Текст книги "Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего"

Это хорошо. Более того, без доказательной медицины нам не обойтись. Но для лечения отдельных больных с их индивидуальными особенностями этого мало. Какими бы обширными и статистически значимыми ни были данные, из которых выводятся общие правила, применение представлений о популяции в целом к одному больному – дело весьма рискованное. Типичные экспериментальные испытания с долей положительной реакции в 30 % на самом деле говорят нам, что, если взять сто больных с похожими клиническими и биологическими проявлениями и лечить их этим лекарством, у тридцати, скорее всего, будет положительная динамика. А когда мы сегодня имеем дело с конкретным пациентом, у нас нет способа определить, попадет ли он в эти 30 % или окажется среди тех 70 %, кому лечение не поможет. Да и что, собственно, означает эта положительная динамика? Если средняя продолжительность ответа на лечение составляет, скажем, десять месяцев, то из тридцати пациентов с положительной динамикой у пятнадцати она пропадет до истечения десяти месяцев, а у пятнадцати сохранится дольше этого срока. Несколько из них выйдут в ремиссию надолго. Но потом болезнь вернется. Это правило относится даже к самым действенным методам таргетной терапии с единичными исключениями. Они дают увеличение продолжительности жизни на несколько месяцев по сравнению с поддерживающей терапией. Тем не менее, когда ко мне обращается немолодой больной с МДС низкого риска без делеции участка длинного плеча пятой хромосомы, которому каждые две-три недели переливают две единицы крови, ведущие эксперты рекомендуют мне назначить терапию, одобренную Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, несмотря на двадцатипроцентные шансы положительной динамики на ограниченное время. А когда ко мне обращается больной вроде Омара, должна ли я предлагать ему участие в экспериментальных испытаниях, если терапия не даст никакого улучшения с точки зрения продолжительности жизни? Ведущие эксперты снова говорят “да”.

А теперь представьте себе, что вы, располагая всеми этими данными, сидите за столом в своем кабинете, а напротив вас Омар. Невозможно принимать решения о том, как лечить его, конкретного человека, на основании даже лучших достижений доказательной медицины, полученных при исследованиях больших выборок. Сведений, позволяющих предсказать, каким будет самый вероятный исход для Омара, крайне мало. Если он войдет в число счастливчиков, можно надеяться, что он станет тем, кто выйдет в длительную ремиссию. Надо попытаться. Кто не рискует, тот не пьет шампанское.

Онкологи полагали, что, если лечить Омара экспериментальными лекарствами и химиорадиационной терапией, это по крайней мере даст ему шанс на положительную динамику при любом раскладе сил. Но беда не только в том, что лекарства, которые ему назначали, в конечном итоге не помогли: беда в том, что ему не помогли и советы, которые он получал. Очень может быть, что советы, которые мы ему давали, не были ни достаточно реалистичными, ни достаточно понятными; очень может быть, нам лучше было бы посоветовать ему провести оставшееся время, сколько бы его ни было, наслаждаясь жизнью, а не мучаясь неукротимой рвотой после каждого сеанса химиотерапии и не питаясь отвратительными безвкусными жидкостями из-за нарывов в горле. Он мог бы еще успеть попутешествовать с молодой женой, навестить друзей в Англии и родных в Пакистане и Бангладеш. А в итоге Омар попал в пожизненный плен – он либо пробовал то или иное лечение, либо страдал от побочных эффектов, в число которых, помимо рвоты и язв во рту, входил крайне низкий гемоглобин и разрушенная иммунная система, из-за чего он постоянно попадал в больницу с инфекциями.

Может быть, и в самом деле лучшим решением было бы не делать ничего? Но если бы мы не стали лечить Омара, опухоли стали бы быстро расти и тоже причинять невыносимые страдания. Какой вариант принес бы меньше мучений? Заставлять пациентов страдать от токсических эффектов бесполезных лекарств, требующих к тому же колоссальных сопутствующих физических, финансовых, эмоциональных и психологических затрат, – сомнительное предприятие. Но если бы мы ограничились паллиативным лечением – обезболиванием и местным контролем над ростом опухолевых масс, – причинило бы это меньше мучений? Оставили ли мы Омару вариант вообще не лечиться? И нужно ли было его предлагать? Отчасти подсказка таится в прошлом. Токсические эффекты химиотерапии и облучения в наши дни всем известны, а вот наблюдать нелеченый рак со всеми разрушениями, которые он причиняет, приходится нечасто. Вот как описывает последние стадии саркомы высокой степени злокачественности у юной девушки в XIX веке Стивен Холл в своей превосходной книге “Столпотворение в крови” (A Commotion in the Blood):

