Текст книги "Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая фарма коррумпировала здравоохранение"

11. Нейронтин – противоэпилептическое лекарство от всех болезней

Несколько событий 2004 года стали тревожным сигналом для тех, кто все еще верил, что фармацевтическая промышленность – респектабельный бизнес. Две крупнейшие американские компании имели в корне разную репутацию до того, как разразился этот скандал: компания Pfizer считалась одной из худших, в то время как компания Merck (смотрите главу 12) была известна как одна из самых этичных фармацевтических фирм. После 2004 года стало трудно заметить разницу. В 2004 году общество также было возмущено поведением компании GlaxoSmithKline (смотрите главу 15).

В 2004 году Pfizer признала себя виновной в двух преступлениях и заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать обвинения в том, что она мошеннически рекламировала противоэпилептическое средство нейронтин (neurontin, габапентин – МНН) по неодобренным показаниям¹. Свидетель получил за информацию 27 миллионов долларов. Штраф был небольшим, учитывая, что продажи габапентина только в 2003 году составили 2700 миллионов долларов, и поскольку около 90 % продаж было офф-лейбл^1–3, нет повода ожидать, что штраф окажет какое-либо сдерживающее действие.

Компания Warner-Lambert, впоследствии купленная Pfizer, платила врачам, чтобы те разрешали продавцам лекарств сидеть в их кабинетах во время приема пациентов и предлагать им нейронтин для широкого спектра заболеваний, в том числе биполярного расстройства, боли, мигрени, синдрома дефицита внимания, синдрома беспокойных ног и наркотической и алкогольной зависимости (синдрома отмены)^{1, 2}, хотя препарат был одобрен только для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии^{2, 4, 5}. В каталоге лекарств Drugdex были перечислены не менее 48 офф-лейбл показаний к применению нейронтина, а страховая компания Medicaid обязана была платить за этот препарат, если его назначали по одному из этих показаний⁴. Более того, компания, которая владеет Drugdex, продает «медицинское образование» – поистине безнравственное предприятие.

Практику «подсадки» продавцов лекарств в кабинеты врачей образно называют «наставничеством»⁴, как если бы врач обучал студента-медика, но более подходящим был бы термин «хищничество», так как это то, что наносит вред пациентам⁵. Пациенты не всегда знают, что перед ними торговый представитель, а не студент-медик, даже когда их обследуют на предмет рака молочной железы⁶. Процитирую, что сказал руководитель компании торговому представителю: «Бесплатные ужины, программы непрерывного медицинского образования, консультирующее наставничество, – все это отлично работает, но не забывайте о встречах с врачами один на один. Вот где мы прежде всего должны быть, держа их за руку и нашептывая на ухо: нейронтин при боли, нейронтин в монотерапии, нейронтин при биполярных расстройствах, нейронтин от всех болезней… Не хочу даже слышать ничего про безопасность»⁷.

Чаще всего незаконное продвижение велось на заседаниях, предназначенных для обучения врачей. Врач-осведомитель показал, что его обучали искажать научные данные⁵, а на некоторых встречах, посвященных нейронтину, компания платила не только лекторам, но и слушателям, спонсируя их роскошные поездки на Гавайи, во Флориду или на Олимпийские игры 1996 года в Атланте¹.

Коррумпировать врачей оказалось очень легко. Из 40 влиятельных медиков, выбранных в качестве потенциальных лекторов на северо-востоке США, включая 26 настоящих или будущих заведующих кафедрами, заместителей заведующих кафедрами и директоров академических клинических программ и отделений, не менее 35 участвовали в спонсируемой компанией деятельности, а 14 запросили (или им было выделено) от 10 250 до 158 250 долларов в виде гонораров и грантов⁶. Один из врачей получил почти 308 000 долларов за рекламу нейронтина на конференциях⁶.

