребенку для приобретения каждого навыка, сходно по продолжительности с тем временным интервалом, за который пациент с БА теряет эту способность [354]. При этом результаты по Шкале FAST коррелируют с таковыми по КШОПС и патоморфологическими данными головного мозга (с уменьшением объема гиппокампа, потерей нейронов, выраженностью и распространенностью нейрофибриллярных изменений). У пациентов с БА отмечен и ретрогенез в неврологическом статусе. Известно, что у здоровых новорожденных выражены сосательный, хватательный рефлексы, экстензорный рефлекс Бабинского, которые по мере миелинизации двигательных путей постепенно угасают и не определяются у взрослых при отсутствии заболеваний нервной системы. У пациентов с БА в 1–3-й стадиях по Шкале FAST только в менее 1 % случаев выявляются эти рефлексы, в 4–5-й стадиях болезни – в менее чем 5 %, в тяжелых стадиях (7a–7d) у 85–97 % обследованных отмечено их наличие. Нейроморфологические данные свидетельствуют, что области головного мозга с выраженной миелинизацией наиболее чувствительны к гипометаболизму глюкозы, особенно ранимы. В эксперименте когнитивное снижение у Rhesus monkey коррелировало с повышенной дегенерацией миелина в головном мозге. По современным представлениям, теория ретрогенеза может помочь психологам, логопедам, геронтологам, неврологам, психиатрам, социальным работникам в разработке новых методов лечения и ухода за больными с БА. К настоящему времени есть данные об уникальном воздействии дошкольных развивающих программ на когнитивные функции таких пациентов.

Известно, что болезнью Альцгеймера страдал бывший президент США Рональд Рейган. У его матери была деменция, возможно БА. В 1993 г. Рейган прошел медицинское обследование, у него была выявлена БА, умер он через десять лет после диагностики заболевания. Рональд Рейган опубликовал открытое письмо в газете с обращением к гражданам страны о том, что он один из миллионов американцев, страдающих БА. Объясняя, почему он и его супруга решили рассказать об этом, Рейган написал: «Открывая наши сердца, мы надеемся, что сможем вызвать большее осознание того, что такое болезнь Альцгеймера. Возможно, это будет помогать более ясному пониманию другими людьми и семьями тех, кто страдает болезнью Альцгеймера».

4.2. Болезнь Пика и фронтотемпоральная деменция

Особая форма церебральной дегенерации, в которой атрофия ограничивалась наиболее часто лобной и/или височной долями с вовлечением серого и белого вещества, была описана Арнольдом Пиком в 1892 г. и получила название лобарной. В 1911 г. А. Альцгеймер описал патоморфологические изменения при этом заболевании. В отличие от БА, при которой выявляется атрофия относительно умеренная и диффузная, для болезни Пика характерна ограниченная атрофия, иногда асимметричная. Отличительной чертой болезни Пика является потеря нейронов, наиболее заметная в первых трех кортикальных слоях; оставшиеся нейроны часто имеют отек, содержат в цитоплазме аргентофильные тельца (Пика), состоящие из фосфорилированного тау-белка, структурно дифференцирующиеся от филаментов, характерных для БА. Тельца Пика преимущественно располагаются в медиальных частях височных долей, в гиппокампе. Нейровизуализация (КТ и МРТ головного мозга) подтверждает наличие лобарной атрофии. При этом еще до развития фронтальной или фронтотемпоральной атрофии с помощью позитронно-эмиссионной томографии в этих областях можно выявить выраженные зоны гипометаболизма.

Согласно МКБ-10, деменция при болезни Пика (F02.0) характеризуется манифестацией в среднем возрасте (в 50–60 лет) со следующими критериями: 1) прогрессирующая деменция; 2) превалирование лобной симптоматики с эйфорией, эмоциональным снижением, грубым социальным поведением, растормаживанием либо с апатией или с беспокойным состоянием; такое поведение обычно предшествует отчетливым нарушениям памяти.

Подчеркивается, что, в отличие от БА, у пациентов с болезнью Пика лобные симптомы существенно более выражены, чем височные и теменные, социальные и поведенческие проявления часто предшествуют явным расстройствам памяти. В последнее десятилетие в литературе широко используется диагноз фронтотемпоральная деменция (ФТД), критерии которого, разработанные М. Нери и соавт. (M. Neary et al.) в 1995 г., приводятся ниже.