Финал игры при раке никогда не выглядит изящно, тем более в ту эпоху, когда врачи скорее гонялись даже за не самыми страшными симптомами, нежели контролировали их. Опухоли в груди достигали размеров гусиных яиц, опухоль в брюшной полости была даже больше, все тело с головы до ног было покрыто мелкими опухолями, которые Коли уподоблял картечи или дробленому гороху. Последним симптомом была рвота по нескольку раз в день, хотя больная не принимала твердой пищи; вскоре она стала извергать обильную кровь. “Приступы случались почти каждый час, – отмечал Коли, – и были крайне изнурительны для больной, которая и так была очень слаба”. Элизабет Дашелл осознавала, какие ужасы творит с ней ее восемнадцатилетнее тело, почти до самого конца; смерть смилостивилась над ней, и она умерла у себя дома в Нью-Джерси в семь утра 23 января 1891 года.

Страшна не только подобная неконтролируемая смерть – страшно и крушение надежд при безуспешном поиске целительных средств. Но ведь случается, что какое-то лечение неожиданно приносит пользу – даже через десять лет постоянных безуспешных попыток вдруг удается подобрать нужное лекарство. Вопрос в том, как же найти верное совпадение лекарства и пациента с самого начала.

Филипп и Марша. С разрешения Джо Крейга, Black Label Photo Co.

Один мой пациент по имени Филипп Колман страдал МДС с низким риском и, в сущности, опустил руки и приготовился к смерти. Вот как рассказывает об этом он сам:

“В начале 2017 года мой лечащий врач во Флориде сказал, что ему больше нечего мне предложить. Переливания крови приходилось делать очень часто, две-три единицы крови в неделю. Он посоветовал обратиться ко всем, кого я знаю, и попросить, чтобы для меня нашли какой-нибудь протокол клинического исследования”.

Колман повел себя совсем не так, как Омар и его брат и сестра: “Я выслушал эти новости, понял, что дни мои сочтены, и начал приводить дела в порядок”.

В частности, он написал письмо мне.

Филипп был готов лечь и умереть, но я и мысли такой не допускала и велела ему лететь в Нью-Йорк и пройти обследование для нового протокола клинического исследования. Он подошел по критериям, и потребность в переливаниях крови быстро снизилась с раза в неделю до раза в четыре-пять недель; затем его состояние несколько ухудшилось и в конце концов стабилизировалось на уровне переливаний крови раз в две-три недели. “Теперь я жду, не появится ли новое лекарство, которое даст мне новую надежду”.

* * *

За несколько недель до смерти я навестила Омара у него дома в день его сорокалетия. Омар всегда был денди и в тот вечер тоже старательно нарядился. На нем был строгий черный пиджак и элегантные брюки. Омар с присущей ему невероятной наивностью отвел меня в сторону. Он хотел показать мне кое-что – твердое, как камень, красное новообразование, которое появилось у него на руке словно бы из ниоткуда двое суток назад. Все-таки этот молодой человек, необычайно умный и образованный, обладал неукротимой жаждой жизни: глядя на свою руку, он спросил меня, как я считаю, не означает ли это, что саркома вернулась. Конечно, он надеялся, что я скажу – нет, это инфекция. Это был единственный случай за все время нашего общения с Омаром, когда мне стало физически дурно, а ведь я была ему даже не родственница. Мне было больно представить себе, как воспримут новость о возвращении рака Мурси и Камаль, Сара и Фарид, а главное – Нахид. Я не нашла в себе сил остаться на праздник. Как ни уговаривала меня Нахид, я ушла через несколько минут и не успела даже спуститься в метро: меня вырвало прямо на тротуар.

Моему мужу Харви Прейслеру было пятьдесят семь лет, когда у него нашли рак; в то время Харви был директором онкологического центра при Университете имени Раша в Чикаго. Он был моим наставником в онкологии. И в частности, всячески советовал мне не вступать в слишком близкие отношения с пациентами. Я не уверена, что следую этому правилу так неукоснительно, как ему хотелось бы. Поэтому я была совершенно потрясена, когда он сказал:

– Лечить меня будешь ты.

