Текст книги "Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний"

Безопасен ли свиной гельминт для людей?

Однако не все считали, что гельминты Уэйнстока безопасны. Некоторые данные, полученные в ходе экспериментов с животными, свидетельствовали, что гельминты, смещающие иммунный ответ, могут усугубить воздействие других возбудителей инфекционных заболеваний, таких как Campylobacter jejuni[154]154
  G. L. Radford-Smith. “Will Worms Really Cure Crohn’s Disease?”. Gut 54, № 1 (2005).


[Закрыть]. Эта идея имела смысл: если гельминты смещают иммунный ответ в сторону Th2 там, где требуется Th1, условно-патогенным микроорганизмам легче закрепиться в организме человека.

Другие высказали обеспокоенность по поводу непредсказуемости любых гельминтов, даже тех, которые предположительно адаптировались к человеческому организму. В некоторых случаях острицы, обитающие в кишечнике человека, проникают в печень и легкие. Паразиты, колонизирующие неизвестных хозяев, могут осесть и в более неожиданных местах. Собачьи гельминты способны проникать в легкие и печень человека. Гельминты, которые обитают в оленях, почти не создавая им проблем, иногда убивают лосей. Бывали случаи, когда гельминты енотов проникали в мозг человека, вызывая неврологические осложнения и смерть. И даже гельминт T. suis, в большинстве случаев не вызывающий никаких симптомов у домашних свиней, может мигрировать в почки родственного вида – диких кабанов.

«Невозможно предсказать, куда именно отправятся личинки T. suis в человеке, атипичном хозяине в данном контексте, – предостерегал Герберт ван Крюйнинген, исследователь Университета штата Коннектикут. – Возможно, это только вопрос времени и количества личинок, когда у пациента, которого “лечат” посредством T. suis, возникнет заболевание сетчатки глаза или [центральной нервной системы]»[155]155
  Herbert J. Van Kruiningen, A. Brian West. “Potential Danger in the Medical Use of Trichuris suis for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease”. Inflammatory Bowel Diseases 11, № 5 (2005).


[Закрыть].

Саммерс и Уэйнсток не соглашались с этим. Они возражали, что ни в одной публикации (и предположительно в ходе миллионов контактов между человеком и свиным власоглавом в одной только Айове) не было ни одного сообщения о том, что что-то идет не так. Кроме того, к тому времени около трех тысяч пациентов принимали TSO – и никто из них не сообщал о негативных побочных эффектах.

Однако в 2006 году был опубликован отчет о клиническом случае с шестнадцатилетним парнем, который принимал TSO от болезни Крона[156]156
  Richard L. Kradin et al. “Iatrogenic Trichuris Suis Infection in a Patient with Crohn Disease”. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 130, № 5 (2006).


[Закрыть]. Подросток проглотил пять доз, после чего врачи обнаружили в его толстой кишке взрослого власоглава. По их мнению, этого не должно было произойти. Более того, симптомы воспаления кишечника у этого пациента ухудшились. Его врачи обвиняли во всем гельминта.

Уэйнсток и Эллиотт и на этот раз придерживались другой точки зрения[157]157
  Robert W. Summers, David E. Elliott, Joel V. Weinstock. “Why Trichuris Suis Should Prove Safe for Use in Inflammatory Bowel Diseases”. Inflammatory Bowel Diseases 11, № 8 (2005).


[Закрыть]. Они утверждали, что обнаруженное воспаление было, скорее всего, обусловлено самой болезнью, а не методом лечения. Что касается предполагаемого взрослого гельминта, в организме пациентов, которые прошли курс лечения, присутствовали гельминты разных размеров. Тем не менее ни у одного пациента в фекалиях не было яиц – золотой стандарт для определения того, достиг ли гельминт стадии половой зрелости.

