Текст книги "Патологи. Тайная жизнь «серых кардиналов» медицины: как под микроскопом и на секционном столе ставят диагнозы и что порой находят внутри изъятых органов"

Эх, даже гидра может заболеть раком (вполне естественным путем, без научного вмешательства, замечу я, предвосхищая вашу обеспокоенность судьбой бедных животных, преследуемых людьми). И хотя гидр еще можно обвинить в том, что они находятся под зловещим влиянием современной цивилизации, такие обвинения труднее предъявить динозаврам, а ведь им случалось заболеть. Это правда, что ископаемый материал несколько ограничивает наши возможности изучения измененных тканей, но он позволял выделить различные типы пролиферативных изменений в останках рептилий: от доброкачественных остеом, амелобластом (не все, наверное, слышали о раке зубообразующих тканей, правда?) и гемангиом до злокачественных поражений, в том числе даже метастатических (до костей – как я уже говорила, природа материала, оставшегося от этих довольно далеких времен, обрекает нас на весьма ограниченные возможности). Обо всем этом стоит помнить, когда вы в следующий раз столкнетесь с человеком, который начнет потчевать вас рассказами о том, как когда-то не было рака или что только домашние или сельскохозяйственные животные страдают онкологическими заболеваниями. Однако разведение стад пятиметровых тельматозавров (Telmatosaurus transsylvanicus был счастливым обладателем первой амелобластомы, записанной в палеонтологическом материале) может показаться привлекательным зрелищем.

Долгий путь, или До узелка еще далеко

История злокачественной опухоли редко бывает яркой и быстрой. Это скорее Корона Королей[29]29
  Польский исторический сериал, насчитывающий свыше 350 серий. – Примеч. пер.


[Закрыть], чем Игра престолов. Вроде что-то происходит, вроде есть сюжетные повороты, но все происходит медленно, даже самые незначительные изменения занимают годы, сюжет плохо разворачивается, а ведь чтобы стать увлекательным, он должен был бы быть обобщен и как-то разумно собран, отображая наиболее интересные фрагменты в правильно подобранных декорациях. Конечно, есть исключения: воспалительный рак молочной железы может развиться в течение нескольких месяцев или даже недель, есть также настоящие рекордсмены, такие как лимфома Беркитта, со временем удвоения опухоли 24 часа, но стандартом являются годы, а не месяцы. Во всяком случае, это лежит в основе идеи скрининга. Поскольку рак развивается в течение длительного времени, время от времени осматривая пациента, мы получаем шанс поймать агрессора на месте преступления, схватить его за руку, прежде чем он сможет нанести большой урон. Конечно, это не всегда успешно: в конце концов, такой преступник, чтобы его удалось выявить скринингом, должен, с одной стороны, быть опухолью, относительно легкодоступной для бюджетного исследования (а, например, поджелудочную железу трудно изучить просто и дешево) и, вероятно, не такой уж и редкой, потому что иначе нам придется охватывать большую группу заболеваний, а это затрудняет достижение ощутимых результатов, а с другой стороны, он, этот преступник, должен быть известен нам с точки зрения пути своего развития. В дополнение к раку шейки матки классический пример рака, подходящего для такого мониторинга, – колоректальная аденокарцинома. С ним тем более удобно работать, что он не требует таких частых исследований. Колоноскопию большинство из нас не должны проходить, как цитологическое исследование, каждые три года, что, впрочем, хорошо, потому что это достаточно инвазивное обследование.

Рак толстой кишки: да, это эта разрастающаяся вдоль кишечника цветная капуста.