Выступавшим передавали последние новости касательно рекламных стратегий компании⁶. Warner-Lambert отслеживала врачей, назначавших препарат в больших объемах, и награждала их, делая докладчиками или консультантами, или щедро одаривала за набор пациентов в исследования. Врачам также платили за одалживание их имен для статей теневого авторства, имевших целью показать, что нейронтин работает, несмотря на неодобренные показания^{4, 6}. А один профессор запросил и получил более 300 000 долларов за книгу об эпилепсии^{5, 8}. Конечно же, абсолютной правдой было то, о чем заявляли внутренние документы компании, полученные в рамках американского судебного разбирательства: «Медицинское образование делает этот рынок!»⁷

Другие внутренние документы иллюстрируют, в какой степени компания искажала доказательства эффективности препарата^{6, 9}. В отношении незаконного маркетинга она вела прежде всего публикационную стратегию:

«Если результаты будут положительными, они будут… опубликованы»; «Я думаю, что можно минимизировать потенциальный вред исследования 224, задерживая его публикацию всеми возможными способами», и так далее.

Манипуляции также включали выборочные статистические анализы, представление только положительных результатов, неправомерное исключение или включение пациентов в анализ, множество проплаченных публикаций искаженных результатов, выборочное цитирование и намеренное усложнение выводов с целью заставить отрицательные результаты выглядеть положительными. Смещение вводилось уже на стадии разработки дизайна испытания, например, использовались высокие дозы, что приводило к раскрытию ослепления и предвзятому представлению субъективных исходов. Pfizer даже признала, что раскрытие кода ослепления из-за неблагоприятных событий может привести к искажению валидности исследования.

Финальный слой коррупции накладывался теневыми авторами: «Нам необходимо иметь «редакционный» контроль»; «Мы используем медицинское агентство, чтобы вместе написать статью, которую покажем доктору Реклессу. Мы не позволим ему самому писать статью»; «Элисон хочет быть уверен, что мы выстраиваем основные посылы публикаций в соответствии с глобальной маркетинговой программой». Один купленный писака спросил компанию Pfizer: «Как сделать так, чтобы результаты звучали лучше, чем это выглядит на графиках?»¹⁰

Кей Дикерсин, директор американского Кокрейновского Центра, обнародовала это дело и кратко описала свои чувства: «Прямой обман биомедицинского сообщества, крайне неэтичный, вредный для науки, расточительный по отношению к государственным ресурсам и потенциально опасный для здоровья населения… Так обстоит дело со всеми испытаниями, которые я рецензировала, ведь выборочный анализ… может обосновать любые положительные результаты»⁹.

Компания Pfizer была в растерянности, как отвечать на запрос от кокрейновских исследователей о получении доступа к неопубликованным данным⁹, и один из ранее описанных случаев объясняет эту дилемму. Как я рассказал в Главе 5, в 1999 году одна история с участием Pfizer получила огласку. Моя жена и я рассказали в журнале JAMA, что компания сфальсифицировала серию клинических испытаний противогрибкового препарата флуконазола и отказалась предоставить нам данные, необходимые для анализа¹¹. Даже после того как заместитель главного редактора журнала JAMA призвал компанию к ответу, она отказалась что-либо комментировать. Эта история появилась на первой полосе газеты New York Times. Вскоре после этого основатель Кокрейновского Сотрудничества Иэн Чалмерс рассказал мне, что его посетил директор Pfizer в Великобритании и хотел кое-что поискать в Кокрейновской библиотеке. Он набрал «Pfizer», что привело его в раздел обсуждения нашего обзора флуконазола, в котором мы писали¹²:

«Мы столкнулись с неожиданными трудностями, пытаясь получить ответы на запрос дополнительной или уточняющей информации о клинических испытаниях… Нам не удалось получить никакой информации от исследователей или компании Pfizer – производителя флуконазола – по самым насущным вопросам: почему использовался оральный амфотерицин, почему результаты по этому препарату были объединены с результатами по неэффективному препарату… и были ли совпадения между разными отчетами об испытаниях».»