По существу, полемика велась по поводу приемлемых рисков. Все методы лечения сопряжены с определенными рисками и, будем надеяться, преимуществами. Однако, учитывая отсутствие крупных клинических исследований (они находятся сейчас на стадии подготовки), никто не знает точного соотношения между рисками и преимуществами в связи с лечением посредством TSO. Уэйнсток утверждает, что один гельминт большего размера, чем ожидалось, нельзя считать достаточным основанием для того, чтобы отбрасывать весь подход, особенно учитывая то, что более распространенные методы лечения посредством таких иммуносупрессантов, как хумира и ремикейд, сопряжены с серьезным риском опухолевых заболеваний, тяжелой инфекции и смерти. «Нет ничего плохого в том, чтобы иметь гельминтов, – говорит Уэйнсток. – Они есть у миллионов людей».

Безусловно, существует потребность в новых (кто-то может сказать «хоть каких-нибудь») методов лечения воспалительных заболеваний кишечника. Даже если оставить в стороне побочные эффекты, существующие методы лечения обеспечивают требуемый результат только в половине случаев. А в трех из четырех случаев людям, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника, в итоге приходится делать операции.

Однако для одного человека потенциальная непредсказуемость гельминта, адаптировавшегося к свиньям, была слишком большой, чтобы с этим смириться. Его удовлетворило бы только нечто реальное – власоглав, адаптировавшийся к человеку.

Где найти паразита, некогда повсеместно распространенного?

В 2003 году, примерно в то время, когда Уэйнсток собирал своих первых добровольцев для тестирования Trichuris suis, двадцатитрехлетнему молодому человеку из Нью-Йорка (назовем его Рик) после приступа боли в животе и жидкого кровянистого стула поставили диагноз «язвенный колит».

Колит Рика никак не отреагировал на обычные противовоспалительные препараты – помогли только большие дозы стероидного препарата гидрокортизона. Безусловно, длительный прием стероидов сопровождался уже упомянутыми побочными явлениями, такими как ожирение, преждевременный остеопороз и повышенный риск инфекционных заболеваний. Через год после постановки диагноза гастроэнтеролог Рика настоятельно порекомендовал ему лечь в больницу для прохождения курса внутривенных инъекций циклоспорина – мощного иммуносупрессора, который используется также для предотвращения отторжения пересаженных органов. Рик и его врач надеялись, что это позволит взять воспаление под контроль. Однако и вред мог быть таким, что Рику пришлось бы частично или полностью удалить толстую кишку.

Безусловно, Рик хотел избежать колэктомии и колостомических мешков, которые достались бы ему вместе с ней. (Пациенты, которым сделана колэктомия, выводят содержимое кишечника через сделанные хирургическим способом отверстия в левом боку.) Циклоспорин был сопряжен с такими опасностями, как проблемы с почками и печенью, увеличение риска инфекционных заболеваний и повышение вероятности развития некоторых видов рака.

Все эти обстоятельства были бы приемлемыми для неизлечимой болезни (генетически предопределенного заболевания), но все, что Рик узнал о язвенном колите, говорило о том, что он обусловлен факторами окружающей среды. Ни у кого из близких родственников Рика не было этого заболевания. А распространенность колита существенно отличалась в разных регионах мира, причем в бедных странах болезнь встречалась гораздо реже. Учитывая тот факт, что многие признаки указывают на определенный фактор окружающей среды, почему бы не попытаться вылечить болезнь, изменив среду?

Рик неутомимо искал альтернативный подход. Кровянистый стул продолжался с неизменной интенсивностью. Что бы Рик ни думал о несостоятельности западной медицины, ему необходимо было что-то делать, причем как можно быстрее. В противном случае у него могло наступить состояние, известное как «токсический мегаколон»: увеличение толстой кишки в результате сильного хронического воспаления, а затем, возможно, и ее разрыв.

В итоге Рик нашел информацию об исследованиях Уэйнстока. Ему сразу же показалась разумной теоретическая основа этих исследований, состоящая в том, что гельминты сосуществовали с человеком на протяжении всей его эволюции и в случае их отсутствия может произойти нарушение нормального функционирования иммунной системы. Однако Рик рассуждал так: если паразит будет манипулировать его иммунной системой, тогда он должен быть адаптирован к организму человека. А T. suis был, как известно, гельминтом свиней.

