Текст книги "Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний"

Глава 5. Что такое астма?

Мы должны рассматривать каждого хозяина и его паразитов как суперорганизм, в котором соответствующие геномы образовали своего рода химеру.

Джошуа Ледерберг, лауреат Нобелевской премии, журнал Science[165]165
  Joshua Lederberg. “Infectious History”. Science 288, № 5464 (2000).


[Закрыть]

В 2004 году паразитолог Дэвид Причард приложил влажный кусок марли к своему левому предплечью. Эта повязка содержала неизвестное количество личинок анкилостомы – 10, 25, 50 или 100. Причард и несколько других исследователей, в том числе его коллеги из Ноттингемского университета (в совокупности эти ученые посвятили десятки лет изучению этого паразита во всем мире), заражали себя этим гельминтом. Ближайшие цели этого эксперимента носили двоякий характер: определить, с каким количеством гельминтов может справиться британец XXI века, и доказать, что вышеупомянутый британец способен жить с определенным количеством гельминтов без симптомов неблагоприятного воздействия – или, по крайней мере, что он не умрет.

Этот проект вызвал у многих серьезное беспокойство. Совет по вопросам этики пришел в ужас. Даже жена Причарда волновалась, что он может распространять паразитов. Однако Причард и его коллеги допускали, что Necator americanus не заслуживает сформировавшейся у него репутации гельминта, который вызывает анемию, замедляет рост и усугубляет нищету. Они считали, что анкилостома может иметь терапевтическую ценность как метод лечения аллергических заболеваний. В более широком контексте эти ученые искали ответ на вопрос, лежащий в основе современной науки об аллергии: что именно представляет собой аллергическая реакция?

В сезон сенной лихорадки класс антител иммуноглобулин Е (или IgE) вызывает такое бедствие, как насморк, воспаленные глаза и непрекращающееся чихание. Кроме того, именно эти антитела способствуют появлению крапивницы, спонтанной рвоты и смертельно опасного сужения глотки из-за пищевой аллергии. Именно этот класс антител несет ответственность за то, что каждый год после укуса пчелы или осы у нескольких человек случается анафилактический шок, у них опухает лицо, падает давление, и они умирают. Если исходить из того, что проявление убийственной ярости по отношению к кошачьей шерсти, березовой пыльце или пчелиным жалам не является сформировавшейся в процессе эволюции «целью» иммуноглобулина Е, тогда остается один вопрос: каково предназначение IgE?

Антитела класса E есть у всех млекопитающих, в том числе у сумчатых, отделившихся от нашего рода 110 миллионов лет назад. У птиц, которые пошли своим путем на 200 миллионов лет ранее, есть антитела с аналогичными функциями – IgY. Следовательно, IgE – это древние антитела. Они существовали задолго до появления 100 миллионов лет назад похожего на землеройку существа, питающегося насекомыми. Этому существу суждено было стать предком всех плацентарных млекопитающих.

Сохранение этих антител у млекопитающих всех родов, а также наличие их функционального аналога у птиц подразумевает, что IgE играет важную роль. Однако с тех пор как ученые идентифицировали эти антитела в 60-х годах, смысл их существования оставался неясным.

Иммунопаразитологи, которые подошли к этому вопросу совсем с другой стороны, впервые сформулировали причину существования IgE. Они выдвинули предположение о том, что антитела класса E, количество которых увеличивается в случае заражения гельминтами, это на самом деле одна из составляющих нашей системы контроля над паразитами. Тем не менее, хотя высокое содержание IgE свидетельствовало о широком распространении аллергических заболеваний в таких местах, как Лондон и Нью-Йорк, в группах населения, члены которых стали носителями гельминтов, не было корреляции между повышенным содержанием IgE и аллергическими заболеваниями. В крови носителей паразитов, обитающих в тропиках, могло быть в сотни раз больше IgE, чем у жителей Лондона или Нью-Йорка, страдающих сенной лихорадкой. Тем не менее такие люди, как правило, не чихали от пыли, у них не появлялась крапивница из-за лесных орехов и не было аллергии любого другого типа. Любопытно то, что в среде с высокой распространенностью гельминтов повышенное содержание IgE не было связано с аллергическими заболеваниями.