Наша статья и переполох в СМИ заставили Pfizer задуматься, и это стало ясно два года спустя, когда ее вице-президент по исследованиям ответил на другой Кокрейновский запрос, предоставив список ссылок, правда, полностью бесполезных. Внутренние дискуссии по этому поводу были забавными⁹:

«Я бы не отправлял неопубликованные данные никому за пределами Pfizer… В конечном счете, это решаете вы… есть риск, что в Кокрейновском обзоре будет заявление, что наша компания отказалась предоставить запрашиваемую информацию, а это может негативно повлиять на наш имидж».

Три года спустя Кокрейновская группа еще раз напомнила Pfizer о своей просьбе, но напрасно. Протокол Кокрейновского обзора был отозван, и обзор так и не был завершен. Относительно другого Кокрейновского обзора в Pfizer заявили: «Мы, по общему решению, не будем предоставлять никакие внутренние данные».

Бесспорно, незаконная и мошенническая реклама, одобренная многими топ-менеджерами компании, принесла огромный вред^{2, 6}. Внутренний меморандум показал, что врачи, принимавшие участие в обедах, оплаченных компанией, на которых обсуждали неодобренные показания к применению нейронтина, выписали на 70 % больше рецептов на него, чем те, кто не принимал в них участия². Компания даже настаивала на том, чтобы заставить врачей выписывать гораздо более высокие дозы нейронтина, чем те, что были одобрены. Это гарантировало более высокий доход и еще больший вред.

Посевное испытание STEPS, не имевшее контрольной группы, ставило маркетинговую задачу – увеличить дозу нейронтина и свою долю на рынке. В него было вовлечено 772 врача, которые лечили только по четыре пациента каждый¹³. Были наняты врачи с малым опытом или вообще без опыта в клинических испытаниях, и данные были очень грязными, о чем не упоминалось в двух опубликованных статьях. Торговые представители сидели в кабинетах врачей, собирали данные и выдвигали предложения, каких именно пациентов включать. Это клиническое испытание было глубоко неэтично, так как пациентов не проинформировали об истинной цели исследования, а также о том, что фактическими испытуемыми были врачи, которые не осознавали этого.

Неутвержденные препараты подвергают пациентов опасным побочным эффектам, не давая никакой пользы. Преступная активность компании все росла, и ее жертвы погибали, страдали от инфарктов и инсультов, получали постоянное повреждение нервной системы или утрачивали зрение¹⁴. В 2010 году суд присяжных признал, что компания Pfizer нарушила федеральный закон об организациях, ведущих рэкет и коррупцию (RICO), и должна заплатить 142 милллиона долларов в качестве возмещения ущерба¹⁵. Присяжные также подтвердили, что компания участвует в рэкете в течение последних 10 лет. Pfizer никогда не призналась ни врачам, ни пациентам, что по итогам исследований нейронтин по многим показаниям не более эффективен, чем плацебо.

Ссылки

1. Tansey B. Huge penalty in drug fraud: Pfizer settles felony case in Neurontin off-label promotion. San Francisco Chronicle. 2004 May 14.

2. Harris G. Pfi zer to pay $430 million over promoting drug to doctors. New York Times. 2004 May 14.

3. Lenzer J. Pfizer pleads guilty, but drug sales continue to soar. BMJ. 2004; 328: 1217.

4. Angell M. The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

5. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

6. Petersen M. Suit says company promoted drug in exam rooms. New York Times. 2002 May 15.

7. Landefeld C. S., Steinman M. A. The Neurontin legacy – marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med. 2009; 360: 103–6.

8. Petersen M. Court papers suggest scale of drug’s use. New York Times. 2003 May 30.

9. Dickersin K. Reporting and other biases in studies of Neurontin for migraine, psychiatric/bipolar disorders, nociceptive pain, and neuropathic pain. Available online at: www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-dickersin-2.pdf (accessed 10 December 2008).