Рик решил обзавестись человеческим власоглавом – Trichuris trichiura. Его гастроэнтеролог счел эту идею ошибочной и отказался следить за ходом эксперимента. Рик нашел нового врача. Его жена, которая училась тогда на хирурга, посчитала этот план безумным и отказалась принимать в нем участие. Позже они расстались. Даже ученые, к которым Рик обращался за помощью, считали эту идею сумасшедшей. Однако Рик отчетливо видел возможные варианты. «Что же мне было делать – принимать циклоспорин, который вызывает рак крови, или гельминта, обнаруженного в древнейших копролитах? – говорит он. – Я имею в виду, что этот гельминт был даже у Эци». (Эци – это мумия человека, возраст которой составляет около 5300 лет, обнаруженная в итальянском леднике с власоглавом в кишечнике.)

Человеческий власоглав достигает примерно 45 миллиметров в длину и живет, по разным оценкам, от одного года до трех лет. Сегодня этот гельминт присутствует в толстой кишке около миллиарда человек. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний, это третий по степени распространенности круглый червь в мире.

Парадоксальное отсутствие болезней, вызванных власоглавом, часто упоминается в литературе по паразитологии. Это наблюдение получило весьма неохотное признание и неизбежно подрывает представления авторитетных специалистов в этой области. В одном типичном учебнике перечислен ряд возможных побочных эффектов заражения власоглавом (утолщение концевых фаланг пальцев, отставание в умственном развитии и выпадение прямой кишки), а сам власоглав назван «серьезной проблемой здравоохранения, имеющей глобальное значение». Но затем в этом же учебнике как будто с недоумением утверждается, что «проведенные исследования продемонстрировали поразительное отсутствие иммунопатологии, несмотря на всю тяжесть заражения этим паразитом».

Паразитологи до сих пор ведут полемику по поводу того, что именно этот гельминт, будучи облигатным паразитом, берет у хозяина. Сначала он внедряется в стенку кишечника, что может показаться довольно агрессивным действием. Женские особи откладывают от 3000 до 20 000 яиц в день, определенно истощая ресурсы хозяина. Однако, в отличие от анкилостомы, власоглав не сосет кровь человека. Он может жить за счет кишечных выделений. Так что плохого в паразите, который поглощает слизь?

Для Рика единственный вопрос состоял в том, как и где найти человеческого власоглава. На территории США этот паразит обитал в разных зонах, разбросанных по сельским районам южных штатов, а также в Пуэрто-Рико. В нью-йоркских больницах время от времени появлялись пациенты с трихиуриазом. Однако чем больше Рик изучал эпидемиологию, тем больше понимал, что главное препятствие состоит не в том, чтобы определить местонахождение власоглава, а в том, чтобы убедиться, что он нашел только власоглава.

Этот паразит обычно сосуществует с другими гельминтами, такими как гигантский круглый червь «аскарида человеческая» (Ascaris lumbricoides) – самый распространенный гельминт, адаптировавшийся к человеку. Однако способность аскариды защищать от воспалительных заболеваний кишечника не была проверена; кроме того, этот гельминт был пугающе крупным. Рик беспокоился также по поводу ленточных червей, которые создавали ряд возможных осложнений. Если ленточные черви, жизненный цикл которых охватывает промежуточных и окончательных хозяев (людей и свиней, например), ошибочно примут вас за промежуточного хозяина, они могут внедриться в важные ткани (например, в мозг) и убить вас. Опасные вирусы (такие, как вирус гепатита С и цитомегаловирус), которые остаются с вами на всю жизнь, обитают в той же среде, что и гельминты. Рику необходимо было свести к минимуму вероятность контактов с этими патогенами. Учитывая все это, в 2003 году он отправился в страну, которую считал относительно безопасной, – в Таиланд.