– Харви, ты же сам всю жизнь твердил мне, что я не смогу быть объективной, если стану принимать клинические решения в порыве чувств! – возразила я.

А он ответил:

– Что поделаешь. Кроме тебя, я никому не доверяю.

За следующие пять лет мы вместе пересмотрели бесчисленное множество анализов крови, снимков МРТ и КТ – вместе глядели на растущие массы в брюшной полости, на неукротимую грибковую инфекцию, грозно распространявшуюся в легких. Харви точно знал, что означают эти снимки. Он был не из тех, кто тешит себя пустыми надеждами. И не из тех, кого легко обмануть. Однако и он всегда поворачивался ко мне и спрашивал:

– Ну, Аз, что думаешь?

Ему нужно было воздержаться от собственных суждений и посмотреть на меня, чтобы решить, что ему следует чувствовать. И я принимала все предосторожности, лишь бы не сломить его дух.

Джули Йип-Уильямс, которая вела блог о своем раке кишечника и умерла 19 марта 2018 года в возрасте 42 лет, говорила: “Рак убивает надежду и оставляет выжженную пустошь из горя, депрессии, отчаяния и ощущения бесконечной тщетности всех усилий. Однако надежда – странная штука. Как будто она живет своей жизнью, которую я не могу контролировать просто силой воли. Ее невозможно подавить, само ее существование неразрывно связано с нашим духом, и ее огонек не гаснет никогда, каким бы он ни был слабым”.

Какие были варианты у Омара? Поддаться беспомощности и отчаянию, смотреть в испуганные лица жены и матери, которые следили за каждым его движением, или уповать на то, что онкологи выжмут все из того, что предлагает современная медицина? Рак редко сводится к “или-или”, к выбору между надеждой и отчаянием. Пациенты сталкиваются и с тем и с другим одновременно или попеременно. Так было и с Омаром, чья стоическая трезвость мысли сочеталась с неослабевающим оптимизмом и силой воли.

* * *

Опыт Омара и Филиппа вынуждает сделать крайне неутешительные выводы о состоянии современных исследований рака.

При описании неэффективной терапии мы склонны к семантическому искажению: мы говорим “больной не отреагировал на лекарство”, а не наоборот. Ведь это лекарства должны пройти клинические испытания на людях, когда уверенность в успехе составляет в лучшем случае 5 %, – а сам больной тут ничего не решает. Доклинические лабораторные данные, при помощи которых определяют потенциальную пользу препарата, не могут предсказать, что сработает в клинических условиях, а что нет. И в случае Омара, и в случае Филиппа мы были вынуждены действовать методом проб и ошибок, поскольку не имели возможности быстро определить, что подойдет и что не подойдет каждому из них, и это привело к колоссальным потерям, и финансовым, и личным. Что мы делаем неправильно? Почему нам не удается перевести научные достижения из публикаций в высококлассных журналах в улучшение перспектив у наших пациентов?

Давно пора усомниться в нынешней парадигме исследований. У нее, конечно, есть свои заслуги: многие группы пациентов, даже с агрессивными опухолями, успешно лечатся препаратами, при разработке которых применялись нынешние подходы, – это касается хронического миелоидного лейкоза, большинства злокачественных опухолей у детей, некоторых форм рака костного мозга и лимфоидной ткани у взрослых. Почему – мы вскоре увидим. Но еще мы увидим, что это единичные исключения в целой лавине неудач. Эти неудачи носят системный характер. Подавляющее большинство ученых исследуют болезни, которых никогда не видели своими глазами, на животных, у которых эти болезни возникают не естественным путем, или в чашках Петри, где “рак” создают и поддерживают искусственно. Добытые таким образом данные мало напоминают реальные опухоли, однако именно такие “модели” передают в промышленность для дальнейшей клинической разработки. Подобный подход к созданию лекарств показал себя полностью несостоятельным и бесполезным, даже если учитывать единичные исключения. Как мы такое допустили?