Критерии клинического диагноза фронтотемпоральная деменция:

1. Поведенческие расстройства, связанные с нарушением критики: снижение чувства дистанции, нарушение правил приличия, обжорство, чрезмерная тяга к сладкому, гиперсексуальность, неадекватные поступки, небрежность в одежде.

2. Эмоциональные расстройства: уплощение аффекта, апатия, безынициативность, эмоциональная лабильность, реже – депрессия.

3. Редукция речи: уменьшение спонтанной речевой активности вплоть до мутизма.

4. Неврологические нарушения: оживление примитивных рефлексов (хоботковый, хватательный), феномен противодержания, гипокинезия, ригидность.

Сравнение диагностических критериев болезни Пика и фронтотемпоральной деменции показывает их сходство. Действительно, в настоящее время большинство исследователей считают, что существует фронтотемпоральная деменция – гетерогенная группа расстройств, характеризующихся отчетливыми поведенческими, когнитивными и нейровизулизационными нарушениями. Присутствие телец Пика в гиппокампе, коре головного мозга у некоторых пациентов, соответствующих по диагностическим критериям ФТД, позволяет выставить клинический диагноз – болезнь Пика [281]. Для описания этих расстройств предлагается и новая терминология – комплекс Пика (Pick complex), которая описывает несколько клинически близких дебютов заболеваний с различной гистопатологией. В рамках комплекса Пика выделяют: деменцию с тельцами Пика (классическая болезнь Пика); болезнь с тельцами с базофильными включениями (генерализованная болезнь Пика); прогрессирующий субкортикальный глиоз; кортико-базальная-ганглионарную дегенерацию; деменцию без отчетливой гистопатологии; деменцию с широко распространенными таунегативными неэозинофильными включениями.

Таким образом, взаимоотношения болезни Пика и ФТД окончательно не определены. Подчеркивается, что главное отличие состоит в гистопатологии: присутствие или отсутствие телец Пика (материала, окрашенного на тау-белок) в нейронах пораженных областей и большее поражение белого вещества при болезни Пика. В то же время в научной литературе в настоящее время шире используется именно термин «ФТД». Считается, что наиболее часто встречается тау-негативный подтип ФТД, при котором выявляют убиквитин – иммунореактивные включения.

По статистике, среди всех деменций на ФТД приходится от 5 до 20 % случаев. В Великобритании распространенность ФТД в возрасте 45–64 лет сходна с таковой для БА и составляет в среднем 15 на 100 тыс. населения. Дебют болезни чаще отмечается между 66 и 70 годами, раньше, чем при БА, без отчетливой разницы в зависимости от пола. Уже в начале ФТД отмечаются поведенческие расстройства, личностные изменения, социальная дезадаптация. Тщательный сбор анамнеза позволяет у 40 % пациентов с ФТД выявить родственников с различными нейродегенеративными заболеваниями. У больных с ФТД обнаружены мутации в генах, картированных на хромосоме 17 (MART – ген и програнулин ген – GRN). Продолжительность жизни после установки диагноза ФТД колеблется от 3 до 15 лет.

В последнее десятилетие принято выделять три формы ФТД: 1) фронтальный вариант ФТД, 2) прогрессирующая афазия и 3) семантическая афазия [333]. Следует подчеркнуть, что фронтальный вариант ФТД может сочетаться с проявлениями других нейродегенеративных заболеваний: бокового амиотрофического синдрома (БАС), прогрессирующего супрануклеарного паралича или кортико-базальной дегенерации (КБД). Реже названные нейродегенеративные заболевания ассоциируются с прогрессирующей афазией и семантической афазией. В табл. 4.2 приведены варианты ФТД по Дж. Фукан и соавт. (J. Phukan et al.) [346] с нашими дополнениями, где различные формы ФТД (фронтальный вариант, прогрессирующая афазия, семантическая афазия) представлены соответственно под номерами: 1, 2, 3.