Рик отказался предоставлять слишком подробную информацию (по его словам, для того чтобы защитить людей, которые ему помогали) и сообщил только о том, что сотрудничал с представителями неправительственной организации, работавшими над уничтожением гельминтов в сельских районах. В конечном счете именно эти люди предоставили Рику пробу фекалий с содержанием яиц власоглава, взятую у одиннадцатилетней девочки из южных районов Таиланда. «Надеюсь, когда-нибудь я смогу ее поблагодарить», – говорит Рик.

Однако трудности только начинались. На первый взгляд может показаться, что не так уж трудно вырастить паразита, который в естественных условиях без всяких усилий (можно даже сказать, весьма напористо) заражает около шестой части человечества. Однако Рику несколько месяцев не удавалось сделать так, чтобы в яйцах гельминта образовались эмбрионы и чтобы они стали инвазионными.

Подобно куриным яйцам, которые на протяжении определенного времени требуют тепла тела курицы, яйца геогельминтов должны пройти инкубационный период в подходящей почве при определенной температуре и влажности. Период формирования эмбриона может продолжаться от двух недель до одного месяца. Без надлежащего развития эмбриона яйца остаются неполноценными, так и не превратившись в личинок.

Рик пробовал содержать яйца власоглава в стерильных условиях, закрытых контейнерах, открытых контейнерах, а также пытался промывать их антибиотиками, а затем обесцвечивать. Ничто не помогало. Яйца оставались неинвазивными. «Я был очень огорчен», – говорит Рик. В конце концов он смоделировал условия, подобные тем, которые можно обнаружить под деревом в тропиках: насыщенная кислородом, нестерильная, влажная почва. Через полтора года после начала изысканий (и после многочисленных поездок в Таиланд) в 2004 году Рик проглотил дозу личинок, которые прижились. Он получил колонию власоглава.

Через три месяца Рик постепенно прекратил прием всех иммуносупрессоров. В середине 2005 года, через два года после постановки диагноза «язвенный колит», у него наступила полная ремиссия без приема лекарственных препаратов. «Я вернулся к образу жизни, который считал абсолютно нормальным», – говорит он. В этот момент Рик предпринял необычный шаг: нашел ученого, который был готов исследовать его.

Рик рассуждал так: теория совместной эволюции человека и гельминта – это хорошо, но ему необходимы научные данные о том, что именно делают эти паразиты с его кишечником. Поэтому в 2007 году он (переселившись к тому времени в Сан-Франциско) связался с молодым малайзийским паразитологом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско по имени Пинг Лок. Поколебавшись, Лок все же согласился изучить Рика, после того как услышал за обедом его невероятную историю.

Я встретился с Риком ноябрьским вечером в кафе в калифорнийском Торрансе, к югу от Лос-Анджелеса. Рик разговаривает твердо и четко, как человек, занимающий руководящую должность. Он кажется уставшим.

Завтра, 1 декабря[158]158
  События происходят в 2010 году. Прим. ред.


[Закрыть], описание его случая будет опубликовано в авторитетном журнале Science Translational Medicine. Толстая кишка Рика и обитающие в ней гельминты вот-вот получат мировую известность, по крайней мере в определенных кругах.

За несколько месяцев до этого я увидел фотографии власоглавов Рика. Мне показал их Пинг Лок, который недавно перешел в Нью-Йоркский университет. Это были фото четырех эндоскопий, проведенных за пять лет. Сначала я был поражен, а затем очарован десятками маленьких белых червей, закрепившихся причудливыми завитушками на стенке кишечника Рика.

«Возможно, у него их больше, чем он думает, – сказал Лок, показывая на красный поврежденный участок. – Видите, они наносят определенный ущерб».

