Текст книги "Азбука долгожителя"

Почему старения как механизма может не быть?

Со старением человека все может оказаться одновременно проще и сложнее, чем мы думаем. Так бывает. Вернее, так и должно быть.

«Сам факт существования нестареющих существ даже среди наиболее сложно устроенных высших организмов, таких как млекопитающие и птицы, должен быть весьма неприятен для тех, кто отрицает запрограммированность старения»[63]63
  Скулачев, В… Как отменить программу старения организма? // Российский химический журнал (Журнал Рос. хим. общества им. Д.И. Менделеева). 2009. Т. LIII, № 3. С. 125–140.


[Закрыть], – пишет академик В. П. Скулачев, декан факультета биоинженерии и биоинформатики Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова и директор Института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ.

Хочется спросить: «Почему же именно так?» Факт не неприятен, а просто безразличен. А вот то, что профессор в виде полемического приема с воображаемым оппонентом приводит не только свое мнение, но и оценку взглядов тех, кто с ним совсем не согласен или считает, что это так не работает, и природа просто не понимает языка человека, это, как минимум, забавно.

Факт остается фактом, поэтому он не может быть приятным или нет. Но факта здесь нет. Есть некая словесная конструкция, и не более того. Давайте разберемся с тем, что же здесь нам представлено. Природа просто не понимает, да и не может понимать, что такое «нестарение», или пренебрежимое старение», ведь это лишь механизмы. Да, неясные нам до конца. Да, биологические, сложные, но тем не менее они есть. Но то, что это обозначает программу, причем старения, очень сомнительно. И почему якобы нестарением одного вида нужно доказывать программу старения других, причем совершенно разных, как минимум, непонятно. Вот с этого и начнем: тема объяснения механизмов старения имеет в основе только рациональное мышление человека на фоне слабо прослеживаемой логики.

Нам известны многочисленные примеры практически одномоментного саморазрушения организмов в природе. Но старение ли это? Скорее, нет: это просто организация жизненного цикла данного вида. Хотя слово «просто» тут не совсем уместно. Например, та же горбуша гибнет довольно быстро после нереста. Трупами этой рыбы усеяны все берега рек Камчатки, затем их поедают рачки, которые становятся пищей для мальков горбуши. Старение? «Да называйте, как хотите», – отвечает природа.

Описан интересный случай самоубийства австралийской сумчатой мыши, у которой самцы гибнут после спаривания под действием собственных феромонов, которые они выделяют для того, чтобы привлечь самок. У некоторых видов богомола самка убивает самца сразу после или во время полового акта. Самка шмелевидного двупятнистого осьминога перестает есть и гибнет, когда детеныши уже не нуждаются в защите.

Есть еще животные, которые можно отнести к якобы нестареющим видам, например крокодилы, аллигаторы, крупные черепахи, часть китов, акулы, огромные окуни арктических морей. Общая черта всех перечисленных видов в том, что у них нет врагов, а поэтому в этих случаях ослаблено давление естественного отбора. Иногда этот вариант называют еще «негативным» старением: с увеличением возраста организма вероятность смерти, наоборот, снижается. Или вот статья в журнале под названием «Регуляция процессов физиологического старения при длительном репродуцировании картофеля»[64]64
  Регуляция процессов физиологического старения при длительном репродуцировании картофеля / Усков, А., Усков, Л., Кравченко и др. // Земледелие. 2018. № 5.


[Закрыть]. Как вам?

Мир поражает воображение изощренностью дошедших до нас форм жизни. Это видно на примере последнего пришельца – коронавируса. Мы даже можем сказать, что это не жизнь. Но среду и ее факторы, влияющие на жизнь биологических форм, нельзя отделить друг от друга. Тем более, что вирусы могут встраиваться в геном живых организмов.

Разброс продолжительности жизни у видов на нашей общей планете настолько велик, что это могут использовать как сторонники программы «незапрограммированности» старения, так и противники. Но это одновременно не представляет даже малейшего практического значения для изучения продолжительности жизни вида homosapiens.

Одни ученые ищут доказательства наличия программы, другие – признаки ее отсутствия. Дробление старения на репликативное, репродуктивное и клеточное лишь показывает изощренность ума человека в поиске доказательств своих гипотез. Организм – цельная машина адаптационных возможностей, заданных ему в филогенезе. И только такая позиция продуктивна.