* * *

В январе 1912 года Алексис Каррель, которому вскоре предстояло стать нобелевским лауреатом за достижения в хирургии, извлек клетки из сердца эмбриона цыпленка, поместил их в чашку Петри в своей лаборатории и, к величайшему удивлению научного сообщества, поддерживал их жизнь и рост в течение трех следующих десятилетий. Клетки прекрасно себя чувствовали, пока их снабжали правильным коктейлем из питательных веществ, и чудесная культура Карреля натолкнула на мысль, что живые клетки потенциально бессмертны. Увы, повторить результаты Карреля никому не удалось: в целом поддерживать клетки в культуре удавалось, но никто не мог продемонстрировать их выживание в течение даже нескольких недель, не говоря уже о десятилетиях, и объяснить, что сохраняло их жизнь и здоровье в колбах Карреля.

Вопрос о потенциальном бессмертии клеток оставался открытым до 1960 года, когда Леонард Хейфлик дал на него ответ. Хейфлик провел сложный цикл экспериментов и научился выращивать клеточные культуры подолгу, но не вечно. Клетки не бессмертны. Они стареют и умирают. Хейфлик обнаружил, что если их не убивают внешние силы, то примерно через сорок пять делений – сегодня это число называют пределом Хейфлика – у клеток есть два пути. Либо они сворачивают деятельность до минимума, необходимого, чтобы просто жить, и вступают в период старения, либо кончают с собой. Хейфлик утверждал, что Каррель не мог поддерживать первоначальную культуру клеток столько лет. Скорее всего, питательный раствор, которым Каррель ежедневно подкармливал культуры, содержал жизнеспособные эмбриональные стволовые клетки, которые затем укоренялись и росли в культуре.

Предел Хейфлика, считающийся непреложным законом биологии, распространяется на все нормальные клетки, что подтвердили дальнейшие эксперименты. Однако раковые клетки ведут себя иначе. Одна зародившаяся в лаборатории опухоль достигла бессмертия. Восьмого февраля 1951 года у Генриетты Лакс взяли клетки рака шейки матки и передали в лабораторию Джорджа Отто Гая. Клетки HeLa, названные по первым слогам имени и фамилии пациентки, в культуре начали бурно делиться, что дало начало первой культуре “линии клеток” человеческой ткани. Они ведут себя прямо-таки как чудовищный суперорганизм, перекидываются из пробирки на животных, жадно заглатывают коктейли из питательных веществ, плавают в колбах и прокладывают зигзагообразные тропы в чашках Петри с метилцеллюлозой; они расползаются, рассеиваются, разлетаются и распространяются непрерывно в течение шестидесяти с лишним лет. За это время с ними произошли всевозможные метаморфозы: у нормальной человеческой клетки 46 хромосом, а у этих число хромосом колеблется от 70 до 164. Клетки HeLa обладают уникальной способностью выживать даже в самых сложных условиях и захватывают жизненное пространство с непревзойденной скоростью – что в неорганических пробирках, что в организмах мышей.

На сегодня выросло около 40 тысяч фунтов (18 тонн) клеток HeLa; их изучают, молекулярно препарируют, генетически перепрограммируют, используют как наглядное пособие для студентов и аспирантов, делают основой для продуманных заявок на самые крупные гранты – словом, всеми силами пропагандируют в науке. Эта вакханалия неприлично обогатила исследователей, принесла им тысячи патентов, касающихся самых разных болезней – от полиомиелита до рака. По иронии судьбы этот нежданный дар, этот рог изобилия для исследователей переходил из рук в руки, из одной лаборатории в другую и пересекал океаны и континенты без ведома и согласия самой миссис Лакс, которая умерла через восемь месяцев после того, как из ее малого таза извлекли первоначальный фрагмент опухоли. (О скандалах и драмах, связанных с клетками HeLa, в том числе и о вопросах расовых исследований, алчности, бизнеса и этики биологического эксперимента прекрасно рассказала Ребекка Склут в своем бестселлере 2010 года “Бессмертная жизнь Генриетты Лакс”.)

Стабильный предсказуемый рост и поведение клеток HeLa обеспечили исследователям простор для экспериментов, в том числе и для испытаний воздействия различных действующих веществ на воспроизводимой модели in vitro. Успехи с HeLa привели к следующему, более общему открытию: терпение, ловкость и немного везения – и можно заставить непрерывно расти в лаборатории злокачественные клетки из самых разных опухолей. А это, в свою очередь, дало толчок созданию других линий клеток, и ученые в этой области организовали целую лавину экспериментов со всевозможными типами рака.