При этом преимущество колоноскопии заключается в возможности уловить изменения, которые могут рано или поздно перейти в злокачественные, прежде чем станут представлять прямую угрозу. Желательно, именно перед трансформацией в рак. Большинство (если не все) колоректальные аденокарциномы, то есть наиболее распространенные злокачественные новообразования в этой области, возникают из-за множества аденом, то есть доброкачественных опухолей, которые развиваются из железистого эпителия кишечника. Чаще всего такие аденомы развивались в кишечнике годами. Вот почему советуют (при отсутствии особых противопоказаний) проходить скрининговую колоноскопию после 50 лет, чтобы такие аденомы найти и вырезать. Почему после 50? Литература говорит, что после пятидесяти лет 12 % людей сталкиваются с колоректальными аденомами. А с возрастом заболеваемость ими будет только увеличиваться. Нас интересуют аденомы, но поскольку аденомы не подписаны, обычно все полипы, обнаруженные на пути, вырезаются. Остановимся здесь на мгновение, потому что слово «полип» может вызвать некоторую путаницу. Сам по себе это еще не диагноз. «Полип» означает такой выступающий над поверхностью «прыщик», а именно нарост неопределенного характера; важно то, чем этот «прыщик» в конечном итоге окажется при гистопатологическом исследовании. А он может обернуться совершенно разными вещами, потому что не каждый полип раковый. Мы можем иметь дело с воспалительным поражением или небольшой ошибкой в развитии. Часто (фактически чаще всего) среди незлокачественных полипов, вырезанных при случае, находятся безвредные, и лишь в исключительных случаях подверженные превращению во что-то более опасное, гиперпластические полипы. Реже обнаруживаются такие чудеса, как эктопические полипы, вне их обычного расположения, например на участках поджелудочной железы или в очагах эндометриоза. Даже опухолевые изменения не обязательно будут опасными и не обязательно приведут к развитию рака или другой злокачественной опухоли – в конце концов, в кишечнике также могут развиваться липомы или миомы, но их злокачественный потенциал низок. Однако в контексте событий, ведущих к колоректальному раку, нас интересуют аденомы. Чем дольше они развиваются и чем больше они растут, тем выше риск того, что где-то среди канальцев и ворсин аденомы внутри может вырасти что-то еще более серьезное: вероятность того, что в аденоме более 2 см обнаружится очаг аденокарциномы, доходит даже до 10–20 %, однако в опухолях меньшего размера такой риск не превышает 1 %. Вот почему мы вырезаем полипы. Чем скорее, тем лучше.

Определяющей особенностью аденом является дисплазия. Однако начнем с самого начала, то есть с небольших мутаций, происходящих в клетках железистого эпителия, выстилающих слизистую оболочку кишечника. Конечно, различные мелкие ошибки постоянно появляются во многих клетках нашего организма. Некоторые из них оказываются несущественными, некоторые исправляются – в конечном итоге клетки имеют целый набор белков, участвующих в устранении разного вида повреждений, но какие-то ошибки в клетках убивают своих владельцев. Некоторые, однако, сохраняются, остаются незамеченными для механизмов репарации и передаются дочерним клеткам. Особенно в живом кишечном эпителии, в котором активность деления кипит, и на дне крипт (кишечные железы, покрывающие слизистую оболочку сетью лунок), откуда новые эпителиальные клетки постоянно мигрируют вверх, к поверхности. Особенно такая ситуация может возникнуть здесь из-за обилия делящихся клеток. Чем активнее движение, тем больше вероятность того, что в итоге что-то пойдет не так. Ткани, которые редко и неохотно делятся, обычно реже оказываются жертвой новообразований. Конечно, не совсем – бывают и нейрональные опухоли, и опухоли сердечных мышц, но не так часто.

