Текст книги "Фармакология. Конспект лекций для вузов"

Лекция 10. Взаимодействие лекарственных средств (часть 3)

1. Основные виды лекарственной терапии

Профилактическое применение проводится с целью предупреждения определенных заболеваний (дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.). Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины заболевания (так антибиотики действуют на бактерии). Симптоматическая терапия устраняет нежелательные симптомы (например, боль), что оказывает существенное влияние на течение основного патологического процесса. Во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической.

Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты.

2. Основное и побочное действие лекарственных веществ. Аллергические реакции, идиосинкразия и токсические эффекты

Лекарственные средства назначают для достижения определенного фармакотерапевтического эффекта (обезболивания, снижения АД и т. д.). Все это является проявлением основного действия препаратов. Однако наряду с желательными эффектами любые лекарственные вещества могут оказывать и неблагоприятное воздействие (побочные реакции неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты).

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости.

Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:

тип I (немедленная аллергия) – проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;

тип II – через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин – агранулоцитоз;

тип III – комплекс антиген – антитело – комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;

тип IV – возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Идиосинкразия – атипичная реакция организма на лекарственное вещество. Является одним из видов неблагоприятной реакции на вещества. Токсическое действие наблюдаются при передозировке, отравлениях или накоплении токсических веществ при нарушении их метаболизма (патология печени и почек).

Тератогенное действие – отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности – первый триместр (3—8-я недели).

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). Фетотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.

Мутагенность – способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Канцерогенность – способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.

Лекарственная несовместимость – неблагоприятные эффекты лекарственных веществ, возникшие при их сочетанном действии.

Лекция 11. Средства для наркоза (общие анестетики, ингаляционные анестетики)

1. Понятие об общих анестетиках

К общим анестетикам относят вещества, вызывающие хирургический наркоз. Наркоз – обратимое нарушение функций центральной нервной системы, характеризующееся утратой сознания, отсутствием чувствительности и рефлекторных реакций на боль, миорелаксацией. Средства для наркоза применяют для профилактики болевого шока (перед операциями, болезненными манипуляциями), для купирования сильных болей (инфаркт миокарда, боли в родах), возбуждения, судорог. Механизм действия общих анестетиков на молекулярном уровне не выяснен. На клеточном уровне наблюдается угнетение передачи возбуждения между нейронами, снижение электрической активности мозга вплоть до «электрического молчания» при передозировке.

Общие анестетики в зависимости от путей введения делятся на ингаляционные (диэтиловый эфир, фторотан (галотан), азота закись, метоксифлуран) и неингаляционные (тиопентал натрия, кетамин, пропанидид, натрия оксибутират, пропофол).

Ингаляционные общие антисептики представлены летучими жидкостями (эфир, фторотан, метоксифлуран) и газами (азота закись), вводятся через дыхательные пути при помощи наркозного аппарата; их концентрацией во вдыхаемой смеси легко управлять.

Растворы неингаляционных общих анестетиков вводятся чаще внутривенно, иногда внутримышечно, не требуют применения сложной аппаратуры, их концентрацией в организме управлять трудно. Их достоинством является отсутствие в большинстве случает стадии возбуждения.

Важной чертой общих анестетиков является широта наркотического действия – разница между концентрацией, вызывающей наркоз, и концентрацией, вызывающей паралич дыхательного центра.

Различные отделы центральной нервной системы (кора, подкорка, спинной мозг, продолговатый мозг) неодинаково чувствительны к общим анестетикам, что определяет стадийность наркоза.

2. Ингаляционные анестетики

В эфирном мононаркозе различают четыре стадии. Первая стадия обеспечивает выполнение небольших операций. Вторая стадия – стадия возбуждения (делирий) – проявляется дыхательным и речевым возбуждением, расширением зрачков, тахикардией, повышением тонуса скелетных мышц. Третья стадия – стадия хирургического наркоза – делится на четыре уровня (поверхностный наркоз, легкий, глубокий, сверхглубокий). Глубина наркоза на третьем уровне достаточна для проведения операций любой сложности (полная анальгезия, сознание отсутствует, хорошая миорелаксация). На первом уровне зрачок сужен и расширяется по мере углубления наркоза. Роговичный (мигательный) рефлекс исчезает на втором уровне, реакция зрачка на свет – на третьем уровне. Миорелаксация увеличивается от первого к четвертому уровню. Четвертый уровень называется предагональным и свидетельствует о передозировке (широкий зрачок, цианоз, низкое артериальное давление, частый пульс). Четвертая стадия – агональная – требует прекращения наркоза и искусственной вентиляции легких.