Таблица 4.2. Варианты фронтотемпоральной деменции

Показано, что среди пациентов с ФТД от ¹/₃ до ¹/₄ больных имеют уникальный клинико-патологический синдром, который называют семантической деменцией. Наиболее ранней и отличительной чертой в дебюте семантической деменции является снижение экспрессивного запаса слов, что описывается как «потеря памяти на слова» [288]. При этом память на недавние события и топографические аспекты относительно нормальна у пациентов с семантической деменцией. По контрасту с БА ориентация во времени, простые вычисления, навыки рисования также сохранены. Во время простых тестов по называнию изображенного на рисунке, при показе картинки с зеброй может быть получен ответ «жираф» или «лошадь», на более поздних стадиях – «животное», а затем – «я не знаю». У пациентов выявляется выраженное снижение способности генерировать слова исходя из определенной начальной буквы или соответственно какой-либо категории; нарушено понимание содержания слов, существительных, глаголов, прилагательных.

У пациентов с ФТД происходит неуклонное прогрессирование нейродегенеративного процесса. Считают, что необходимо создание организаций по поддержке таких больных, но пока они существуют только в Великобритании, в Северной Америке. В настоящее время проводятся исследования по разработке препаратов, эффективных при фронтотемпоральной деменции.

4.3. Деменция при боковом амиотрофическом синдроме

Боковой амиотрофический склероз (БАС, или болезнь двигательного нейрона) был описан Ж. Шарко и его учениками в 1870-х гг. По современным представлениям, БАС представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с потерей верхнего и нижнего мотонейронов: происходит гибель мотонейронов в моторной коре, спинном мозге, стволе мозга. Международные критерии диагностики БАС (1994 г.) El Escorial включают признаки поражения центрального и периферического мотонейрона, прогрессирующее течение болезни (не менее шести месяцев). Критерии исключения диагноза БАС: наличие нарушений поверхностной или глубокой чувствительности, глазодвигательных, вегетативных, тазовых расстройств, отсутствие эффекта от лечения. Для достоверного диагноза БАС характерно сочетание бульбарных нарушений со спинальными сегментарными дефектами на двух уровнях или только при наличии признаков поражения верхнего и нижнего мотонейронов на трех спинальных уровнях [1, 85]. Выделяют спорадическую, семейную, западнотихоокеанскую формы БАС. Заболеваемость колеблется от 0,4 до 1,76 на 100 тыс. населения. Мужчины чаще болеют, чем женщины, дебют болезни в большинстве случаев после пятидесяти лет, приблизительно 10 % случаев являются семейными: 20 % из них ассоциируются с мутациями в гене, кодирующем супероксиддисмутазу 1 (SOD1). Хотя оставшиеся 90 % случаев БАС рассматриваются как спорадические, считается, что эти пациенты имеют генетические аспекты в патогенезе болезни.

Механизмы дегенерации мотонейронов изучены недостаточно. Считается, что развитие нейродегенеративного процесса связано с оксидативным стрессом, глутамат-медиируемой экзайтотоксичностью, апоптозом. Показана ассоциация между наличием БАС и повышенной экспрессией инозитол 1, 4, 5 – трифосфат рецептор 2 гена (ITPR2), который является одним из главных регуляторов внутриклеточной концентрации кальция в нейронах, участвует в глутаматной нейротрансмиссии, в процессах программированной гибели клеток [384].

Болезнь начинается обычно с нарастающей слабости в пальцах рук, постепенно развиваются атрофии мышц кистей, мышечные подергивания (фасцикуляции) на конечностях, туловище, в дальнейшем возникают атрофии мышц проксимальных отделов рук, языка в сочетании с фибрилляциями; появляются затруднения при глотании, голос становится тихим, «осипшим», речь – нечеткой. При неврологическом осмотре в большинстве случаев находят проявления бульбарного паралича, смешанный парез верхних и центральный парез нижних конечностей при отсутствии чувствительных и тазовых расстройств. В большинстве случаев БАС дебютирует как двигательное расстройство, однако доказано, что это мультисистемное заболевание, при котором выявляются и немоторные симптомы. Диагностика БАС основана на результатах неврологического обследования, динамики болезни, данных электромиографии. Дифференциальный диагноз БАС проводится с прогрессирующей спинальной мышечной атрофией, мультисистемной атрофией, цервикальной радикуломиелопатией, дискогенными спондилопатиями торако-люмбально-сакральной локализации, мультифокальной моторной невропатией, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, бульбоспинальной мышечной атрофией, рассеянным склерозом, миастенией.