10. Saul S. Experts conclude Pfizer manipulated studies. New York Times. 2008 Oct 8.

11. Johansen H. K., Gøtzsche P. C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

12. Johansen H. K., Gøtzsche P. C. Amphotericin B vs fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software; 2000.

13. Krumholz S. D., Egilman D. S., Ross J. S. Study of Neurontin: titrate to effect, profile of safety (STEPS) trial: a narrative account of a gabapentin seeding trial. Arch Intern Med. 2011; 171: 1100–7.

14. Adams C., Young A. Off-label prescription case reflects federal concern over unsafe uses. Knight Ridder Newspapers. 2004 May 14.

15. Voris B., Lawrence J. Pfizer Told to Pay $1421. million for Neurontin Fraud. Bloomberg. 2010 March 25.

12. Компания Merck – наши пациенты умирают первыми

30 сентября 2004 года компания Merck отозвала с рынка свой ингибитор ЦОГ-2 – противоартритный препарат виокс (vioxx, МНН – рофекоксиб). Я был в Канаде и смотрел телевизор, чтобы быстрее уснуть, и услышал об этом в новостях канала Fox News. Больше, чем сам отзыв препарата, меня удивило, что президент Фонда артрита США в течение 10 минут сетовал о том, какой большой потерей это станет для пациентов. Если бы я не знал, кто это говорит, я бы предположил, что это генеральный директор компании Merck. Вешает рекламную лапшу на уши. Целые 10 минут! Когда я появляюсь в новостях, мне обычно выделяют 30 секунд.

Это красочный пример того, насколько тесно организации пациентов сотрудничают с большой фармой. Я проверил веб-сайт Фонда артрита, и на его стартовой странице был логотип компании Pfizer. В отличие от заявлений Фонда об этом препарате, присяжные в судебном разбирательстве постановили, что Merck демонстрировала «злобное, гнетущее и возмутительное» поведение, и признали ее виновной по четырем пунктам обвинения в мошенничестве с рекламой рофекоксиба¹.

С самого начала было известно, что ингибиторы ЦОГ-2, согласно механизму их действия, увеличивают риск тромбоза. В 1996 году ученые компании Merck обсудили риск сердечных приступов², и спонсированные ею исследователи обнаружили, что виокс снижает содержание метаболитов простациклина в моче здоровых испытуемых примерно на половину³, что доказывает, что виокс вызывает тромбоз. Тем не менее, Merck убедила авторов вместо того, что они написали, использовать бессмысленную формулировку: «ЦОГ-2 может играть роль в системном биосинтезе простациклина». В 1997 году ученый компании Merck признался, что если бы они не позволяли испытуемым принимать аспирин (снижающий риск сердечного приступа), то у пациентов на виоксе было бы больше инфарктов и это «убило бы препарат»⁴. Merck, конечно же, скрывала, насколько опасным был виокс. Авторитетный ученый в компании предложил исключить людей с высоким риском сердечно-сосудистых проблем из запланированного исследования VIGOR, чтобы разница в сердечных осложнениях, которые дает виоксом и другие НПВС, «не была так очевидна»⁵. Ни одно из клинических испытаний, представленных в FDA, не было разработано с целью оценить риск со стороны сердечно-сосудистой системы³.

Как упоминалось в Главе 9, FDA также имело серьезные опасения по поводу этого препарата. Когда в FDA в мае 1999 года одобрили рофекоксиб⁴, несмотря на доказательства его вреда в регистрационном заявлении, Управление заявило, что им не хватает «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний^{4, 7}.

Я нахожу это из ряда вон выходящим. Представьте себе, как абсурдно звучало бы, если бы врач говорил пациенту: «Я не совсем уверен, что этот препарат вас убьет, поэтому, пожалуйста, принимайте его».