Однако более значительным был тот ущерб, который предположительно предотвращали эти гельминты. За весь период исследования колит Рика обострялся дважды, причем в обоих случаях этому предшествовало сокращение количества яиц, отложенных власоглавом. При этом появлялись белые язвы. Рик пришел к выводу, что, старея, гельминты теряют свой лечебный эффект. Каждый раз очередная доза помогала ему взять колит под контроль. Язвенные поражения казались незначительными. Но если вспомнить, какую мучительную боль приносит даже слабо выраженный герпес на губах, на который похожи эти язвы, они покажутся просто огромными.

Случаи обострения колита у Рика дали возможность оценить разницу между болезнью и здоровьем. И хотя это был единственный изученный пример, он стал большим достижением в рамках сотрудничества Лока и Рика. Как и ожидалось, воспаленные участки были насыщены провоспалительными сигнальными молекулами того же типа, который связан с аутоиммунными заболеваниями в целом, особенно молекулами интерлейкина-17. Однако менее ожидаемым был вывод о том, что эти гельминты усиливают выработку слизи.

Ученые обратили внимание на то, что воспалительные заболевания кишечника во многих случаях сопровождаются относительной нехваткой слизи. Слизь укрепляет тонкий, но очень важный барьер между оболочкой кишечника и резидентной микробиотой. Наша жизнь тесно переплетена с экосистемой микробов, но эта экосистема остается на некотором удалении от нас. Существует точка зрения, что, если бактерии слишком сильно приближаются, иммунная система реагирует на это так же, как на инвазию, – воспалением. В связи с этим выдвигается предположение о том, что воспалительные заболевания кишечника возникают в результате потери этого защитного слоя. Случай Рика свидетельствовал, что гельминты могут восстанавливать слизистый слой; Лок считал, что это своего рода «эффект свидетеля», возникающий при попытке изгнать гельминтов.

Когда я по электронной почте спросил Уэйнстока об исследовании Лока (основанном в значительной степени на его работе), его ответ был одновременно осторожным и оптимистичным. «Эти данные относятся только к одному пациенту», – предупредил Уэйнсток. Однако вывод по поводу выработки слизи – это нечто новое и потенциально важное. Кроме того, это исследование впервые продемонстрировало, что человеческий власоглав может помочь в лечении воспалительных заболеваний кишечника. «Это прекрасное описание клинического случая, еще раз показывающее потенциальные преимущества воздействия гельминтов, – сказал Уэйнсток. – Вне всяких сомнений, таких случаев будет гораздо больше».

Другие ученые были настроены не столь оптимистично. Несколько дней спустя, когда описание случая Рика несколько раз обошло средства массовой информации, один известный гастроэнтеролог назвал это исследование безответственным.

«Это нелепо и совершенно неприемлемо, – сказал член совета попечителей Американской коллегии гастроэнтерологов Стивен Ханауэр в интервью каналу CNN, имея в виду как само исследование, так и его освещение в СМИ. – Вы поощряете людей искать в интернете и покупать этих червей, а ведь это потенциально патогенные организмы. Эти яйца могут проникнуть в организм людей с ослабленным иммунитетом и вызвать инфекционные заболевания»[159]159
  Elizabeth Cohen. “Man Finds Extreme Healing Eating Parasitic Worms”. CNN. http://www.cnn.Com/2010/HEALTH/12/09/worms.health/index.html.


[Закрыть].

Даже Рик отказывается давать точное описание процесса формирования эмбрионов, который он использовал, из страха вдохновить других на копирование этих действий. Однако трудно игнорировать один простой факт: если бы Рик последовал совету своего первого гастроэнтеролога, велика вероятность того, что он потерял бы как минимум часть прямой кишки и носил бы сейчас колостомический мешок.

«Невероятно обнадеживает то, что (по крайней мере, судя по моему опыту) живая терапия такого рода действительно может оказывать положительное воздействие, – говорит Рик. – Это позволило найти совершенно другой подход… к лечению заболеваний».

В будущем нам понадобится любая помощь. Один из удивительных аспектов работы Уэйнстока состоит в том, что за два десятка лет, на протяжении которых он размышлял о гельминтах и воспалительных заболеваниях кишечника, эпидемиология этих заболеваний во всем мире изменилась именно так, как можно было бы спрогнозировать, если бы гельминты обеспечивали защиту от них, а группы населения, ранее зараженные гельминтами, внезапно потеряли бы своих паразитов.