В кишечнике самыми ранними предшественниками аденокарциномы являются ACF (aberrant crypt foci), или очаги аномальных крипт. Впервые описанные в конце восьмидесятых годов у мышей, ACF у людей обнаружились несколько лет спустя, а с начала 2000-х годов они были включены в микроскопическую классификацию желудочно-кишечных опухолей ВОЗ. Небольшие, хотя и увеличенные, области из нескольких единиц (и, вероятно, выходящих из одной измененной крипты), десятков или даже более ста желез, слегка увеличенных, слегка утолщенных, с немного измененной структурой эпителия. В специальной литературе даже успели уже выделить морфологически и генетически различные подтипы среди них, включая наиболее интересные для нас на данный момент диспластические ACF, иногда называемые микроаденомами. Пусть еще крошечные и легко ускользающие от наблюдения островки аномального эпителия уже демонстрируют ряд мутаций, типичных для колоректальной аденокарциномы. Вот, например, такой ген APC – назван в честь наследственного заболевания, определяемого мутациями в нем – аденоматозным полипозом толстой кишки, от английского adenomatous polyposis coli. При этом, к счастью, редко встречающемся заболевании (несколько случаев на сто тысяч человек) в кишечнике больных развиваются сотни аденом, что со временем неизбежно приводит к раку органа. Повреждение APC происходит не только при полипозе, которое дало ему имя, но, как правило, в начале процессов канцерогенеза кишечника, скорее всего, в качестве одного из его первых этапов, что неудивительно – его белковые соединения играют важную роль в контроле пролиферации клеток, не только, впрочем, в толстой кишке. Последующие мутации медленно приводят к превращению робкого, плохо видимого невооруженным глазом островка ACF в аденому. Эпителиальные клетки кишечника все больше отдаляются от своего исходного изображения. Их клеточные ядра удлиняются и растут, и вместо того, чтобы лежать как положено, они начинают бунтовать против своего предписанного положения (в патоморфологии мы говорим о потере ядерной поляризации). Клеточная структурная анархия – как внутренняя, так и внешняя – внутри образующейся опухоли усиливается. Эта анархия будет постоянной чертой большинства процессов формирования опухоли – ведь по определению опухолевая ткань каким-то образом выходит из-под контроля, срывается с поводка и начинает жить собственной жизнью, это явление не ограничивается ни толстой кишкой, ни желудочно-кишечным трактом. Следовательно, накапливаются дальнейшие генетические ошибки, накапливаются эпигенетические модификации, которые активируют или подавляют целые части генома, сами хромосомы подвергаются мелким повреждениям – их «плечи» ломаются, фрагменты слипаются, создаются избыточные копии или теряются целые экземпляры – это так называемая хромосомная нестабильность.

Некоторые изменения считаются настолько важными, что принимаются как пороговые значения между последовательными стадиями возникающего рака, поэтому в учебниках традиционно делится процесс канцерогенеза на ACF, аденому с низкой степенью дисплазии, соответственно хуже выглядящую и обладающую худшим прогнозом, уже близким к однозначному раку, – аденомы с высокой степенью дисплазии и, наконец, – ключевой переход – инфильтративная аденокарцинома. А среди поврежденных генов учебники упоминают раннюю активацию KRAS или более поздние мутации TP53, иногда добавляя по пути десятки букв с последующими генами и белками – в конце мы говорим по крайней мере о нескольких десятках более крупных мутаций. Иногда они добавляют несколько слов о менее общепринятых путях развития рака, потому что, помимо самых распространенных, могут появиться другие побочные эффекты, возникающие из-за редких типов аденом, если вы хотите, чтобы было посложнее, углубляясь в детали, вы должны упомянуть, что рядом с наиболее распространенными (около 85 %) «обычными» тубулярными и ворсинчатыми аденомами также встречаются зубчатые аденомы с совершенно другим набором нарушений и мутаций, приводящих к подтипам рака с несколько иной биологией. Однако это детали, а важен процесс. Рак не появляется в одночасье. Не так, как в старой шутке: «Доктор, еще вчера этого не было». Конечно, в то же время рак не будет следовать нашему графику и строго нашим расписанию и планам, но у нас достаточно данных, чтобы можно было сделать вывод о средних темпах его развития. Обычно считается, что аденома с низкой дисплазией обгоняет своего злокачественного преемника примерно на пятнадцать лет. Не все, конечно, становятся злокачественными. У сантиметровой аденомы есть приблизительно дюжина или около того процента вероятности подобного продвижения в течение десятилетия. Какая из аденом этим закончит мы, к сожалению, не знаем. Мы вырезаем их все на всякий случай.

