Текст книги "Фармакология. Конспект лекций для вузов"

Лекция 20. Классификация и механизм действия транквилизаторов и седативных средств

1. Классификация

Анксиолитики классифицируются по химическому строению.

I. Производные бензодиазепина: хлозепид (элениум), сибазон диазепам, реланиум, седуксен, феназепам, нозепам (тазепам, оксазепам), лоразепам, бромазепам, мезапам (медазепам, рудотель), гидазепам, клобазепам, альпразолам (анзолам), тетразепам.

II. Карбаминовые эфиры замещенного пропандиола: мепротан (мепробамат).

III. Производные дифенилметана: амизил.

IV. Транквилизаторы разных химических групп: оксилидин, мебикар, триоксазин, тофизопам (грандоксин).

2. Механизмы действия транквилизаторов

Механизмы действия транквилизаторов до сих пор недостаточно ясны. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об уменьшении под влиянием транквилизаторов возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций и торможение взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. В нейрохимическом аспекте разные транквилизаторы различаются по особенностям действия. Влияние на норадренергические, дофаминергические и серотонинергические системы выражено у них в относительно слабой степени. Вместе с тем бензодиазепиновые транквилизаторы активно воздействуют на ГАМК– ергические системы, потенцируя центральное ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты. В клетках центральной нервной системы обнаружены специфические бензодиазепиновые рецепторы (и их подгруппы), для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Природа эндогенного лиганда для этих рецепторов окончательно не выяснена. Существует тесная связь между бензодиазепиновыми рецепторами и ГАМК– рецепторами.

Производные дифенилметана (амизил) активно влияют на холинергические системы мозга, в связи с чем их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола (мепротан и др.) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.

По мере возрастания транквилизирующего действия препараты распределяются следующим образом: триоксазин, мепротан, амизил, нитразепам, оксазепам, мезапам, хлозепид, диазепам, феназепам, лоразепам.

Наиболее часто в медицинской практике применяются производные бензодиазепина.

Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам, диазепам, нозепам (оксазепам), лоразепам, альпразолам.

Седативно-гипнотическое действие выражено у нитразепама, альпразолама, флунитразепама, триазолама, поэтому они имеют основное применение в качестве снотворных средств. Мидазолам используется в качестве средства для наркоза. Снотворное действие оказывают также феназепам, сибазон, хлозепид и нозепам. Выраженное противосудорожное действие оказывает клоназепам. Миорелаксантное действие оказывают феназепам, сибазон и лоразепам. При мышечных контрактурах применяют тетразепам. «Дневной» транквилизатор – медазепам.

Производные бензодиазепина хорошо растворимы в жирах, в связи с чем они практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, равномерно распределяются в тканях, проходят через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Длительность действия многих производных бензодиазепина определяется в значительной степени их биологически активными метаболитами, время полувыведения которых из организма часто более продолжительно, чем у исходных соединений. Так, Т1/2 диазепама колеблется от 20 до 80 ч, тогда как Т1/2 главного активного метаболита диазепама – кордиазепама составляет от 80 до 200 ч, чем в значительной степени объясняется наличие у диазепама выраженного последействия после его однократного приема и сохранения терапевтического эффекта после прекращения его систематического употребления.

Амизил относится к центральным холинолитикам, обладает спазмолитическим, противогистаминным, антисеротониновым, местноанестезирующим и противокашлевым действием.

Оксилидин обладает неглубоким седативным эффектом, его назначают при тревожно-депрессивных состояниях, связанных с нарушением мозгового кровообращения, гипертонической болезни.

Мебикар часто назначают при лечении от табакокурения (в комплексной терапии). Триоксазин оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активацией и некоторым повышением настроения без сонливости и заторможенности.

Анксиолитики применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, для премедикации перед проведением хирургических вмешательств, при бессоннице, эпилепсии, столбняке (как противосудорожное средство).

При применении транквилизаторов возможны побочные эффекты: сонливость, головные боли, нарушения менструального цикла, снижение половой потенции. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической).

Лекция 21. Антидепрессанты

Антидепрессантами называют лекарственные средства, применяемые для лечения депрессий, при которых они способствуют нормализации тяжелых аффективных (эмоциональных) нарушений, ослабляя чувство тоски и безысходности, повышая настроение, обращая человека к реальным жизненным интересам. В дополнение к антидепрессивному эффекту многие средства этого типа (класса) проявляют психоседативное или психостимулирующее действие.