Современный наркоз при длительных операциях начинается с вводного наркоза – внутривенного введения неингаляционного общего анестетика. Это позволяет быстро ввести больного в первый уровень третьей стадии без возбуждения. Далее наркоз продолжают одним из ингаляционных общих анестетиков или их комбинацией. Комбинации общих анестетиков (например, азота закись с фторотаном или эфиром) позволяют снизить концентрацию и уменьшить токсические эффекты общих анестетиков.

Потенцирование (усиление) главных эффектов общих анестетиков (обезболивающего, миорелаксантного) инъекциями наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, промедол) и миорелаксантов (тубокурарин, панкуроний) позволяет достичь желаемой стадии наркоза при меньших концентрациях общих анестетиков, что еще больше уменьшает их токсический эффект.

В ходе хирургических манипуляций во время наркоза возможно возникновение нежелательных и опасных вагусных рефлексов – усиление секреции трахеобронхиальных желез, развитие бронхоспазма, рвоты и брадикардии, остановка сердца. Для их предупреждения перед наркозом делают инъекции М-холинолитиков (атропин, скополамин). В последнее время более широкое применение нашел М-холинолитик метацин – он более активен, чем атропин, более удобен, так как, обладая меньшим мидриатическим эффектом, дает возможность следить в процессе операции за изменениями диаметра зрачка. Для целей седации применяют транквилизаторы (диазепам).

В связи с хорошими наркотизирующими свойствами и безопасностью (не воспламеняются и взрывобезопасны) фторированные углеводороды, особенно фторотан, нашли широкое применение в анестезиологической практике, вытеснив такие известные средства, как хлороформ, циклопропан и др. Хлороформ как средство для наркоза не используется, циклопропан также не находит применения.

Средства для ингаляционного наркоза: фторотан (галотан), метоксифлуран (ингалан, пентран), энфлуран (эфран), изофлуран (форан), эфир для наркоза, трихлорэтилен (трилен), хлорэтил, азота закись (веселящий газ), циклопропан.

Лекция 12. Неингаляционные анестетики

1. Средства для неингаляционного наркоза

Кроме вводного наркоза, неингаляционные общие анестетики используются самостоятельно в стоматологии и хирургии для выполнения небольших оперативных вмешательств, болезненных манипуляций с лечебными (перевязка ожоговых ран и т. п.) и диагностическими (катетеризация полостей сердца, бронхоскопия, цистоскопия у детей) целями. При внутривенном введении общих анестетиков возможна остановка дыхания (апноэ), поэтому надо быть готовым обеспечить искусственное дыхание. Пропанидид вводится внутривенно, быстро, через 30 с вызывает наркоз, длящийся 3–5 мин. (ультракороткое действие). Аналогично действует пропофол. Кетамин может вводиться внутривенно и нутримышечно. Наркоз длится 5—15 мин. (короткое действие), характеризуется хорошей анальгезией, но недостаточным угнетением сознания (диссоциативная анестезия), а при выходе из наркоза имеется возможность неприятных галлюцинаций. Тиопентал натрия (производное барбитуровой кислоты) разводится ex tempore и вводится в виде 2,5 %-ного раствора внутривенно, действует в течение 15–30 мин. (короткое действие) и может вызвать ларингоспазм. Раствор натрия оксибутирата вводится внутривенно медленно, наркоз наступает через 40–60 мин. и длится 1,5–3 ч (длительное действие). Является антигипоксантом, может вводиться перорально и в клизме (как снотворное).

Средства для неингаляционного наркоза:

барбитураты – гексенал, тиопентал-натрий;

небарбитуратовые препараты: кетамина гидрохлорид (калипсол, кеталар), мидазолам, пропанидин (сомбревин), предион (виадрил), этолидат (гипокомидат).

В последние годы для общего обезболивания широко пользуются внутривенным введением различных сочетаний нейротропных средств, стремясь получить так называемую сбалансированную анестезию без использования ингаляционных средств для наркоза. Одним из методов такого общего обезболивания является нейролептанальгезия (применение нейролептика дроперидола в сочетании с анальгетиками – фентанилом и промедолом).