Если бы в консультативном комитете были представители пациентов, они бы, вероятно, отклонили заявление и потребовали бы от компании Merck, чтобы препарат испытали более тщательно, поскольку было очевидно, что он вызывает тромбоз. Более того, так как на рынке много других НПВС, этот препарат не нужен.

Скандал с ингибиторами ЦОГ-2 действительно получил очень широкую огласку. Препараты были одобрены на основе небольших, краткосрочных клинических испытаний, которые не анализировали сердечно-сосудистый вред среди пациентов с низким риском таких событий, хотя почти половина пациентов с артритом в мире страдают от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний^{8, 9}.

Merck действительно провела два клинических испытания, однако и испытание 090^10–12, и VIGOR¹³ – оба показали, что рофекоксиб увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Клиническое испытание 090 закончилось в 1999 году, но не было опубликовано вплоть до 2006¹², то есть через 2 года после того, как виокс был отозван с рынка и публикация не могла повредить продажам.

Испытание с броским названием VIGOR было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии» в 2000 году¹³. Оно сравнивало виокс с напроксеном.

Год спустя фармацевт Дженнифер Храковек провела радио-шоу, на котором появился редактор этого журнала Джеффри Дражен, и попросила его исправить статью, потому что на сайте FDA было указано на три сердечных приступа от рофекоксиба больше, чем в журнальной статье, но Дражен уклонился от ответа¹⁴. Двумя месяцами ранее Храковек направила письмо в журнал, но оно также было отклонено, официально по причине «отсутствия свободных полос», что является оправданием, за которым респектабельные журналы не имеют права прятаться, когда есть подозрение в научном мошенничестве, угрожающем безопасности пациентов.

Клиническое испытание VIGOR выглядело бы совсем иначе, если бы три дополнительных сердечных приступа не были намеренно исключены из отчета. Их включение подорвало бы утверждение о том, что только те, кто уже имел высокий риск сердечных приступов, показали повышенный риск после приема виокса, поскольку все исключенные сердечные приступы были в группе низкого риска¹⁴.

Были и другие редакционные промахи. Редакторы не проследили за тем, чтобы тромбозы были надлежащим образом описаны и обсуждены. В статье были представлены две большие таблицы желудочно-кишечных побочных эффектов, но не было таблицы по тромбозам; о них только упомянули в тексте, и то в виде процентов, что сделало невозможным расчет истинного числа событий, поскольку не все они были включены! Основываясь на процентах, я рассчитал, что было 32 против 17 тромботических событий при приеме виокса и напроксена соответственно, но фактически было еще 15 против 3 событий¹⁵. И это еще не все. Рецензент в FDA обнаружил смерть от сердечного приступа на виоксе, которая была закодирована под что-то еще, и, наоборот, были упомянуты две смерти от напроксена, а это слишком много¹¹. Таким образом, искажение благоприятствовало виоксу, и событий, связанных с ним, при публикации исчезло гораздо больше, чем связанных с напроксеном. По-моему, это мошенничество.

Редакторы позволили компании Merck заявить, что виокс вызывает больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен скорее профилактический препарат, в отличие от виокса. Эта интерпретация полностью спекулятивна и вскоре была опровергнута, к тому же она не имела отношения к пациентам. Поскольку в целом при приеме виокса было больше серьезных событий, нет никаких сомнений, что напроксен значительно полезнее¹¹.