Но обладая запасом критического мышления, а еще лучше, имея хорошее чувство юмора, можно отметить, что механизмов прекращения жизни у эволюции превеликое множество. И часто совершенно разные причины – от откусывания головы до смертельного вируса – приводят к одной и той же кривой смертности.

Мы находимся еще в самом начале пути к пониманию эволюционных сил, которые могут рисовать самые необычные сюжеты. Например, захватить извне независимые бактерии, а затем за десятки миллионов лет сделать из них зависимые структуры клетки – митохондрии.

На мой взгляд, есть конструкция жизнеобеспечения, где одна сторона медали особь, а на реверсе – интересы целого вида. Но особь может жить в состоянии как здоровья, так и болезни. И эти оформления двух типов ответов, нормы и патологии, не только отличаются, но и встречаются в весьма различном оформлении, даже когда присутствуют в одном варианте у разных видов.

Разве нужен самцу богомола атеросклероз как основная патология человека, снижающая его жизнеспособность? Нет, нет и нет. Самка просто откусит ему голову сразу после спаривания. Или, например, в эксперименте у кроликов можно добиться развития атеросклероза, но он будет не такой тяжести и не в тех клинических формах, что у нас. А если прекратить кормить это травоядное жиром, то заболевание быстро пройдет.

Понятие о программе или вообще программный подход к теме старения возникает только в голове исследователя, что, возможно, здорово и показывает его системное мышление, но является не более чем ложным и только поэтому малопродуктивным путем. Идя по нему, нельзя прийти к активному и здоровому долголетию человека. Попытку классификации теорий старения попытался сделать Ж. А. Медведев в 1990 году[65]65
  Medvedev, Z. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Firstpublished: August, 1990. https://doi.org/10.1111/j.1469-185X.1990.tb01428.x.


[Закрыть], но это не увеличило продолжительность жизни человека.

Как сказал Ю. Либих, «впрочем, слишком высокая оценка одних только фактов часто является признаком отсутствия правильных идей». Продолжу, обратившись к тексту одной из множества научных и научно-популярных статей, что можно понять мысль авторов. Например, мне попалась такая типичная фраза: «Насекомые, грызуны и прочие мелкие и беззащитные животные обычно имеют короткий век, а рекордсменами по продолжительности жизни являются такие неуязвимые гиганты, как киты, крупные рыбы и черепахи. Птицы и летучие мыши, получив дар полета, могут позволить себе жить долго и обзаводиться потомством без лишней спешки – уйдя из кипучей битвы за жизнь на поверхности земли, они снизили риск своей смерти»[66]66
  Скулачев, М., Скулачев, В., Фенюк, Б. Жизнь без старости. Пора лечиться правильно. М., 2013. 256 с.


[Закрыть]. Удивительно, но, на мой взгляд, методы, которые используют для видообразования и адаптации их к внешней среде, причем часто совершенно разной, различаются гораздо сильнее, чем продолжительность жизни. Например, летучие мыши и грызуны живут в практически одной и той же временной нише 2–30 лет, однако в совершенно разных условиях: воздушной среде и подземных норах соответственно. И вот именно тут различия колоссальные.

Итак, главный вопрос геронтологии: «Старение – программа или накопление ошибок?», оказывается, по моему мнению, по прошествии ста лет совсем не главным. Изучать очень необычные формы жизни можно, но это значимо удлиняет путь к пониманию нашего долголетия.

Это, в свою очередь, ставит вопрос об изменении парадигмы поиска, который должен быть направлен на скорейшее выяснение механизмов жизнеспособности человека и изучение возможности влиять на ее обязательное снижение в онтогенезе.

На мой взгляд, существуют разнонаправленные силы, если мы говорим об эволюции продолжительности жизни каждого отдельного вида. Одни ее сокращают, другие увеличивают, причем, делают это не только в рамках, которые мы сегодня называем избыточно емким словом «старение», но и способами, определяемыми как механизмы продления жизни. Например, силы, направленные на увеличение времени до полового созревания, могут привести в итоге к росту видовой продолжительности жизни. Или могут включиться механизмы, которые косвенно связаны с большей длительностью жизни (речь о массе тела и отдельных органов), или могут привести, например, к развитию нервной системы, я о говорю коэффициенте энцефализации (о соотношении веса мозга и тела). Одновременно должны быть более активно изучены способы энергетического обеспечения уже несколько другой биологической конструкции мозга, значит, с большим количеством кислорода и свободных радикалов. В итоге произойдет удержание продолжительности жизни в неких условных рамках, «необходимых» для вида. Именно поэтому бессмертных животных и не существует.