1. Классификация

I. Антидепрессанты – ингибиторы моноаминоксидазы:

а) ингибиторы моноаминоксидазы необратимого действия (ниаламид);

б) обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид).

II. Антидепрессанты – ингибиторы нейронального захвата:

а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, опипранол, амитриптилин, дамилен, азафен, фторацизин, мапротилин);

б) избирательные ингибиторы нейронального захвата (тразодон, флуокситин, флувоксамин, сертралин, пароксетин).

III. Антидепрессанты разных групп (сиднофен, цефедрин).

2. Механизм действия и основные эффекты антидепрессантов

Фермент моноаминоксидаза – фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина и серотонина, т. е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе. При депрессивных состояниях наблюдается изменение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи. Вызываемое ингибиторами моноаминоксидазы торможение инактивации и накопления в мозге этих нейромедиаторов рассматриваются как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта.

Ингибиторы нейронального захвата блокируют «обратный захват» нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи. Имипрамин и близкие к нему препараты называют также трициклическими антидепрессантами. Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты также называют «типичными» антидепрессантами.

При изучении моноаминоксидазы была обнаружена ее неоднородность: оказалось, что существует два типа этого фермента – моноаминоксидаза типа А и моноаминоксидаза типа Б. Моноаминоксидаза типа А участвует в дезаминировании норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина и тирамина, а моноаминоксидаза типа Б – в дезаминировании *****. Ингибиторы моноаминоксидазы могут оказывать как смешанное, так и избирательное действие на фермент. Препараты, оказывающие неизбирательное и необратимое действие на моноаминоксидазу, приводят к тяжелым побочным эффектам, поэтому они были сняты с производства. Остался только ниаламид, который имеет ограниченное применение (для ресинтеза фермента моноаминоксидазы после ее разрушения требуется около 2 недель).

Со временем были синтезированы препараты, избирательно ингибирующие моноаминоксидазу: так, хлоргилин блокирует тип А, а селегилин – тип Б. В дальнейшем были синтезированы препараты, оказывающие избирательное и обратимое действие на активность моноаминоксидазы: пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид.

Трициклические антидепрессанты (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата) ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналин, дофамин, серотонин). В последнее время стали придавать значение антидепрессантам, ингибирующим преимущественно обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, флувоксамин, тразодон).

Избирательное влияние на обратный захват норадреналина оказывает мапротилин.

Общее свойство всех антидепрессантов – их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. У имипрамина, дезипрамина, инказана тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина, азафена, фторацизина, кломипрамина, тримипрамина, доксенина выражен седативный компонент. У мапротилина еще имеется анксиолитическое и седативное действие. Пиразидол оказывает также ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции центральной нервной системы.

Трициклические антидепрессанты оказывают периферические М-холиноблокирующее, противогистаминное, миотропное, спазмолитическое действие, что определяет спектр их побочных эффектов (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, тахикардия, запор, снижение артериального давления, аритмия).

Что касается ингибиторов моноаминоксидазы, то их доминирующим психотропным эффектом является психостимулирующий эффект (по антидепрессивной активности они существенно уступают другим препаратам этой группы). Иногда они проявляют способность уменьшать болевые ощущения (стенокардия), снижают порог судорожных реакций, вызывают бессонницу, тремор, судороги, поражения печени. Совместное назначение трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы противопоказано.

Лекция 22. Ноотропные препараты и препараты лития

1. Ноотропы

Ноотропные средства, активируя высшие интегративные функции головного мозга, благоприятно влияют на обучение и память при их нарушении. Ноотропы при патологических состояниях оптимизируют обменные, энергетические и пластические процессы в клетках головного мозга, способствуют усилению синтеза макроэргических фосфатов, рибонуклеиновых кислот, белков, активации ряда ферментов, стабилизации нейротропных мембран, повышению устойчивости головного мозга к повреждающим факторам (гипоксии и т. д.).

Основными препаратами этой группы являются пирацетам и ряд его аналогов: ноотропил, апирацетам, этирацетам, оксирацетам. К этой группе относится пиридол, ацефен, а также некоторые препараты, структурно связанные с гамма-аминомасляной кислотой (аминалон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пикамилон).

По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других психотропных препаратов. Они не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Вместе с тем они в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии.