Такое наблюдение побудило ученых выдвинуть следующие предположения: защитные механизмы этих паразитов могут работать должным образом только в случае тех гельминтов, для управления которыми они были сформированы в процессе эволюции; возможно, лечение аллергических заболеваний сводится к искусственному стимулированию уровня IgE; может быть, живой паразит способен выполнить эту задачу.

Как и следовало ожидать, последняя идея вызвала ожесточенные споры. Эксперимент Причарда стал следствием определенной усталости от бесконечных пререканий по этому поводу. Он считал, что лучший способ доказать способность паразитов защищать от всех аллергических заболеваний – заразить гельминтом человека, страдающего аллергией, и (как он надеялся) наблюдать за тем, как аллергия исчезает. Разумеется, Причард еще не дошел до этого этапа. Сначала он должен был доказать безопасность такого подхода. Тем не менее он двигался именно в этом направлении – в сторону поиска нетрадиционного метода лечения аллергических заболеваний.

Отсутствие астмы в сельских районах Африки

За три десятка лет до того, как Причард заразил себя анкилостомой, британский исследователь по имени Ричард Годфри путешествовал по Гамбии – небольшой стране, расположенной вдоль реки Гамбия в Западной Африке. Годфри хотел определить распространенность астмы в этом регионе и сравнить этот показатель с Великобританией. Скорее всего, тот вывод, к которому пришел Годфри, казался невероятным и даже невозможным: ему не удалось обнаружить ни одного астматика в случайно выбранной группе из 231 человека, в состав которой входили дети и взрослые из сельских районов[166]166
  R. C. Godfrey. “Asthma and IgE Levels in Rural and Urban Communities of the Gambia”. Clinical Allergy 5, № 2 (1975).


[Закрыть]. Годфри внимательно изучил медицинские карточки из сельских больниц и снова не нашел ни одного случая астмы среди 1200 описанных симптомов, напоминающих астму. Создавалось впечатление, что в сельских районах Африки нет ни одного человека, страдающего астмой.

Однако в Банжуле, столице Гамбии с населением 44 000 человек, сложилась совсем другая ситуация. В городе стремительно шел процесс вестернизации, а в местные больницы обращалось в среднем восемь больных астмой в день, причем большинство из них были постоянными пациентами. Интересно то, что почти все эти пациенты принадлежали к высшим классам. Другими словами, в Гамбии астма поражала самый богатый сегмент самого урбанизированного населения. Чем можно было объяснить эту закономерность? Уровень IgE у гамбийцев из сельских районов был более чем в два с половиной раза выше, чем у их городских соотечественников, страдающих астмой. Кроме того, у них было гораздо больше паразитов.

«Мысль о том, что аллергические заболевания могут отображать продолжающуюся активность иммунной системы, которую сделала ненужной чистоплотность человека, довольно привлекательна», – писал Годфри в 1975 году. А затем он, если можно так выразиться, предсказал эксперименты Причарда. «Если это действительно так, тогда, пожалуй, не так уж нереально ожидать появления метода лечения аллергических заболеваний посредством безвредного препарата из паразитарного антигена, способного стимулировать выработку IgE».

Годфри проверил эту идею напрямую. Он по очереди подвергал фрагменты легкого (извлеченные по другим причинам во время хирургических операций) воздействию сыворотки крови африканцев и британцев, а затем воздействию аллергенов, в данном случае пыльцы[167]167
  R. C. Godfrey, C. F. Gradidge. “Allergic Sensitisation of Human Lung Fragments Prevented by Saturation of IgE Binding Sites”. Nature 259, № 5543 (1976).


[Закрыть]. Если ткань омывали сначала африканской, а затем британской сывороткой, она не реагировала на пыльцу. Воздействие африканской сыворотки мешало иммунным клеткам обучиться реакции на сенную лихорадку. Однако, когда Годфри сначала использовал британскую сыворотку, а затем африканскую, пыльца вызывала аллергическую реакцию. Африканская сыворотка, закаленная в сражениях с паразитами, обладала почти магическими противоаллергенными свойствами. С другой стороны, британская сыворотка демонстрировала противоположную тенденцию, создавая условия для развития аллергии.