Долгие годы было принято считать, что БАС не сопровождается когнитивными расстройствами. Однако исследования последних лет показали, что у 20–50 % пациентов с БАС выявляются умеренные когнитивные нарушения, у 5–40 % клинический подтип фронто-темпоральной дегенерации, называемой ФТД [349]. Такая ассоциация БАС и ФТД впервые была описана А. фон Браунмюлем (von Braunmuhl A.) в 1932 г. Клинические проявления когнитивного дефицита при БАС включают личностные изменения, раздражительность, обсессивность, нарушения исполнительных функций. Когнитивные расстройства у пациентов с БАС ассоциируются с атрофией лобной доли, гипометаболизмом в коре, особенно во фронтотемпоральных областях и в передней цингулярной извилине, по данным МРТ и ПЭТ головного мозга.

Патоморфологические данные у больных БАС свидетельствовали о фронтальной и темпоральной лобарной атрофии с нейрональной потерей, поверхностным линейным спонгиозом и широко распространенными тау-негативными, синуклеин-негативными интранейрональными включениями [375]. В патогенезе БАС большое значение придается нарушениям обмена нейромедиатора глутамата, повышенной активности NMDA-глутаматных рецепторов, ускорению процесса программированной гибели клеток (апоптоза).

Характер когнитивных расстройств у пациентов с БАС связан с преимущественным распространением нейродегенеративного процесса в зонах, ответственных за исполнительные функции, речь. Известно, что исполнительные функции являются высшими корковыми процессами, отвечающими за контроль и организацию познания. С ними связаны регуляция поведения, инициация ответа, мотивация, элементы функционирования памяти. При БАС нарушаются беглость речи и подбор слов, соответствующих определенной категории, поскольку последний требует быстрой генерации существительных или прилагательных, которая страдает у пациентов. По-видимому, для возникновения расстройств беглости речи имеет значение выявляемая у больных с БАС при отсутствии афазии и деменции абнормальная активация области Брока, центра моторной речи, по данным функциональной МРТ, при выполнении тестов по называнию имен [217]. У пациентов с БАС обнаружены выраженные расстройства внимания, нарушения памяти, ассоциированные с немедленным воскрешением чего-либо в памяти. Считают, что причина этого скорее в нарушении кодирования информации, чем в скорости забывания. Описаны поведенческие расстройства при БАС в виде апатии, раздражительности, беспокойства больше чем у половины больных.

Отдельно рассматривается западнотихоокеанская форма БАС, распространенная в трех эндемичных районах (остров Гуам, полуостров Кии в Японии, западное побережье Новой Гвинеи). Именно на острове Гуам описана гуамская болезнь, которая представляет собой сочетание БАС, синдрома паркинсонизма и деменции. Считается, что ведущую роль в патогенезе нейродегенерации у этих больных играют генетические механизмы.

Показано, что нарушение сна и гиповентиляция легких могут ухудшать когнитивные функции у пациентов с БАС. В связи с этим рекомендуют проведение курсов неинвазивной вентиляции с положительным давлением в течение шести недель и нормализацию сна у пациентов с БАС. Показано, что лекарственный препарат рилузол, препятствующий освобождению глутамата, обладает способностью несколько замедлять нейродегенеративный процесс у пациентов с БАС, удлиняя продолжительность жизни на 3–4 месяца [349]. Для коррекции когнитивных расстройств у пациентов с БАС предлагается использовать акатинол мемантин, который, являясь ингибитором глутаматных рецепторов, воздействует на одно из ведущих звеньев патогенеза БАС.