Во многих подобных экспериментах изучалось воздействие потенциальных противораковых агентов на эти культуры линий клеток из расчета разработать практические методы предсказания опухолевого ответа. Вопрос в том, насколько эти клетки верны своему наследию. Верны, но лишь отчасти. Успех опухоли в организме человека (или любого другого животного) зависит от многих факторов, в том числе и от того, насколько хорошо она подчиняет себе ткани, в которых существует, и заставляет их поддерживать свой рост за счет окружающих ее нормальных клеток. А создание линии клеток предполагает, что опухолевые клетки извлекают из естественной среды и заставляют адаптироваться к новому окружению – причем к окружению враждебному. Путь из органа в пластиковые контейнеры приводит к созданию практически нового вида клеток, которые до неузнаваемости отличаются от своих родительниц по морфологии, генотипу, фенотипу и биологическому поведению. Искусственно выращенные клетки могут повторять некоторые, но не все характеристики клеток, от которых они произошли. В частности, они, как правило, не растут вечно. Однако, чтобы сохраниться на тот или иной период времени, клетки претерпевают дополнительные радикальные изменения, которые затрагивают не только исходный геном, но и экспрессию генов, и довольно скоро клетки in vitro почти утрачивают сходство с родительскими клетками. Например, период деления у клеток в культуре гораздо меньше. В сущности, клетки отбираются для долгого пребывания в лаборатории именно за свою способность быстро делиться и расти. Кроме того, у культур раковых клеток совсем другие отношения с кислородом. В организме раковые клетки существуют при низком уровне кислорода, а клетки в лаборатории получают его значительно больше, чуть ли не в десять раз.

Помимо приобретенных генетических мутаций, клетки в культуре обладают и другой особенностью – речь идет об экспрессии генов посредством информационных РНК. Совокупность всех транскриптов, отражающих экспрессию на уровне РНК, называется “транскрипто́м”. Когда ученые исследовали профили экспрессии различных линий клеток, полученных из разных видов рака, оказалось, что транскриптомы линий клеток были похожи друг на друга больше, чем клетки органов, откуда они были взяты.

Все осложняется еще и открытием того, что некоторые особенно быстрорастущие клетки культур регулярно попадают в соседние чашки Петри, – даже при самых строгих лабораторных протоколах. Первые тревожные сигналы появились еще в начале семидесятых, когда хромосомные исследования клеточных линий, полученных из разных видов рака, показали, что все они “заражены” клетками HeLa – Матерью Всех Загрязнений.

Можно с уверенностью утверждать, что лекарства, испытанные на этих линиях клеток, вызовут реакцию у линий клеток. Однако испытания in vitro не имеют никакого прогностического значения у постели больного. Клетки HeLa точно предсказывают эффективность лекарств при воздействии на клетки HeLa. Не у людей. Несмотря на всю пользу для генетических и прочих научных экспериментов, на клетки, выращенные in vitro, при разработке лекарств опираться нельзя.

Здесь было бы логично отказаться от самой идеи разрабатывать лекарства на моделях in vitro. Но нет – в доклиническую модель привносили все больше и больше искусственного. Хотя может показаться, что линии клеток, выращенные у животных, а не в пластиковых чашках, больше похожи на раковые опухоли, растущие у людей, осталось неясным, какие именно условия in vivo обеспечивают этим клеткам благоприятную среду, а главное – сопоставимый рост. Бесконечная сложность человеческого организма непостижима и невоспроизводима. Тогда исследователи стали думать, как заставить организм суррогата выращивать линии опухолевых клеток. На сцену вышли лабораторные мыши.

* * *

Утром 3 мая 1998 года мой муж Харви, у которого в марте нашли рак, поднял глаза от чашки кофе и протянул мне газету New York Times. “Надежда из лаборатории, – гласил громкий заголовок. – Лекарства, уничтожающие опухоли у мышей, встречены с осторожным оптимизмом”. Первая строчка статьи должна была вызвать фурор: “Если все пойдет хорошо, уже в течение года появится первый онкологический больной, которому введут два новых препарата, способных уничтожить любой вид рака и не вызывающих ни явных побочных эффектов, ни резистентности – у мышей. Некоторые исследователи рака утверждают, что еще не видели такого восхитительного средства, как эти препараты”. Далее приводились слова Ричарда Клаузнера, директора Национального института рака: он назвал эту работу “самым перспективным открытием на горизонте”. Джим Уотсон, удостоившийся Нобелевской премии за открытие структуры ДНК, сказал: “Пройдет не больше двух лет, и Джуда вылечит рак”. Сам Джуда Фолкман, ученый, ставший главным героем этой истории, высказывался более осторожно; по словам Джины Колата, автора статьи, “доктор Фолкман говорит, что ему известно лишь следующее: «если ты мышь и у тебя рак, у нас есть для тебя хорошее лечение»”.