Вопреки длительным спорам, которые то затухают, то разгораются с новой силой, о механизмах, причинах и процессе старения мое мнение таково: тема требует более спокойного и взвешенного подхода. Во главу угла нужно поставить цель – практический результат, чтобы был виден рост продолжительности жизни нашего вида. И конечно, чтобы тема не превратилось в очередной коммерческий проект, важно участие государства. Оно может проявиться в виде создания Института биогеронтологии России, так как сам вопрос настолько серьезен, что под силу только целому народу.

Как связаны старение и болезни?

Очень легкий шаг – сказать: «Посмотрите, старение приводит к нездоровью, а значит, это болезнь». И дальше должно пойти все очень просто. Но все не так, наоборот, это ничего не дает для понимания сути подобных процессов.

Прочитал в газете Financialreview: «Все это очень хорошо представляет старость как болезнь». И дальше сразу предсказуемо читаем: «Оказывается, старение – это всего лишь тысячи и тысячи индивидуальных симптомов, возникающих одновременно». Кто только сегодня на эту тему не пишет, ведь тут все очень просто и достаточно лишь учения читать.

Тем не менее давайте разбираться, только на более серьезном уровне. Уже более ста лет идет дискуссия: «Старение[67]67
  Новоселов, В. Является ли старение болезнью? // Успехи геронтологии. 2017. № 6. С. 836–840.


[Закрыть] – это болезнь или все-таки нет?» И конца этому спору не видно. Приход новых поколений геронтологов не проясняет ситуацию, а только усложняет ее. И причина этого явления состоит в том, что люди не хотят внимательно посмотреть на то, что говорили раньше. Возможно, уровень знания становится намного выше, и современные люди полагают, что это именно их личная заслуга или свойство человеческого интеллекта.

Давайте попробуем подойти к этой дискуссии, имеющей характер хронической, не со стороны проблемы, а со стороны ученых, и рассмотрим их повнимательнее. С одной стороны стоят врачи, среди которых почти все утверждают, что это не болезнь, с другой стороны – биологи: они обычно говорят, старение – недуг. И причина последнего состоит в основном в том, что ученые мыслят более широко, механизмами. И их язык свободен от прагматизма клинической профессии. Но есть и промежуточный вариант – это физиологи. Среди них есть как люди с медицинским образованием, так и биологи.

И тут все становится еще сложнее. Например, известный советский геронтолог питерской школы В. М. Дильман, врач по образованию, но по сути «физиолог старения», говорил, что это болезнь. И важно не то, что он сказал слово «болезнь», а то, что под ним имел ввиду именно механизмы. И, основательно прояснив свою позицию и создав целую теорию, Дильман полагал, что «невозможно провести разграничительную линию между старением и нормальными болезнями, сцепленными со старением, так как программа развития непосредственно без стабилизации трансформируется в механизм старения, ведущий в конечном итоге к прекращению существования индивида»[68]68
  Дильман, В. Четыре модели медицины. М.: Медицина, 1987.


[Закрыть].

Человек старается дать определение всему, что происходит вокруг него. Даже процессам, которые не может понять, он дает одно емкое название, причем на разных языках. Часто они звучат очень угловато. Например, понятие здоровья имеет довольно сложно оформленные очертания, и даже границы его размыты. Однако оно же является ключевым аспектом адаптационных возможностей организма, как в повседневном смысле, когда приспособленность относится к общему функциональному благополучию, работоспособности, жизнеспособности, так и в биологическом, когда показатели здоровья относятся к эволюционному успеху вида.

Осознание того, как эволюция влияет на здоровье, важно для понимания хронических дегенеративных состояний периода инволюции человека и болезней, возникающих из-за различных патогенных факторов нашего и «соседних» видов, с которыми мы вместе эволюционируем. Это связано с тем, что естественный отбор подвержен ограничениям, которые часто предполагают компромиссы. В частности, процесс старения, по-видимому, берет свое начало в эволюционных компромиссах, включая рост, воспроизводство и долгосрочное поддержание жизнеспособности организма, необходимое именно для вида.

Определение процесса старения нам известно с глубокой древности. Оно звучит как «убыль жизненной силы с возрастом». Современный вариант – «снижение общей жизнеспособности с возрастом» – фактически не отличается от античного.