Редакторы указали, что судебная IT-экспертиза предоставленного компанией диска показала, что три случая инфаркта миокарда были исключены из рукописи за 2 дня до того, как она была представлена в журнал¹⁶. Они также выяснили, что компания Merck незадолго до окончания клинического испытания выбрала более ранний срок отсечения результатов для тромботических событий, чем для желудочно-кишечных, о чем никто не был проинформирован¹⁵. Журнал заклеймил Merck и клинических исследователей, но забыл упомянуть о том, что сам позволил очевидно порочной статье появиться в печати. После 5 лет молчания, когда препарат был отозван и журнал рисковал получить повестку в суд, редакторы наконец отреагировали публикацией, «выражающей озабоченность препаратом»¹⁶. Если бы они отреагировали раньше, это могло бы снизить продажи виокса и, соответственно, количество смертей, поскольку это очень влиятельный журнал. К тому же это негативно повлияло бы на продажу тиража¹⁴. «Медицинский журнал Новой Англии» продал 929 400 экземпляров этой статьи – больше, чем по одному на каждого врача в стране – и заработал от 697 000 до 836 000 долларов¹⁴. Журнал не раскрывает доходы, но его владелец – Массачусетское медицинское общество – 31 мая 2005 года озвучило сумму в 88 миллионов долларов общей выручки за публикации конца года.

В 2001 году независимые исследователи, используя данные FDA, документально подтвердили, что виокс удвоил риск серьезных сердечно-сосудистых событий в клиническом испытании VIGOR (8076 пациентов)¹⁷, а в 2004 году мета-анализ, проведенный независимыми исследователями, показал, что уже к концу 2000 года существовала четкая взаимосвязь между приемом виокса и повышенным риском инфаркта миокарда⁶. Когда этот мета-анализ был опубликован, во французском лекарственном агентстве поняли, что он может быть истолкован как обвинение агентства в некомпетентности¹⁸. Поэтому его сотрудники, чтобы защитить себя, написали письмо в редакцию, которое, по иронии судьбы, продемонстрировало их некомпетентность. Они утверждали, что нет никаких доказательств повышенного риска до 2005 года и давали ложное объяснение, выдуманное компанией Merck, что виокс вызвал больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен лучше защищает, а не потому что виокс что-то повреждает. Иногда, если ни в чем не разбираешься, лучше молчать. Весь мир, включая FDA, с 1999 года знал, что виокс вызывает тромбоз^{7, 13, 17}.

Два других мета-анализа, 2001 и 2002 годов (один включал 28 465 пациентов, а другой – 5435 пациентов), не нашли увеличения сердечно-сосудистого риска при приеме виокса по сравнению с плацебо, что весьма удивительно, учитывая огромное число испытуемых, но совсем не удивительно, если знать, что все авторы были сотрудниками или проплаченными консультантами компании Merck^{19, 20}. Показательно, что два мета-анализа, выполненные независимыми исследователями, были опубликованы в журналах JAMA и Lancet, в то время как эти, сделанные компанией Merck, – в специализированных журналах – Circulation («Кровообращение») и American Journal of Cardiology («Американский журнал кардиологии»)^{19, 20}. Circulation принадлежит Американской Ассоциации сердца, которую спонсируют фармацевтические компании²¹; в течение 10-летнего периода эта ассоциация вложила более миллиарда долларов в исследовательские гранты²². Эта сумма неамериканцу кажется сюрреалистической. На сайте American Journal of Cardiology рекламируется множество бесплатных программ непрерывного медицинского образования (CME), и, как и журнал Circulation, они публикуют приложения. Первое приложение, на которое я наткнулся, оказалось статьей, в которой в разделе «Благодарности» было указано, что «финансирование публикации и помощь в написании были предоставлены компанией Novo Nordisk Inc.»²³. Даже в 2012 году говорят о «помощи в написании», что означает, что статья была написана не ее восемью авторами, а неким теневым.