Нам с Харви в профессиональной жизни довелось стать свидетелями множества циклов подобных сенсаций, вызванных очередными победами лекарств в лабораториях, за которыми следовало полное крушение надежд у людей. Но теперь это было личное. Харви выразил скептицизм, но свойственное любому онкологическому больному тоскливое ожидание чуда заставило его спросить меня, что я об этом думаю. Основная идея стратегии сулила очень многое, данные исследований на животных были весьма убедительными. Механизм действия обоих лекарств состоял в перекрывании кровотока к опухоли, отчего клетки голодали, рост их прекращался и в конце концов опухоль регрессировала, не вызывая никакой интоксикации. Благодаря статье в New York Times сенсационная история мгновенно вышла за пределы исследовательской лаборатории в Бостоне и обернулась газетными заголовками и телерепортажами по всей стране. Онкологические пациенты умоляли своих врачей достать лекарства, уговаривали отобрать их для клинических испытаний, были готовы ехать куда угодно. Акции компании EntreMed, производившей лекарства, за одно утро подскочили в семь раз – с двенадцати долларов до восьмидесяти пяти. Я связалась с доктором Фолкманом, который оказался человеком необыкновенно добрым и отзывчивым. Он пригласил меня на однодневную конференцию в Бостоне, где должны были быть представлены все данные, а также планы клинических испытаний. Я записалась на конференцию и вернулась очень воодушевленная: все говорило о неминуемом успехе и появлении лекарств в протоколах. Однако вскоре стало известно, что при всех потрясающих результатах на мышах испытания на людях ждал такой же потрясающий провал.

Хотя геномы мышей и людей разошлись примерно 85 миллионов лет назад, люди делали выводы о своей физиологии из наблюдений над физиологией мышей еще на заре цивилизации. Систематические попытки понять человеческий онтогенез, изучая анатомию и физиологию животных, восходят еще к Древней Греции, а аристотелевская методология распространилась по древним торговым путям, и испытания на животных стали общепринятым исследовательским инструментом у арабских, а затем и у европейских врачей.

Одомашнивать разные виды мышей и держать их для забавы начали в XVIII веке в Китае и Японии, и это впоследствии позволило вывести современных лабораторных мышей. Викторианская Англия оживленно торговала “модными” мышами, и к началу XX века применение экспериментальных моделей на животных стало общепринятым методом биологических исследований. Скрещивание мышей помогло проверить менделевскую теорию наследования, и генетическое картирование шло полным ходом уже в 1915 году. При создании моделей на мышах для изучения рака применялись разные подходы, и о каждой модели можно сказать, что у нее есть свои плюсы и минусы. Например, около 97 % человеческих генов имеют свои гомологи в геноме мыши – понятно, почему мыши гораздо лучше других лабораторных организмов. Однако нуклеотидные последовательности геномов мыши и человека совпадают всего на 50 %.

Многие из этих различий прямо связаны с различиями в среде, в которой эволюционировали два наших вида. К тому же у мышей и людей принципиально разные жизненные циклы. Половой зрелости мышь достигает в шесть-восемь недель, вынашивает выводок из пяти-восьми мышат меньше трех недель, а живет всего года три. Скорость метаболизма у мыши втрое больше человеческой. Поскольку при испытаниях на мышах лекарства метаболизируются очень быстро, дозы для мышей и людей различаются очень сильно. При клинических испытаниях дозировка лекарств резко снижена. Иммунная система мышей эволюционировала, чтобы бороться с патогенами в почве, а почти все, что опасно для нас, переносится по воздуху. Это коренное отличие в иммунных системах отражается и в типах клеток, циркулирующих в крови наших видов. У людей в крови 70 % нейтрофилов и 30 % лимфоцитов, а у мышей – 10 % нейтрофилов и 90 % лимфоцитов. Помимо этих очевидных отличий, одна из главных трудностей работы с мышами как с носителями человеческих опухолевых клеток in vivo состоит в том, что в отличие от людей, больных раком, таргетные лабораторные мыши здоровы. Чтобы организм мыши принял пересаженные человеческие клетки и не отторг их как инородные тела, надо сначала уничтожить иммунную систему мыши-реципиента. Лишенные иммунитета мыши едва ли могут служить воплощением in vivo среды человеческого организма, в которой процветают раковые клетки. Однако ученые искренне убеждены, что поведение этих клеток поможет им найти полезные лекарства для людей.