Другой многокомпонентный метод – атаранальгезия – также предусматривает использование анальгетиков (фентанил, промедол) в сочетании с транквилизаторами (диазепам, феназепам), натрия оксибутиратом, холинолитиками (атропин, метацин) и другими препаратами, причем применяют различные комбинации этих средств.

2. Сравнительная характеристика средств для наркоза

Таблица 1. Сравнительная характеристика неингаляционных средств для наркоза

Таблица 2. Сравнительная характеристика средств для наркоза

Лекция 13. Спирт этиловый

В медицине этиловый спирт (этанол) используется в качестве антисептического и охлаждающего средства, для лечения отравлений метанолом и как пеногаситель при отеке легких. Наиболее широко применяется 70 %-ный этиловый спирт для обработки кожи и слизистых перед инъекцией, пункцией, разрезом. Экспозиция в течении 2 мин. уничтожает до 90 % кожных бактерий, что достаточно для целей антисептики. Используется спирт для стерилизации шовного материала (шелк, кетгут) и инструментов. Антисептическое действие этанола обусловлено денатурацией белков. На споры этанол не влияет. Алкогольные губки применяются для снижения высокой температуры тела, если противопоказаны антипиретики. Употребление алкогольных напитков приводит к острым отравлениям и развитию алкоголизма.

1. Острое отравление этиловым спиртом

Действие на центральную нервную систему в начальной стадии острого отравления проявляется психологическим и речевым растормаживанием, повышением настроения, увеличением потребности в общении, пренебрежением к социальным запретам (асоциальные поступки). Далее нарушается координация движений (дизартрия, диплопия, атаксия, потеря позы), наступают спутанность сознания и кома с нарушением дыхания. Такой общеанестетический эффект в медицине не используется из-за узкой широты наркотического действия этанола. Лечение отравления заключается в промывании желудка, проведении искусственного дыхания и гемодиализа в тяжелых случаях.

Действие на пищеварительную систему: слабые алкогольные напитки (до 10 %) стимулируют секрецию соляной кислоты и повышают аппетит. Более крепкие напитки (свыше 20 %) угнетают секрецию соляной кислоты и активность пепсина. Высокие концентрации спирта (40 % и более) повреждают слизистую оболочку, вызывают защитную гиперсекрецию слизи и спазм привратника.

Действие на половую активность: этанол пробуждает желание, но нарушает эрекцию у мужчин.

2. Хроническое отравление этиловым спиртом (алкоголизм)

Действие на центральную нервную систему. При регулярном употреблении алкоголя формируется психическая (пристрастие) и физическая (потребность снятия алкоголем неприятных симптомов похмелья) зависимость. Происходит психическая (интеллектуальная) и физическая (в виде атрофии мышц) дегенерация, что ведет к потере семьи и работы, преступлениям. При лишении алкоголя возможно развитие алкогольного психоза (делирий), в этом случает лечебный эффект оказывают транквилизаторы, ноотропы, нейролептики. Лечение пристрастия осуществляется психотерапевтами, создающими установку на трезвый образ жизни. При помощи дисульфирама можно выработать отрицательный рефлекс на алкоголь. Дисульфирам блокирует окисление этанола на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает чувство страха, боли в сердце, гипотензию, рвоту и др. Таблетки эспераля (пролонгированная форма дисульфирама) вживляются под кожу. При хроническом отравлении возможно развитие невритов и полиневритов.

Действие на пищеварительную систему и другие органы. При регулярном употреблении спиртного могут развиваться хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца и почек.

Действие на беременность и плод. Возможны прерывание беременности, нарушение эмбриогенеза (алкогольный синдром плода), замедление роста плода. Алкогольный синдром плода проявляется микроцефалией, умственной отсталостью, повышенной возбудимостью, снижением массы тела и роста, нарушением координации движений, уменьшением размера глазных яблок, укорочением глазной щели, дефектом носовой перегородки.

Лекция 14. Снотворные средства

1. Основные понятия

4. Снотворные средства других химических групп.

К снотворным средствам относят вещества, вызывающие и нормализующие сон. В норме сон состоит из нескольких чередований быстрой (20 мин.) и медленной (90 мин.) фаз. Обе фазы (особенно быстрая) важны для восстановления работоспособности.