«Один теоретический подход к предотвращению или лечению аллергических заболеваний сводится к тому, чтобы намеренно индуцировать высокую реактивность IgE – например, посредством искусственного заражения паразитами», – так написали редакторы журнала Lancet в статье, посвященной исследованию Годфри[168]168
  “Editorial: IgE, Parasites, and Allergy”. Lancet 1, № 7965 (1976).


[Закрыть]. Простое упоминание этой идеи вызвало бурю негодования и обеспокоенности. Многие ученые были убеждены: именно потому, что гельминты стимулируют выработку IgE, такой эксперимент вызвал бы те самые аллергические заболевания, которые якобы должен предотвращать.

«Я с ужасом обнаружил, что ваша редакционная статья… заканчивается не совсем логичным и, разумеется, исключительно опасным предложением», – написал один ученый. Другой был «поражен» этим предложением. А третий исследователь обратил внимание на то, что многие малайские дети, почти половина которых – носители гельминтов, страдают сенной лихорадкой и астмой. Но затем пришло письмо, от которого едва не перехватывало дыхание. Тридцатитрехлетний британский паразитолог Джон Тертон заразил себя 250 личинками анкилостомы, якобы для того, чтобы изучить уровни IgE[169]169
  J. A. Turton. “Letter: IgE, Parasites, and Allergy”. Lancet 2, № 7987 (1976).


[Закрыть]. Сначала у него появилась сильная боль в желудке, которая со временем прошла, а затем произошло непредвиденное чудо: сенная лихорадка, которая мучила его с восьми лет, исчезла.

«Летом 1975 и 1976 годов у меня не было никаких симптомов», – рассказал Тертон читателям журнала Lancet. Он признавал, что это единичный пример, однако полученные результаты говорили о том, что гельминты действительно подавляют аллергическую реакцию и что у них есть терапевтический потенциал. Его наблюдение как минимум опровергало утверждение о том, что гельминты, повышая уровень аллергических антител, усугубляют аллергические заболевания. Тертон сказал по этому поводу следующее: «Я определенно не могу согласиться с тем… что паразитарная инфекция якобы усугубляет существующую аллергию».

Изучение гельминтов в их естественной среде обитания

Дэвид Причард знал эту предысторию, когда в конце 80-х впервые приехал на Каркар – маленький остров с действующим вулканом, расположенный примерно в шестнадцати километрах от Папуа – Новой Гвинеи. Причард написал докторскую диссертацию по теме интригующей взаимосвязи между гельминтами и аллергической реакцией. Однако он приехал на этот покрытый буйной растительностью остров для того, чтобы исследовать более фундаментальный аспект взаимоотношений «паразит – хозяин»: как один организм может поселиться внутри другого и поддерживать с ним своего рода мирное сосуществование, несмотря на то что быстро реагирующая иммунная система полна решимости его убить?

«На самом деле никто по-настоящему не понимал, почему организм человека не отторгает гельминта, – говорит Причард. – Мы отправились в Папуа – Новую Гвинею для изучения людей, которые были заражены естественным образом».

Когда Причард прибыл на остров, многие папуасы все еще вели преимущественно сельский образ жизни в деревнях. Кроме того, почти все они были заражены Necator americanus (распространенность этого гельминта составляла около 95 %), а также другими паразитами. В тех случаях, когда характер заражения не был слишком тяжелым, папуасы жили в относительной гармонии со своими snek bilong bel – «змеями в животе». Причард и члены его команды собирали пробы фекалий, раздавали препараты для изгнания глистов, анализировали паразитарную нагрузку и измеряли уровни антител[170]170
  Elizabeth Svoboda. “The Worms Crawl In”. The New York Times, July 1, 2008.


[Закрыть]. Шли годы. Поскольку Причард проводил много времени в джунглях, у него была масса возможностей для размышлений. Вскоре он начал сомневаться в истинности господствующей иммунологической парадигмы в целом.