Конечно, грани между патологическими и физиологическими механизмами в процессе старения организма, особенно в преклонном возрасте, почти не имеют границ, но они все-таки есть. И они содержатся в самом понятии «патология», так как pathos в переводе с древнегреческого языка значит «страдание», состояние, которое так характерно для болезни. И принципиальное отсутствие этого компонента в процессе закономерно наступающего старения, начинающегося, по мнению большинства геронтологов, фактически с рождения, не позволяет признать этот естественный процесс болезнью в целостном понимании этого слова. Это просто означает признать весь онтогенез болезнью.

Нам также не известен момент запуска механизмов старения, возможно, он дебютируют еще в эмбриогенезе, в момент рождения или сразу после полового созревания. Фактически такое предложение приводит к выводу, что жизнь есть старение, значит, старение есть жизнь. Это тоже не плохо, так как ближе к сути.

Наоборот, в отличие от старения в слово «болезнь» заложен временной смысл начала процесса даже на уровне бытового восприятия термина. Также это понятие подразумевает причинность, обозначаемую в клинической практике как этиологическое начало. У болезни есть различные варианты исхода, вплоть до полного излечения или «хронизации» процесса, когда завтра или через неделю ваше состояние не будет заметно отличаться от вчерашнего.

И тут вопрос не только в том, что мы не знаем, что такое старение, а в том, что подразумевается под словом «болезнь». Физиолог будет говорить о механизмах и утверждать, что процесс болезни равен механизму старения. И это вовсе не плохо. Наоборот, если доказательство данной позиции, за которой растворяются понятия и болезни, и старения, и выплывает «Его Величество Онтогенез», то можно принять за исходную позицию, что онтогенез, старение и возрастные болезни слеплены из единого куска временной организации биологической глины. А это и есть наша жизнь.

По сути же происходящего жизнь протекает и на фоне здоровья и множества болезней. У видов не только разная жизнь и ее формы, но и различные болезни. А некоторые формы, которые почти не являются таковыми, например вирусы – сами источники болезней. Но опять не для всех, а только для определенных видов. Для других они не опасны или становятся такими при эволюции живого организма или самого патогена.

Анализ показывает, что чем выше продолжительность жизни вида, тем больше ему требуется специфических физиологических реакций для приспособления к изменениям окружающей среды. И чем больше продолжительность жизни вида, тем дольше он живет в состоянии не только физиологических реакций, но и возрастзависимого патофизиологического ответа организма, то есть по сути, болезней.

Это наиболее заметно при создании самых идеальных условий для животного: без хищников и инфекций, под контролем самых опытных ветеринаров или врачей. Например, особи, только начиная стареть в природных условиях, быстро гибнут. Человек же, существуя в условиях современного мира, как правило, еще долго живет в состоянии недугов старости. Но оно проводит эти годы в специфическом состоянии возрастзависимых болезней, то есть особых реакций организма.

Но этой долгой жизни человека, когда появилось большое количество людей в возрасте с ослабленными механизмами адаптации, не могли не заметить вирусы. Объявление пандемии 11 марта 2020 года отразило именно этот процесс: новый патоген пришел в стареющий мир. Но, скорее всего, это не последняя угроза, и следующий пришелец придет на еще более старую планету.

Нам важно не играть в смыслы слов, пытаясь изменить облик планеты пустой сменой понятий, а изучать механизмы старения и долголетия.

Сахарный диабет второго типа как механизм старения и его ускорения

У жителей мегаполиса сегодня происходит изменение механизмов энергетического гомеостаза, основным проявлением которого является диабет 2-го типа.

Если в 2017 году во всем мире было 425 млн больных диабетом, то к 2019-му их стало 463 млн человек. Пять миллионов смертей в год связано с этим заболеванием и его клиническими осложнениями. Это пандемия, которая началась не сегодня. И конечно, основной вклад в нее внес именно диабет второго типа.

Диаграмма сосудистой смертности пациентов с диабетом. (Источник: Alexander CM, Antonello S. Pract Daibet. 2002: 21: 21–28)

Давайте разбираться. Любая открытая система, каким и является наш организм, не может существовать в том состоянии, как на момент рождения, что подразумевает развитие со сменой определенных стадий, которые мы знаем как детство, юность, зрелость и старость. Это явление называется «гомеорезис»: организм меняется, при этом сохраняя постоянство своей внутренней среды и независимость от внешних условий. Его сущность заключается в развитии в рамках заданной эволюцией вида парадигмы, когда сам организм меняет свои параметры. При этом программа развития, как и способы его энергообеспечения, замыкаются в оперативной регуляции в гипоталамусе, который использует принцип биологической обратной связи.