Градиент воспалительных заболеваний кишечника, повышающийся с севера на юг по всей территории Северной Америки, снизился, хотя и не исчез полностью. Жители Восточной Азии, которых в большинстве случаев считали невосприимчивыми к воспалительным заболеваниям кишечника, также отмечают некоторое повышение этого градиента, хотя абсолютные показатели по-прежнему остаются гораздо более низкими, чем на Западе[160]160
  Suk-Kyun Yang et al. “Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease in the Songpa-Kangdong District, Seoul, Korea, 1986–2005: A KASID Study”. Inflammatory Bowel Diseases 14, № 4 (2008).


[Закрыть]. Следует отметить, что в Японии и Южной Корее меры по уничтожению гельминтов начали осуществляться на несколько десятилетий позже, чем в США, – только через некоторое время после Второй мировой войны и Корейской войны соответственно.

Плохо то, что, когда жители развивающихся тропических стран эмигрируют в более чистые страны с умеренным климатом, у них, похоже, развивается еще более сильная предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, чем у коренных жителей. Люди, эмигрировавшие из Южной Азии в Великобританию, реже страдают воспалением кишечника по сравнению с коренными британцами, но у их детей, родившихся в этой стране, риск развития воспалительных заболеваний кишечника в два с половиной раза выше[161]161
  I. Carr, J. F. Mayberry. “The Effects of Migration on Ulcerative Colitis: A Three-Year Prospective Study among Europeans and Firsthand Second-Generation South Asians in Leicester (1991–1994)”. American Journal of Gastroenterology 94, № 10 (1999).


[Закрыть].

В Индии, которая на протяжении последних десятилетий стремительно развивается, также имеет место повышение распространенности воспалительных заболеваний кишечника[162]162
  H. G. Desai, P. A. Gupte. “Increasing Incidence of Crohn’s Disease in India: Is It Related to Improved Sanitation?”. Indian Journal of Gastroenterology 24, № 1 (2005).


[Закрыть]. Сначала этот показатель резко повысился в тех самых регионах (таких, как Керала), в которых раньше всего произошли улучшения в сфере общественной гигиены. «Неуклонное улучшение санитарных условий – это, безусловно, именно то, что нужно, однако такое улучшение может иметь определенные пагубные последствия», – отметил один врач из Мумбаи в 2005 году. Другие индийские ученые ухватились за эту возможность (разные сегменты населения оказались на разных этапах эпидемиологического перехода), чтобы проверить идеи Уэйнстока в реальной жизни, – и пока их выводы подтверждают его исходную предпосылку.

Люди, у которых развивается болезнь Крона, обычно живут в больших городах, и, судя по их слабой реакции на белки власоглава, в их жизни было сравнительно мало паразитов[163]163
  J. Kabeerdoss et al. “Exposure to Hookworms in Patients with Crohn’s Disease: A Case-Control Study”. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 34, № 10 (2011).


[Закрыть]. Между тем у жителей южных районов Индии, страдающих диабетом первого типа, шансы заразиться филяриями, которых переносят москиты, в 14 раз меньше по сравнению с населением страны в целом[164]164
  Vivekanandhan Aravindhan et al. “Decreased Prevalence of Lymphatic Filariasis Among Subjects with Type-1 Diabetes”. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 83, № 6 (2010).


[Закрыть].

К тому же не стоит забывать об аллергических заболеваниях. Значит ли что-либо одновременное появление в прошлом как воспалительных заболеваний кишечника, так и сенной лихорадки в одной и той же группе населения, в один и тот же период – среди представителей состоятельных слоев общества в XIX столетии? Возможно ли, что потеря гельминтов стала движущим фактором обоих явлений? Сложная зависимость между аллергическими заболеваниями и паразитами – тема следующей главы.