Во-первых, Причард был уже не так уверен в том, что иммунный ответ, имеющий место в случае заражения гельминтами, действительно направлен на уничтожение паразитов. Создавалось впечатление, что иммунный ответ скорее защищает хозяина – от самого себя. Эту динамику хорошо иллюстрирует состояние, известное как «элефантиазис» (слоновья болезнь) – болезненное гипертрофированное опухание той или иной части тела, вызванное ниточной нематодой. Эти гельминты, которых переносят москиты, обитают в лимфатической системе человека. У большинства людей, предоставляющих им приют, не появляется никаких симптомов. Однако иммунная система некоторых людей предпринимает яростную атаку на гельминтов, и у этих несчастных развивается мучительное, уродующее заболевание. Очевидно, что подход «огонь из всех орудий» может привести к обратным результатам. Иммунная система становится порой вашим злейшим врагом. Иногда лучший ответ – толерантность.

Причард был не единственным, кто ставил такие вопросы. Другие исследователи, которые изучали группы населения, зараженные гельминтами естественным образом, начали задумываться о том, кому повышенный уровень IgE действительно приносит пользу – хозяину или паразиту. У большей части IgE нет очевидной связи с белками гельминтов. Это напоминает скорее дымовую завесу, намеренное размывание защиты хозяина червем – иммунный эквивалент бессмыслицы. Другие считали, что, возможно, эти так называемые «поликлональные IgE» представляют собой умышленное «самозатуманивание» хозяина – способ избежать тяжелой аллергической реакции, порой убивающей людей с чрезвычайно высокой предрасположенностью к аллергии.

Причард обнаружил, что у людей, которые вырабатывают больше IgE, чем все остальные, обычно бывают более слабые гельминты. Паразиты таких людей были более мелкими и откладывали меньше яиц. На основании этого наблюдения Причард пришел к следующему выводу: хотя способность вырабатывать большое количество IgE в зараженной гельминтами среде имеет очевидные преимущества, люди с такой врожденной способностью, выросшие в Лондоне, больше всего подвержены развитию аллергических заболеваний. «Аллергию можно рассматривать в качестве эволюционного “наследия паразитизма”», – писал Причард в 1997 году[171]171
  D. I. Pritchard, C. Hewitt, R. Moqbel. “The Relationship between Immunological Responsiveness Controlled by T-Helper 2 Lymphocytes and Infections with Parasitic Helminths”. Parasitology 115 Suppl. (1997).


[Закрыть]. А люди с худшим наследием такого рода лучше всего живут в среде, изобилующей гельминтами.

Важнее всего то, что мы не обречены на аллергические заболевания. На острове Каркар аллергия встречается сравнительно редко. До тех пор пока инструменты борьбы с гельминтами остаются в надлежащем контексте (в контексте борьбы с паразитами), они создают не так уж много проблем. А если нам необходим контакт с паразитами, чтобы поддерживать оптимальное функционирование иммунной системы, тогда эти организмы, строго говоря, не являются паразитами[172]172
  D. I. Pritchard, A. Brown. “Is Necator americanus Approaching a Mutualistic Symbiotic Relationship with Humans?” Trends in Parasitology 17, № 4 (2001).


[Закрыть]. Они – мутуалы.

Причард и в этом случае был не одинок в своих размышлениях. Другие ученые также пришли к выводу, что гельминты могут приносить пользу своим хозяевам самым неожиданным образом. Исследователи из Таиланда обратили внимание на то, что носители гигантских круглых червей меньше подвергаются риску церебральной малярии[173]173
  Более подробную информацию о том, как гельминты могут сдерживать иммунный ответ на малярию, см.: Mathieu Nacher. “Interactions Between Worm Infections and Malaria”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 26, № 2 (2004).


[Закрыть]. Гельминты не обеспечивают непосредственную защиту от плазмодия, как это делает вакцина. Они скорее сдерживают иммунный ответ хозяина, предотвращая иммунный огненный смерч, который влечет за собой предрасположенность к злокачественной малярии. (Другие исследователи пришли к такому же выводу, но он по-прежнему вызывает споры.)

В Австралии неоднократные случаи заражения людей собачьей кривоголовкой Ancylostoma caninum в 90-х годах подчеркнули еще один важный момент: преимущества обеспечивают только те гельминты, которые эволюционировали совместно с человеком. Новые для человека гельминты могут вызвать серьезные заболевания. В данном случае адаптировавшаяся к собаке анкилостома успешно колонизировала человека, что свидетельствует о формировании нового вида. Однако этот паразит обосновался в человеке не очень деликатно. В отличие от человеческой анкилостомы, собачьи гельминты вызывают сильное воспаление, язвы и энтерит.