Для читателя отличие понятий «онтогенез» и «гомеорезис» самые минимальные, так что следует пояснить этот момент. Последний термин более ориентирован на механизмы отклонений, первый же носит концептуальный характер. Слово «гомеорезис» используют в основном физиологи, «онтогенез» более широко употребляется как специалистами, так и популяризаторами науки. Есть еще концептуальные термины «адаптация» и «гомеостаз», которые также взаимосвязаны. Именно метаболическая адаптация отвечает за постоянство среды, которая нужна для структурной целостности макромолекул и снабжения клеток организма аденозинтрифосфатом (АТФ), белками, жирами, гликогеном, углеводами.

В 1981 году ученый В. М. Дильман сформулировал следующее положение: «Если стабильность внутренней среды – обязательное условие свободной жизни организма, то непременным условием развития организма является запрограммированное нарушение стабильности. Соответственно, наряду с законом постоянства внутренней среды, существует закон отклонения гомеостаза»[69]69
  Дильман, В. Большие биологические часы. М.: Знание, 1986. 256 с.


[Закрыть]. При этом оба механизма, назову их «стабильностью» и «развитием», взаимозависимые и взаимопроникающие. И если сначала они обеспечивают развитие организма, то потом определяют и все его инволюционные процессы. Если же вычленить полезное звено для сегодня живущих, то программу развития мы не можем пока приостановить, а в гомеостатические механизмы резко вмешиваться довольно опасно.

Владимир Михайлович выдвинул гипотезу, что возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса, отдела мозга, ответственного за поддержание гомеостаза, к входящим нейроэндокринным сигналам является часовым механизмом, определяющим закономерность онтогенетического развития и последующего старения. По Дильману, возрастзависимые болезни, впрочем, как и сам процесс старения, являются неким побочным продуктом программы развития. Возрастные нарушения неуклонно приводят к появлению таких патологий, как атеросклероз, диабет второго типа, ожирение, онкологические заболевания.

Но в старости повышение порога чувствительности гипоталамуса сочетается также с гиперинсулинемией (повышением количеством инсулина), гипергликемией (повышенным уровнем глюкозы), гипоксией и сильным окислительным стрессом, что создает патофизиологический букет, который приводит к неуклонному формированию не только болезней, но и старческих синдромов, например саркопении или саркопенического ожирения. Это, в свою очередь, также резко снижает жизнеспособность организма, ускоряя развитие диабета второго типа, атеросклероза и других заболеваний.

40 % представителей самых старших возрастных групп страдают диабетом второго типа. Также важно, что у многих людей этого возраста он не диагностирован, но все-таки есть. Скорее всего, саму старость можно назвать состоянием предиабета, в основе которой лежит развитие инсулинорезистентности. Снижение массы скелетной мускулатуры и качественные изменения мышц также играют заметную роль в этом процессе. И что тут играет главную роль, трудно сказать: они так взаимосвязаны, что это морской узел. Также большое значение оказывает рост жировой массы тела с возрастом. Потеря скелетной мускулатуры с заменой ее жировой тканью часто называется саркопеническим ожирением.

Итог таков: само старение, диабет второго типа и присоединившееся к ним почти обязательное ожирение не просто связаны общими патофизиологическими механизмами, это и есть единый способ резкого снижения жизнеспособности. Тут он играет уверенную партию наряду с коморбидностью, которая всегда есть у таких пациентов. Важно, что все чаще говорят о связи диабета второго типа с болезнью Альцгеймера, а последние годы и с болезнью Паркинсона.

Пациент с диабетом второго типа теряет около 6 лет жизни, человек с ожирением – 10–15 лет. Цифры ориентировочные, сильно различающиеся в разных странах, зависящие от того, в каком возрасте выявлено заболевание. Тем не менее они показывают уровень значимости проблемы.

Профилактика диабета второго типа должна привести к замедлению развития всего спектра возрастзависимых патологий, сдвигу этих заболеваний на более поздний возраст, продлению периода здоровой части жизни человека.