Наиболее важным проявлением их действия является активация интеллектуальных и мнестических функций. Способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дает основание называть их стимуляторами познавания. Особенно выраженным антигипоксическим свойством обладает натрия оксибутират. Ноотропы характеризуются относительно низкой токсичностью.

Механизм их действия изучен недостаточно. Пирацетам имеет по химической структуре сходство с гамма-аминомасляной кислотой и может рассматриваться как синтетический аналог этой аминокислоты, являющейся основным нейромедиатором. Однако в организме пирацетам в гамма-аминомасляную кислоту не превращается, а содержание гамма-аминомасляной кислоты в мозге после применения пирацетама не повышается. Вместе с тем в относительно больших дозах и при повторном введении пирацетам способен усиливать ГАМК-ергические тормозные процессы. Таким образом, не исключаются элементы ГАМК-ергического действия пирацетама и значение ГАМК-ергических процессов в механизме действия ноотропных препаратов. Не исключается влияние ноотропных средств и на другие нейромедиаторные системы мозга. В последнее время большое значение стали придавать влиянию ноотропов на глутаминергические процессы. Установлено также, что пирацетам усиливает синтез дофамина и повышает уровень норадреналина в мозге. Под влиянием пирацетама и ацефена увеличивается содержание ацетилхолина на уровне синапсов и плотность холинергических рецепторов. Некоторые препараты повышают уровень серотонина.

Пикамилон можно рассматривать как сочетание гамма-аминомасляной кислоты и никотиновой кислот; пиридитол (энцефобол) – как удвоенную молекулу витамина пиридоксина. Ацефен в организме превращается в n-хлорфеноксиуксусную кислоту и диметиламинометанол, являющийся ингибитором свободных радикалов.

Применяются ноотропы в педиатрии, гериатрии, при умственной недостаточности с сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга, у умственно отсталых детей, алкогольном слабоумии, болезни Альцгеймера, для защиты мозга от гипоксии.

Натрия оксибутират применяют в анестезиологии как средство однокомпонентного наркоза, обладающее противошоковым действием.

Действие ноотропов развивается постепенно. Курс лечения продолжается несколько месяцев.

2. Нормотимические препараты (препараты лития)

Литий – элемент из группы щелочных металлов. Вначале препараты лития применялись для растворения почечных камней. В конце 40-х гг. ХХ столетия было установлено, что препараты лития обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы. Появились разные литийсодержащие препараты, которые со временем объединили в группу нормотимических средств – психотропных препаратов, относящихся к психорегулирующим средствам, применяемым для лечения маний. К ним относятся также другие лекарственные средства, не содержащие лития, но обладающие сходным лечебным эффектом (карбамазепин). К препаратам лития относятся лития карбонат, микалит, лития оксибутират.

Механизм психотропного действия препаратов лития интенсивно изучается. Ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего литий выступает как антагонист ионов натрия. Под влиянием лития увеличивается внутриклеточное дезаминирование норадреналина и уменьшается количество свободного норадреналина, действующего на адренорецепторы в тканях мозга; усиливается серотонинергическая активность. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа к действию дофамина. Литий взаимодействует также с липидами, образующимися при метаболизме инозита. В терапевтических концентрациях литий блокирует активность инозил-1-фосфатазы и снижает уровень нейронального инозита, играющего роль в регуляции чувствительности нейронов.

Соли лития быстро всасываются в организме и выводятся почками. При недостаточном введении в организм NaCl происходит реабсорбция лития в почечных канальцах, при повышенном введении NaCl экскреция лития повышается.

Побочные действия: тремор пальцев, усталость, атаксия, сонливость, жажда, диарея и др. Препарат противопоказан беременным и кормящим грудью, а также при заболеваниях почек. Препараты лития применяются при маниакально-депрессивных психозах, для стабилизация настроения у олигофренов и алкоголиков, при маниакальных и гипоманиакальных состояниях.

Лекция 23. Психостимуляторы и средства, тонизирующие нервную систему

1. Психостимуляторы

Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную реактивность. Они стимулируют интеллектуальную деятельность, ускоряя процессы мышления, что часто сопровождается устранением усталости, сонливости, угнетением чувства голода.

По химическому строению психостимуляторы подразделяются на следующие группы.