Внутренние документы компании²⁴ показали, что Merck в 2003 году сошла с рук публикация огромного посевного клинического испытания ADVANTAGE («ПРЕИМУЩЕСТВО», участвовали 600 центров и 5557 пациентов) в престижном журнале Annals of Internal Medicine («Анналы внутренней медицины»)²⁵. Оно сравнивало виокс с напроксеном, и, как и в испытании VIGOR, имело место искажение²⁶. Восемь пациентов пострадали от сердечных приступов или внезапной сердечной смерти из-за виокса, при этом от напроксена – только один, но в публикации три случая из группы виокса просто исключили, чтобы сделать разницу менее значительной. По словам одного из ученых компании Merck, который узнал, что женщина умерла от сердечного приступа, его заявление об этом было отвергнуто шефом с формулировкой «мы стараемся не вызывать озабоченности». По документам причина смерти неизвестна, также она была указана и в докладе компании Merck в FDA. Авторитетный ученый Merck Эдвард Скольник упомянул в переписке, что будет лично давить на высокопоставленных лиц в FDA, если они примут меры против виокса²⁶.

Первый автор статьи об этом испытании признался, что представители компании Merck подошли к нему сразу после того, как исследование завершилось, и попросили помочь с редактированием. Ему заплатили, что крайне необычно для первого автора статьи о клиническом испытании, а сама статья уже была написана компанией; сотруднику Merck выразили благодарность за «помощь в подготовке рукописи»²⁵.

Мы не можем доверять фармацевтическим компаниям, поскольку независимый мета-анализ исследований виокса обнаружил, что те испытания, в которых участвовал независимый комитет, представили в четыре раза больше сердечных приступов от виокса, чем от компаратора, в то время как испытания, в которых он не участвовал, сообщали о меньшем числе⁶. Хотя члены комитетов по мониторингу данных и безопасности в клинических испытаниях препаратов должны быть независимыми даже согласно политике компании Merck, руководитель комитета в VIGOR получил вознаграждение в виде 2-летнего консалтингового контракта с Merck еще за 2 недели до того, как испытание закончилось. Также обнаружилось, что его семья владеет акциями Merck на сумму 70 000 долларов³. Перед тем как в 2000 году испытание VIGOR было опубликовано, главный ученый Эдвард Скольник признался во внутренних документах компании, что виокс вызывает тромбозы.

Внутренние документы компании показывают, что Merck использует гостевых и теневых авторов во многих статьях²⁷. Чтобы понять, насколько медицинская литература порочна и вводит врачей в заблуждение, мы изучили 397 абстрактов по виоксу²⁸. С самого начала ожидалось, что этот препарат будет обоюдоострым мечом по сравнению со старыми НПВС, то есть будет вызывать меньше желудочно-кишечных кровотечений и больше тромбозов. С точки зрения пациентов, оба эффекта имеют важное значение и должны быть аналогичным образом исследованы, представлены и высвечены. Однако до отзыва виокса абстрактов, указывавших на желудочно-кишечные кровотечения, было в 3,4 раза больше, чем абстрактов, которые комментировали тромботические эффекты, в то время как после отзыва абстрактов, комментировавших тромботические эффекты, стало в 1,8 раза больше. Таким образом, вопрос вреда от виокса оказался в центре внимания слишком поздно, когда препарат уже был отозван.

Также Merck вводила в заблуждение читателей, выпуская целый теневой журнал – Australasian Journal of Bone and Joint Medicine («Австралазийский журнал медицины костей и суставов»), который выглядел как рецензируемый медицинский журнал, но на деле был маркетинговым инструментом²⁹. Большинство его статей представляли данные, благоприятные для продуктов компании Merck, включая виокс, не раскрывая при этом факт спонсорства²⁹.

Подобно Merck, FDA также не выполнила свои обязанности по отношению к пациентам. Пятикратное увеличение частоты сердечных приступов у миллионов людей, принимавших препарат, в ее глазах не было угрозой общественному здоровью, требовавшей неотложных мер^{7, 30, 31}. Пересмотр маркировки виокса занял почти 2 года, так как все участники «пытались разработать то, что было бы приемлемо для обеих сторон»^{7, 30}. Хотел бы я знать, что сказали об этом темпе работы тысячи убитых горем супругов, которые потеряли своих близких за эти 2 года. Многие из десятков тысяч пациентов, убитых виоксом⁴, не должны были вообще принимать НПВС, потому что либо парацетамол (ацетаминофен) давал нужный эффект, либо они вообще не нуждались в лечении.