4.4. Деменция с тельцами Леви

Среди причин когнитивных нарушений при нейродегенеративных болезнях второе место по частоте после БА занимает деменция с тельцами Леви (болезнь диффузных телец Леви, ДЛТ). Патоморфологически данное заболевание характеризуется обнаружением телец Леви (специфических эозинофильных цитоплазматических включений в нейронах) в коре височных, лобных долей и в подкорковых структурах. Показано, что в большинстве телец Леви содержится агрегированный альфа-синуклеин. При этом отсутствуют или минимально выражены маркерные для БА изменения: сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки. При деменции с тельцами Леви выраженные когнитивные нарушения, имеющие флюктуации, сочетаются с ранним возникновением зрительных галлюцинаций (образы людей, животных), синдромом паркинсонизма. Такой пациент отличается амимией, монотонным тихим голосом, походка шаркающая, характерна поза со сгибанием в локтевых, коленных суставах, голова наклонена вниз. Установлено, что выраженный синдром паркинсонизма с ригидностью в мышцах конечностей, в аксиальных мышцах, выявлялся у 90 % пациентов с ДЛТ; почти у половины больных определялся тремор покоя; у трети обследованных выявлялись психотические изменения в поведении в виде эпизодов спутанности сознания, галлюцинаций, паранойи, что совершенно не характерно для БА, ФТД. При сравнении пациентов с ДЛТ и ФТД, имевших одинаковую степень выраженности деменции, у первых чаще выявлялись апатия и депрессия, которые больше снижали функциональную активность, чем наблюдавшиеся у вторых эйфория, нарушение понимания и лобная дисфункция. У пациентов с кортикобазальной ганглионарной деменцией синдром паркинсонизма, в отличие от больных с ДЛТ часто сочетается с апраксией, мозжечковой симптоматикой при отсутствии вегетативных нарушений, реже возникают галлюцинации. При назначении пациентам с ДЛТ препаратов, содержащих леводопу, проявления синдрома паркинсонизма уменьшались, однако иногда возникали делирий или галлюцинации. Пациенты с ДЛТ крайне чувствительны к нейролептическим препаратам, назначение которых приводило к выраженной спутанности сознания, нарастанию проявлений паркинсонизма и в ряде случаев к развитию злокачественного нейролептического синдрома. У некоторых больных наблюдалась ортостатическая гипотензия. При выполнении психометрических заданий больной с деменцией с тельцами Леви испытывает трудности при рисовании часов, геометрических фигур, узнавании предметов, изображенных на картинках. Приводим диагностические критерии деменции с тельцами Леви, разработанные П. Перри и соавт. (Р. Реrrу et al.) в 1995 г.

Критерии клинического диагноза деменция с тельцами Леви:

1. Облигатный признак – деменция. Выраженное нарушение памяти не обязательно имеется на начальных стадиях, но очевидно на развернутых. Характерно наличие «лобно-подкоркового» компонента деменции, например нарушение внимания, зрительно-пространственных способностей и др.

2. По меньшей мере два из следующих признаков необходимы для диагноза вероятной ДТЛ:

а) колебания выраженности когнитивных нарушений, внимания, тревожности;

б) повторяющиеся зрительные галлюцинации (подробные, детальные);

в) паркинсонические двигательные расстройства (не связанные с приемом нейролептиков).

3. Дополнительные диагностические критерии:

а) повторные падения;

б) преходящие потери сознания;

в) повышенная чувствительность к нейролептикам;

г) иллюзии;

д) галлюцинации других модальностей (незрительные).

4. Диагноз ДТЛ маловероятен:

а) при наличии связанной с перенесенным инсультом очаговой неврологической симптоматики или соответствующих изменений при визуализации мозга;

б) при выявлении каких-либо других поражений мозга или соматических заболеваний, достаточных для объяснения клинической картины.

В клинической практике имеются трудности в проведении дифференциального диагноза между ДЛТ, БА, прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП), болезнью Паркинсона. В последние годы разрабатываются новые методы лечения пациентов с ДТЛ. Трудность состоит в том, что, когда у одного и того же пациента сочетаются проявления синдрома паркинсонизма и когнитивные расстройства, возникает вопрос: у больного ДТЛ с выраженным паркинсонизмом или имеет место болезнь Паркинсона с когнитивными расстройствами? В клинической практике при доминировании экстрапирамидной симптоматики обычно диагностируют болезнь Паркинсона с деменцией; назначают препараты леводопы или холинолитики, которые сами могут вызвать когнитивные нарушения. Если ведущими в клинической картине являются когнитивные расстройства, особенно с галлюцинациями, используют нейролептики, которые могут вызывать экстрапирамидную симптоматику и ухудшать состояние.

В настоящее время применяются схемы лечения пациентов с ДЛТ с применением ингибиторов ацетилхолинэстеразы.