I. Фенилалкиламины: фенамин (амфетамин).

II. Производные сиднонимина: сиднокарб (мезокарб), сиднофен (фепрозидсиднимин).

III. Производные пиперидина (не применяется).

IV. Ксантины: кофеин, кофеин-бензоат натрия, этимизол.

V. Производные бензимидазола: бемитил.

Механизм действия психостимуляторов, по-видимому, связан с присущим им непрямым адреномиметическим действием, в результате чего интенсифицируются возбудительные процессы в различных отделах головного мозга (ретикулярная формация ствола, гипоталамус, гиппокамп, кора мозга).

Фенамин является сильным психостимулятором. В нейрохимическом отношении большую роль играет его способность вызывать высвобождение из гранул пресинаптических нервных окончаний норадреналина и дофамина и таким образом стимулировать рецепторы центральной нервной системы. Он оказывает также незначительное ингибирующее действие на активность моноаминоксидазы и тормозит обратный нейрональный захват дофамина и норадерналина. Обладает также периферической адренергической активностью (стимулирует альфа– и бета– адренорецепторы), вызывает сужение периферических сосудов, усиление сокращений сердца, повышение артериального давления. К нему возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. Имеет ограниченное применение.

Сиднокарб является основным психостимулятором. Он менее токсичен и не оказывает периферического симпатомиметического действия, стимулирующее действие развивается постепенно. По нейрохимическому действию сиднокарб сильнее оказывает влияние на норадренергические структуры мозга. Вызываемая им психостимуляция воспринимается не как эйфория, а как естественное чувство бодрости, прилив энергии, повышение работоспособности.

Назначают психостимуляторы при всех видах астенических состояний, протекающих с заторможенностью, вялостью, снижением работоспособности, при нарколепсии. Иногда психостимуляторы используют для повышения работоспособности при утомлении.

У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептические свойства. Его влияние на высшую нервную систему зависит от типа нервной системы. Так, у лиц со слабым типом нервной системы возможно развитие парадоксального эффекта – угнетающего (психоседативного). Кофеин стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, оказывает прямое кардиотоническое действие, понижает тонус гладких мышц сосудов (за исключением мозговых, которые кофеин суживает) и полых внутренних органов, стимулирует секрецию желез желудка, увеличивает диурез, усиливает гликолиз и липолиз. Применяется при утомлении, гипотонии и мигрени.

Бемитил оказывает психостимулирующее действие, обладает антигипоксической активностью, повышает устойчивость организма к гипоксии и увеличивает работоспособность при физических нагрузках. Обладает также иммуностимулирующим действием. Применяют при астенических состояниях, неврозах, после перенесенных травм, при некоторых инфекционных заболеваниях.

2. Аналептики

Под аналептическими препаратами подразумевают группу лекарственных средств, воздействующих в первую очередь на центры продолговатого мозга – сосудодвигательный и дыхательный. Действуют они на них возбуждающе, а в больших дозах могут стимулировать моторные зоны головного мозга и вызывать судороги. В лечебных дозах их применяют обычно при ослаблении сосудистого тонуса, угнетении дыхания и для общего стимулирующего действия на организм при инфекционных заболеваниях, в послеоперационном периоде и т. д.

К аналептическим средствам относят камфору и препараты камфоры – масло камфорное, мазь камфорную, спирт камфорный, камфоцин, капли «Дента»; сульфокамфокаин, кордиамин, коразол, бемегрид, лобелин, цитизин (цититон), анабазин.

Лобелин и цитизин относят к дыхательным аналептикам, оказывающим рефлекторное стимулирующее действие на дыхательный центр; в настоящее время они имеют ограниченное применение.

Камфора является основным аналептическим средством. Она стимулирует сосудодвигательный и дыхательный центры, усиливает обменные процессы в миокарде, суживает периферические сосуды, способствует отделению мокроты.

Применяют препараты камфоры при острой и хронической сердечной недостаточности, коллапсе, пневмонии, местно – при мышечных болях, ревматизме, артритах.

Сульфокамфокаин близок по действию к камфоре, но в связи с хорошей растворимостью препарата в воде можно вводить его подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Кордиамин возбуждает центральную нервную систему, стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, не оказывает прямого сосудосуживающего и стимулирующего действия на сердце.

Бемегрид является антагонистом барбитуратов: уменьшает их токсичность, снижает угнетение дыхания и кровообращения. Применяют при острых отравлениях барбитуратами, эфиром, фторотаном. Вводят препарат внутривенно медленно.

Анабазин облегчает отвыкание от табакокурения и входит в состав препарата «Гемибазин».