Самые ранние предшественники аденокарцином – очаги аномальных крипт. Сперва их описали у мышей, а потом нашли у людей.

В тот момент, когда злокачественная трансформация уже завершится, не остается много времени для раздумий. Хорошо, иногда это все еще обсуждается, в какой момент можно определенно и без сомнения использовать слово «рак», чтобы не пугать больного слишком опрометчивым диагнозом, а также чтобы не подложить под себя мину, грозящую взорваться судебным разбирательством, в конце концов, от нескольких слов, которые мы напишем в медкарте, зависит многое. Очень осторожно употребляемое понятие рака внутри слизистой оболочки, рак in situ, который еще не перешел границы слизистой оболочки, считается опасно близким к понятию высокой степени дисплазии, но это справедливо. Аденома с высокой степенью дисплазии – это бомба, которая тикает, особенно когда не было возможности изучить ее в полном объеме. Эти измененные фрагменты, остающиеся в кишечнике, могут не только стать источником рака, они могут уже содержать в себе такие ранние раковые клетки; нередко кусочек кишечника, вырезанный для обследования при предварительном диагнозе («Тубулярная аденома с высокой степенью дисплазии. Резекция опухоли под вопросом. Края резекции коагулированы») оказывался аденомой только сверху, а внизу, помимо слизистой оболочки, уже содержал раковые ткани. Потому что, когда мы имеем дело с раком, время его непроникновения в отдельные слои кишечника не будет длиться долго. Ведь одна из основных особенностей злокачественных опухолей – способность к инфильтрации. Клетки неутомимо продвигаются вперед и вглубь, пересекая любые барьеры. Мышечный слой слизистой? Нет проблем. Граница подслизистого слоя? Смело вперед. Мышечный слой, сплошная трубка, сплетенная из гладких мышечных полос? Мы прорвемся. И через мгновение вместо инфильтрации в кишечную стенку мы имеем дело с раком, проникающим глубоко в жировую ткань кишечника. И возможно, с метастазами. Конечно, чем меньше времени опухоль растет, воспаляется и проникает, тем больше шансов, что ей еще не удалось попасть на путь, который позволил бы ей добраться до жизненно важного органа, ведущего к легким, печени или мозгу, но трудно что-либо гарантировать. Подобно тому, как раковые клетки проходят через клетки соединительной или жировой ткани, последовательно прогрызая слои стенок органа, в котором они родились, они также могут протискиваться внутрь кровеносного или лимфатического сосуда или использовать удобные естественные межорганные пути, ползая по нервным ветвям. Сначала они обычно поражают лимфатические узлы, в которые по лимфатическим сосудам течет лимфа из пораженного органа, затем они продолжают плыть, оставляя после себя группы клеток, которые мы найдем, прорываясь через очередные, похороненные в жировой ткани, отправленной вместе с кишечником на исследование, узлы. Следующий занятый узел отмечен, символизируя очередную стадию прогрессирования диагностируемой болезни. Когда-то считалось, что в самой слизистой оболочке практически нет лимфатических сосудов, поэтому рак слизистой должен быть относительно безопасным с точки зрения возможного распространения, так как у него нет доступа к главному метастатическому каналу. Теперь мы знаем, что мелкие лимфатические сосуды также присутствуют в слизистой оболочке, и раковые заболевания, ограниченные слизистой оболочкой кишечника, не очень часто, но все же способны занимать лимфатические узлы.

В этом отношении плоскоклеточные карциномы легче поймать – прежде чем перейти пороговое значение рака in situ, в их случае внутриэпителиального рака, не являющегося слизистым, на самом деле не метастазируют, отделяясь от всех путей распространения плотной, богатой коллагеном базальной мембраной.