В Японии вспышки анизакидоза, обусловленного гельминтами из недоваренной или сырой рыбы, также иллюстрируют эту мысль. Гельминт из семейства анизакид (сельдяной червь), который живет в тюленях и дельфинах, может вызывать у людей серьезные симптомы и даже опасные для жизни заболевания. Очевидно, что эти паразиты не знают, как себя вести в организме человека. Все это подчеркивает тот факт, насколько уникален на самом деле N. americanus и другие адаптировавшиеся к человеку паразиты. Чему они могут научить нас в отношении того, как работает иммунная система человека? Могут ли они раскрыть нам информацию о лечении эпидемии аллергических заболеваний в развитых странах посредством секретного белка или энзима?

Все это насущные вопросы. Между тем в период с середины до конца 90-х годов Причард еще не рассматривал возможность сознательного заражения человека гельминтом N. americanus. Однако ряд проведенных в Африке исследований изменили его мнение.

Распространение астмы в Эфиопии

На юго-западном нагорье Эфиопии на старом караванном пути расположен город Джимма. Известный своими рынками, в 90-х годах этот город с населением 88 000 человек стремительно разрастался. (По состоянию на 2007 год, в нем было 121 000 жителей.) Однако наряду с ростом благосостояния по меркам Эфиопии город оставался бедным по стандартам Западной Европы. Многие горожане жили в домах с глиняными стенами и крышами из гофрированного металла. Уборные часто были размещены за пределами жилища. Лишь в немногих домах было электричество. Почти нигде не было водопроводной воды. Питьевую воду люди брали из общих колодцев.

В общем, город Джимма переживал период эпидемиологического перехода, примерно сопоставимый с таким же переходом в некоторых районах США на рубеже XIX–XX столетий. Тем не менее распространенность аллергических заболеваний уже выросла. Десятилетием ранее в Джимме почти никто ничего не слышал об астме, но теперь симптомы астмы были у каждого двадцатого пациента, обратившегося в больницу. Это явное повышение распространенности астмы привлекло внимание Джона Бриттона и его коллег из Ноттингемского университета.

Существовало множество теорий в отношении причин возникновения астмы: загрязнение окружающей среды, курение, пылевые клещи, питание и многое другое. Однако внезапное появление этой болезни в Джимме в последнее время свидетельствовало о том, что, какими бы ни были причины астмы, они начинают проявляться в самом начале процесса урбанизации. Для исследователя временная близость происходящего была настоящей находкой. В Европе эпидемия астмы уходила своими корнями в прошлое на десятки лет, может, даже на столетие. Однако Бриттон рассчитывал на то, что в Джимме, где распространение этого заболевания только началось, причины остаются более очевидными. Он надеялся, что сможет установить факторы распространения астмы, прежде чем «след остынет».

Первый этап сводился к оценке распространенности астмы в Джимме по сравнению с окружающей сельской местностью. За период, прошедший со времен работы Ричарда Годфри в Гамбии два десятка лет назад, другие исследователи также отмечали, что в Африке астма чаще встречается в городской среде и среди самых состоятельных слоев населения. В районе Джиммы имела место такая же закономерность. Бриттон и его коллеги обнаружили, что в самом городе распространенность астмы в три раза выше, чем в расположенных вокруг него сельских районах.

Тогда как условия жизни в городе напоминали Великобританию конца XIX столетия, в сельской местности царил скорее ранний неолит. Обитатели сельских районов Эфиопии жили в круглых хижинах с глиняными стенами, соломенными крышами и земляными полами. Уборные были редкостью. Большинство эфиопов справляли нужду в кустах или на полях. «Там живут так, как жили люди тысячу лет назад», – говорит Бриттон.