Идея сделать из животного среду для роста опухолевых клеток привела к созданию самых часто используемых в наши дни ксенотрансплантатов, полученных из клеточных линий. Клетки культур тканей вводили мышам с целью создать более надежную модель для терапии рака. Применение экспериментальных моделей на животных в качестве доклинических платформ для разработки лекарств от рака всерьез началось в шестидесятые, когда мышам начали пересаживать опухоли от мышей. Такие модели, полученные трансплантацией определенной опухоли от мышей к мышам, позволили поначалу добиться некоторых успехов: было получено несколько цитотоксических препаратов для химиотерапии, в том числе прокарбазин (Procarbazine) и винкристин (Vincristine), которые оказались полезными при терапии целого ряда видов рака. Это не свидетельствует об эффективности модели клеточных ксенотрансплантатов как таковой, поскольку цитотоксические лекарства истребляют клетки без разбора: и раковые, и нормальные. Вот почему они так токсичны для больных. Те же результаты, скорее всего, были бы получены и при экспериментах на клеточных культурах, которые значительно проще устроены и дешевле обходятся. Тем не менее ксенотрансплантаты становятся моделью выбора при разработке всевозможных лекарств. Реакция на цитотоксические препараты составляет при разных типах рака от 25 до 70 %. Национальный институт рака щедро финансировал создание линий клеток из опухолей распространенных типов, по шесть-девять из каждой, в надежде охватить таким образом всю вариабельность в эффективности препаратов. Это привело к созданию панели NCI-60, которая состоит из 60 линий клеток, полученных из девяти видов раковых опухолей, и которую затем предоставили исследователям для развития моделей ксенотрансплантатов.

С точки зрения разработки лекарств все эти модели без исключения провалились.

В реальной жизни подобные модели разработки лекарств – это самое настоящее безответственное разбазаривание скудных исследовательских ресурсов, и не только в онкологии. Как модели для изучения воспалительных изменений исследовались сепсис, ожоги и травмы у животных. Никакой корреляции нет. Более того, все до единого из 150 методов лечения сепсиса, которые стали применять при лечении острых заболеваний у людей, поскольку они успешно работали на мышах, обернулись сокрушительной катастрофой. Испытания на животных приносят людям не пользу, а вред, особенно когда речь идет о предсказании эффективности таргетных методов терапии. В клинической практике доля успеха у моделей на основе ксенотрансплантатов оказалась чудовищно низкой – 5–7 %. Это относится и к действующим веществам, разработанным для таргетной терапии генетических мутаций вроде BRAF, EGFR, HER2 и некоторых других. И если в единичных случаях лекарства вроде бы работают и на людях, и в моделях in vitro, дело не в биологической схожести болезней, а в том, что эти лекарства оказывают общее цитотоксическое воздействие. В разгар шумихи вокруг работы Фолкмана врач Тимоти Джонсон сказал в интервью Boston Globe: “С моей профессиональной точки зрения, исследования рака у животных следует считать медицинским эквивалентом сплетен: у них примерно столько же шансов оказаться правдой, то есть подтвердить свою эффективность у людей. Случается, что сплетни оказываются правдой, но в большинстве случаев – нет… и сплетни причиняют много боли всем, кого они касаются, в данном случае – миллионам отчаявшихся онкологических пациентов во всем мире”. Он был прав.

Когда различные модели ксенотрансплантатов и in vitro провалились, фокус сместился к улучшению качества ракового семени, а не почвы, в которую его сажали. Ученые обратились от культур клеточных линий как основы для создания доклинической модели ксенотрансплантатов in vivo к пересадке животным свежих, только что полученных клеток человеческих опухолей – иногда даже в те же органы: раковые клетки человеческой поджелудочной железы в поджелудочную железу мыши. Такие ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, служили “аватарами” конкретных больных и позволяли испытать действие разных лекарств на клетки именно их опухолей при росте у мышей. И снова Национальный институт рака вложил большие суммы в создание сотни ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, и передал их ученым для исследований.