Не в каждом злокачественном новообразовании мы можем детально проследить превращения, ведущие к злокачественности, обычно, по крайней мере, в эпителиальных новообразованиях (с саркомами хуже) мы примерно знаем, как протекает канцерогенез. В случае многих органов это основа для регулярного мониторинга людей, подверженных развитию опасного заболевания, потому что, хотя у нас ограничены возможности первичной профилактики, мы можем, к счастью, повлиять на шансы успешного лечения благодаря раннему выявлению и своевременным медицинским вмешательствам. В пищеводе пациентов, у которых произошли изменения, то есть образовался пищевод Барретта, предрасполагающий к развитию аденокарциномы, обычно проходят годы, прежде чем в измененном эпителии проявится дисплазия низкой степени, со временем – дисплазия высокой степени, которая вызывает значительную тревогу, потому что может привести к аденокарциноме, и, следовательно, отсюда необходимы повторные эндоскопические и гистопатологические исследования, направленные на мониторинг происходящих изменений. Мы внимательно смотрим на желудки пациентов с очагами кишечной метаплазии, с тревогой ищем дисплазию. Гиперплазия в слизистой оболочке, то есть в эндометрии, привлекает внимание гинекологов и патологов и находится под пристальным наблюдением, чтобы не пропустить момент, когда она достигнет уровня EIN (endometrial intraepithelial neoplasia) – эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, наконец, аденокарцинома эндометрия, которая на основе таких изменений развивается, встречается чаще, чем «известный» в настоящее время рак шейки матки, широко «разрекламированный» в СМИ. А ранним стадиям развития последнего, эндотелиальным поражениям, развивающимся в вагинальной области и шейке матки, посвящены целые учебники. В знании о ранних эндотелиальных изменениях, которые вызывают серозный рак яичников, наиболее распространенные злокачественные опухоли этого органа благодаря последним научным исследованиям в последние годы произошла настоящая революция, когда выяснилось, что некоторые из этих более агрессивных форм опухолей яичников происходят из эпителия желез, да, но совсем не на внешней поверхности органа. Что ж, местом происхождения этих специфических раков являются фаллопиевы трубы, или, точнее, бахромки фаллопиевых труб, расположенные в их концевой части, прямо рядом с яичниками. Именно там, в слизистой оболочке маточной трубы, обнаруживаются следы так называемой серозной трубной интраэпителиальной карциномы, коротко STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma). И там мы постепенно также учимся, что нужно искать в этих редких ситуациях, когда у нас есть возможность исследовать фаллопиевы трубы без вреда для пациента, и изменения, как и в кишечнике, будут заметны для правильно обученных людей. Конечно, потеря, например, ресничек сразу бросается в глаза – клетки фаллопиевого эпителия должны иметь реснички. Кроме того, крупные, несимметричные, неравномерно окрашенные клеточные ядра и скученные клетки толкаются настолько сильно, что поверхность эпителия становится неровной, зубчатой.

И так при разных новообразованиях. У каждого из них свой путь развития, но он проходит определенные этапы. Мы знаем о них в раке, мы постепенно начинаем выделять их также при лимфомах и лейкозах, где уже довольно давно мы говорим об изменениях, предшествующих возникновению определенных гематологических раковых образований. И мы выделяем среди ранних изменений моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL, monoclonal B-cell lymphocytosis), который развивается прежде, чем мы сможем распознать хронический В-клеточный лейкоз, наиболее распространенный лейкоз у взрослых, мы отмечаем фолликулярную неоплазию in situ (ISFN, in situ follicular neoplasia), которая является прямым предшественником фолликулярной лимфомы, неоплазию мантийных клеток in situ (ISMCN, in situ mantle cell neoplasia), связанную с небольшим, но риском прогрессирования до лимфомы мантийных клеток и моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance), которая может в конечном итоге перерасти в множественную миелому.

Таким образом, можно сделать вывод, что длинный путь, упомянутый в заголовке, – это не только длинный путь самого новообразования, того или иного, изменяющегося во время этого трудного путешествия, когда обычные здоровые клетки превращаются в больные раком, но это и наш путь к пониманию, к раскрытию так часто скрытых от нас секретов этих заболеваний. И это не только потому, что всегда полезно знать больше, но и потому, что чем больше мы знаем, тем эффективнее мы можем бороться с раком.