В феврале 2001 года FDA и компания Merck обсудили исследование VIGOR, поскольку при приеме рофекоксиба по сравнению с напроксеном пятикратно увеличилось число инфарктов миокарда, и FDA попросила поставить врачей в известность об этих результатах^{4, 32}. Однако на следующий день Merck проинструктировала 30-тысячную армию своих торговых представителей: «НЕ ИНИЦИИРОВАТЬ ОБСУЖДЕНИЯ КОНСУЛЬТАТИВНОГО КОМИТЕТА FDA ПО АРТРИТАМ… ИЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ… ИССЛЕДОВАНИЯ VIGOR».

Если врач интересовался исследованием VIGOR, продавцу лекарств следовало указать на то, что исследование показало пользу со стороны желудочно-кишечного тракта, а затем сказать: «Я не могу обсуждать это исследование с вами».

Также Merck подготовила для торговых представителей брошюру, в которой указывалось, что с рофекоксибом связана одна восьмая смертей от сердечно-сосудистых причин, показанных у других НПВС³². Брошюра представляла искаженный анализ краткосрочных исследований и не содержала никаких данных из большого исследования VIGOR. Две ссылки, включенные в нее, представляли собой «данные в файле» компании Merck и краткие тезисы³³.

Коррупция была полной. В мае 2001 года Merck выпустила пресс-релиз, гласивший: «Merck повторно подтверждает сердечно-сосудистую безопасность виокса»⁴. Торговым представителям было разрешено обсуждать с врачами лишь утвержденные результаты, обеспечившие «веские доказательства того, почему врачи должны назначать продукты компании Merck». Распространение исследований безопасности препаратов Merck было названо «явным нарушением политики компании»³².

Пресс-секретарь компании Кеннет С. Фрезиер, когда ему представили однозначные доводы сенатора Генри A. Ваксмана по этим вопросам, решил солгать³². Он сказал, что «наши представители были проинструктированы представить сбалансированное описание рисков и пользы виокса» и что данные рандомизированных исследований (с участием более 28 000 пациентов) не показали повышенного риска при приеме виокса³⁴. Ваксман ответил, что это так показательно – компания опирается на свой мета-анализ 28 000 пациентов, тогда как в FDA уже в 2001 году обнаружила, что он имеет серьезные методологические погрешности³⁵.

Эрик Тополь из Кливленда писал об этих проблемах через 3 недели после отзыва виокса⁴, и два сотрудника Merck, отвечая ему, сознательно дезинформировали читателей³⁶. Они утверждали, что увеличение сердечно-сосудистого риска начиналось после 18 месяцев терапии. В этот маркетинговый ход в то время серьезно верила как широкая общественность, так и клинические фармакологи, которые, по идее, должны были знать лучше. Я рассказал, что даже принимая первую дозу тромбогенного препарата, можно получить тромбоз. Ложные заявления Merck основаны на клиническом испытании у пациентов с колоректальной аденомой, и она опубликовала его – сюрприз! – в виде абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии»³⁷. Merck не использовала правильный статистический тест, исключила все события, которые произошли позже, чем через 2 недели после прекращения лечения, несмотря на то, что у некоторых из пациентов они были связаны с тромбозом³⁸. Потребовалось 15 месяцев для того, чтобы компания Merck отозвала свои заявления из журнала³⁹. Тополь писал, что вред очевиден уже на ранней стадии⁴⁰; также он показал, что две смерти, четыре инфаркта и три инсульта при применении виокса выпали из публикации VIGOR, при сравнении с данными, к которым имели доступ в FDA, в то время как общее число таких событий было одним и тем же для препарата сравнения – напроксена в двух наборах данных. Выходит, еще одно мошенничество.