На следующем этапе необходимо было сопоставить полученные данные. Исследователи, к своему удивлению, сразу же смогли отбросить такой фактор, как загрязнение воздуха. В Джимме совсем не было крупных промышленных предприятий и мало автотранспорта. В городе и в сельской местности качество воздуха было примерно одинаковым. Кроме того, можно было не учитывать и различия в питании. Жители Джиммы ели пищу, приготовленную из мяса животных и зерновых культур, выращенных в близлежащих деревнях. Город еще не перешел на продукцию агропромышленных ферм и предварительно обработанные фасованные продукты питания. Все жители Джиммы и окрестностей питались блюдами традиционной эфиопской кухни. Двумя десятилетиями ранее австралийские ученые, работавшие в местах обитания племени форе в Папуа – Новой Гвинее, так объяснили недавнее повышение распространенности астмы в этом регионе: это заболевание появилось там непосредственно после начала постоянных контактов с жителями стран Запада, в связи с использованием постельных принадлежностей в западном стиле. Эти исследователи считали, что, помимо создания идеальных условий для сна, синтетические покрывала обеспечивают бурное развитие пылевых клещей, а это, в свою очередь, приводит к развитию астмы.

Бриттон действительно обнаружил, что люди, живущие в лучших домах и использующие синтетическое постельное белье, больше подвержены риску астматических хрипов. Пылевые клещи играли в этом определенную роль. В городе сенсибилизация к пылевым клещам повышала риск астмы в десять раз, что убедительно поддерживало распространенную точку зрения: мы были правы, возлагая ответственность за эпидемию астмы на этих крохотных паукообразных членистоногих.

Но, может быть, это не совсем так. Наблюдения, проведенные в сельских районах, снимали с пылевых клещей ответственность за распространение астмы[174]174
  H. Yemaneberhan et al. “Prevalence of Wheeze and Asthma and Relation to Atopy in Urban and Rural Ethiopia”. Lancet 350, № 9071 (1997).


[Закрыть]. В сельских хижинах их было гораздо больше, хотя астма там встречалась реже. Среди сельских жителей сенсибилизация к пылевым клещам отмечалась чаще; это можно было установить, отслеживая реакцию на прокалывание кожи и введение белка пылевого клеща в маленькую ранку. Тем не менее такая сенсибилизация не была предиктором аллергических заболеваний, как это было бы в Лондоне. В сельской среде не существовало никакой связи между этими двумя явлениями. Для Бриттона это означало один из трех вариантов: либо в сельской местности что-то идет человеку на пользу, либо в городской среде что-то идет ему во вред, либо и то и другое.

Бриттон и его коллеги составили список переменных и начали анализировать их. Они исключили такой фактор, как воздействие кори, который был одинаковым в обеих группах. Курение, более распространенное в сельских районах, не могло объяснить существующие различия. То же самое можно было сказать о заражении гепатитом А, который, согласно имеющимся наблюдениям, в некоторых случаях даже снижал риск астмы. Воздействие инсектицидов, которое, как принято было считать, повышает риск астмы, также никак на нее не влияло. Только одна переменная демонстрировала неизменную обратную зависимость с астмой: заражение анкилостомой. Присутствие гельминта Necator americanus в два раза снижало вероятность бронхиальной обструкции как в городских, так и в сельских районах[175]175
  S. Scrivener et al. “Independent Effects of Intestinal Parasite Infection and Domestic Allergen Exposure on Risk of Wheeze in Ethiopia: A Nested Case-Control Study”. Lancet 358, № 9292 (2001).


[Закрыть]. Заражение паразитами объясняло также, почему сенсибилизация к пылевым клещам не вызывает бронхообструкцию в сельских районах. Угнетая иммунный ответ хозяина, гельминты способствовали развитию толерантности к чужеродным белкам. Кривоголовки попутно научили человека быть терпимым к пылевым клещам.

Что все это значит? Во-первых, после исчезновения гельминтов в Эфиопии можно было ожидать повышения распространенности аллергии на пылевых клещей и, по всей вероятности, астмы. Именно к такому выводу пришел Причард, который внимательно отслеживал эту работу и был соавтором одного из исследований. «Мы были сыты по горло всеми этими историями и решили проверить их», – сказал он мне.

В 2000 году Причард собрал на острове Каркар партию анкилостом и спрятал их в свой багаж. Его коллега Алан Браун заразил себя запасной партией. Кто знает, как отреагирует таможенная служба? Затем ученые сели на борт самолета, летевшего в Великобританию. Через несколько месяцев Браун, который определил впоследствии, что его колония анкилостом насчитывает три сотни особей, с удовлетворением отметил, что сенная лихорадка, которой он страдал всю жизнь, почти прошла.