Бессонница может быть возрастной, ситуационной или возникать на почве различных заболеваний. При нарушении засыпания достаточно снотворных короткого действия; при ранних или частых пробуждениях необходимы длительно действующие препараты. Все снотворные подавляют в той или иной степени быструю фазу сна.

«Идеальное» снотворное средство должно обладать, по крайней мере, следующими свойствами:

– восстанавливать нормальный (физиологический) сон;

– быть эффективным и безопасным для разных групп больных;

– оказывать быстрый эффект;

– обеспечивать оптимальную длительность сна;

– не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов;

– не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.

2. Производные барбитуровой кислоты

До недавнего времени широко применяли производные барбитуровой кислоты (препараты наркотического типа действия) – фенобарбитал, этаминал натрия, эстимал, барбитал-натрий, циклобарбитал. Вызываемый ими сон по течению отличается от естественного. Они облегчают засыпание, но меняют структуру сна (соотношение быстрого и медленного сна). Нередко отмечаются обилие сновидений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут быть продолжительная сонливость, разбитость, нарушения координации движений, нистагм, отсутствие чувства бодрости. Индукция микросомальных ферментов печени – одна из причин толерантности и возникновения физической зависимости с тяжелым синдромом отмены (бессонница, чувство страха, ночные кошмары, судороги). Большие дозы могут вызывать угнетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение температуры тела, уменьшение диуреза.

На некоторых больных барбитураты оказывают парадоксальное действие – вызывают вместо успокоения и сна возбуждение. Может наблюдаться эффект отмены – полная бессонница при прекращении приема препарата. Из лекарственных средств в настоящее время исключены барбитал, барбитал-натрий, этаминал натрия, барбамил, циклобарбитал.

Фенобарбитал действует длительно (сон до 6–8 ч). Выражена способность к кумуляции. В меньших дозах используется как седативное, гипотензивное, а в индивидуально подобранных дозах как противоэпилептическое средство.

Ввиду активности по отношению к микросомальным ферментам печени применяется для профилактики и лечения гипербилирубинемии новорожденных. Натрия фенобарбитал вводится внутривенно и внутримышечно для купирования судорог.

Этаминал-натрий (пентабарбитал) – снотворные средней продолжительности действия (до 6 ч). Используется также для дачи наркоза лабораторным животным (внутрибрюшные инъекции).

Эстимал обеспечивает снотворный эффект до 6–8 ч Циклобарбитал (фанодорм) – до 5–6 ч Явление привыкания называется фанодормизмом.

3. Бензодиазепины

Сейчас шире применяются производные бензодиазепина – нитразепам, флунитрозепам, триазолам, флуразепам, лоразепам, диазепам. По сравнению с барбитуратами они имеют больший терапевтический индекс (практически не бывает смертельных отравлений), в меньшей степени подавляет быструю фазу сна и активируют микросомальные ферменты печени. Все бензодиазепины обладают снотворной, седативной, анксиолитической, противосудорожной и миорелаксантной активностью. Они способны замедлять психомоторные реакции. По механизму действия снотворные бензодиазепинового ряда в основном сходны с транквилизаторами этого ряда. Все они связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. В последнее время эти рецепторы подразделяют на подгруппы Б3-1 и Б3-2. Полагают, что снотворное действие этих соединений обусловлено более сильным их связыванием с Б3-1-рецепторами. Связывание с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток центральной нервной системы. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации ствола мозга.

Триазолам – препарат короткого действия (2–4 ч). Показан при нарушении засыпания. Темазепам (метилоксазепам) действует 6–8 ч Кумуляция препарата незначительна. Нитразепам действует на протяжении 8 ч Сон наступает через 30–60 мин. после приема. Способен к кумуляции. Флунитразепам подобен нитразепаму. Используют его также для вводного наркоза и атарактанальгезии.

4. Снотворные средства других химических групп

Бромизовал (бромурал) входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов. Его также назначают при коклюше и хорее. Метакволон обладает умеренным противосудорожным и противокашлевым действием. Сон длится 6–8 ч Зониклон (гемован) обеспечивает сон на протяжении 6–8 ч.

Геминестрин (хлорметиазол) по химической структуре является частью молекулы витамина В_ь но не обладает витаминными свойствами. Оказывает седативное и противосудорожное действие. Купирует абстинентный синдром.

Ко всем снотворным развивается толерантность и может сформироваться психическая зависимость.