Текст книги "Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего"

И у Ферн, и у Гершона была прекрасная реакция на экспериментальный препарат, но первая погибла по нелепой случайности, а второй не смог продолжать лечение – и это подчеркивает, как непредсказуема наша жизнь. Тем не менее луспатерцепт будет с радостью принят в скудный арсенал лечебных средств при МДС – нужно только, чтобы этот препарат был одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств. Сложность в том, что, даже если дать его сотне больных с кольцевым сидеробластным видом МДС, лишь 38 отреагируют на него настолько хорошо, что совсем перестанут зависеть от переливаний крови, а остальные 62 – нет, и полностью не вылечится никто. Горько видеть, что клинические испытания сегодня проводятся примерно так же, как тридцать-сорок лет назад. Например, очевидно, что отбирать пациентов для лечения только по наличию у них кольцевых сидеробластов – это недостаточный критерий, поскольку препарат помогает далеко не всем. В ходе третьей фазы испытаний луспатерцепта не было сделано никаких серьезных попыток понять, почему у 62 % испытуемых не наступило улучшения и что такого уникального в тех, кому препарат помог. Надо было сохранить образцы крови и костного мозга испытуемых, взятые при подготовке к терапии, а потом, зная результат лечения, сравнить пробы тех, кому оно помогло, и тех, кому не помогло, при помощи новейших молекулярных методов. Такое сравнение подсказало бы нам, как подбирать в дальнейшем именно тех, кому лекарство поможет. Так же обескураживает позиция регулирующих органов: они не требуют более строгого подхода организаторов к проведению клинических испытаний. Что сделали чиновники от медицины, чтобы защитить 62 из 100 пациентов, которые в будущем, когда лекарство будет одобрено, не получат от него особой пользы, однако столкнутся со всеми побочными эффектами, не говоря уже о заоблачной цене луспатерцепта? Увы, ничего. А производители лекарства, с другой стороны, ожидают, что, как только Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрит луспатерцепт, их ждет прекрасный рынок – продажи в Европе и США дадут кругленькую сумму во много миллиардов долларов ежегодно. Будь я моложе, я бы обратила больше внимания на положительные результаты у 38 % больных в ходе испытаний и не стала бы особенно задумываться о 62 % неудач. Но теперь я стала старше и не могу махнуть рукой ни на токсические эффекты, ни на физические и финансовые потери, которые несут пациенты из-за экспериментальных лекарств. Если бы леди Н. была жива и участвовала в испытаниях луспатерцепта, нет никакой гарантии, что у нее была бы положительная динамика, и мы, разумеется, не знаем, сколько и ценой каких побочных эффектов продлилось бы улучшение. А если бы положительная динамика прекратилась, болезнь все равно прогрессировала бы и убила бы леди Н., либо перейдя в острый лейкоз, либо из-за усугубления глубокой цитопении, при которой показатели крови падают ниже уровня, когда их еще можно восстановить.

Гершон. С разрешения Мэтью Коннорса

Эти обескураживающие новости касаются не только лечения МДС и ОМЛ. Среди тех, кто выступает с резкой критикой распределения 700 миллиардов долларов, отведенных в США на здравоохранение, особенно выделяется молодой онколог-гематолог из Орегонского университета здоровья и естественных наук Винай Прасад: он рассказывает о настоящих ценах на лекарства, о конфликтах интересов, о плохо продуманных клинических испытаниях лекарств и диагностических методах в онкологии, о том, что “более половины всех практикуемых методов лечения основаны на скудных данных и, вероятно, неэффективны”. Все это он считает главными проблемами в своей области. Прасад опубликовал анализ 54 противораковых препаратов, одобренных Управлением по контролю качества продуктов и лекарств в 2008–2012 годах. Тридцать шесть из этих 54 лекарств, то есть 67 %, были одобрены на основании так называемых исследований с использованием суррогатных конечных точек клинической эффективности, то есть не потому, что у них есть известный механизм воздействия на опухоль и это приводит к увеличению продолжительности и улучшению качества жизни, а на каких-то других, косвенных основаниях. И в самом деле, лонгитюдные исследования на протяжении нескольких лет после терапии показали, что 31 из 36 одобренных лекарств никак не поспособствовало выживаемости больных. Что мы делаем не так? Может быть, беда в том, что мы всех мерим одной меркой? Может быть, мы в силах улучшить эти унылые показатели, если будем разрабатывать индивидуальный план лечения для каждого пациента с учетом его личных потребностей? Знакомьтесь – персонализированная медицина.

* * *

Идея индивидуализированной терапии на поверхностный взгляд привлекательна и логична. Возьмем, к примеру, препарат “Вайдаза”, которым полгода лечили леди Н. и ничего не добились. Другим больным МДС “Вайдаза” помогает очень хорошо, она настолько эффективна, что со временем ее можно принимать все реже и реже, и это прекрасно, поскольку ее побочные эффекты подрывают здоровье. Восьмидесятилетний Марк де Нобль, начав лечение “Вайдазой” в 2015 году, смог проехать с женой через всю страну: “Сейчас февраль 2019 года, и я продолжаю получать «Вайдазу» по пять дней каждые шесть недель и регулярно посещать доктора Раза, чтобы делать биопсию костного мозга. Мы с женой несколько раз в год отправляемся в путешествия, обычно на машине: разведываем новые места, навещаем друзей и родных. Дома мы обожаем принимать гостей. Поскольку мы оба на пенсии, раз в месяц мы работаем волонтерами в местном приюте для пятнадцати трудных подростков. Мы вместе с ними готовим обед из трех блюд, учим их стряпать, обращаться с кухонными принадлежностями, накрывать на стол, подавать угощение и так далее, а потом вместе угощаемся”.

Мистеру де Ноблю “Вайдаза” помогла прекрасно, а гемоглобин у леди Н. остался на прежнем уровне, хотя она принимала то же самое лекарство полгода. Под микроскопом их болезнь выглядит одинаково. Более того, улучшение у мистера де Нобля было настолько полным и стойким, что он заслужил особое прозвище, которое мы даем пациентам, чье лечение идет особенно удачно. Мы зовем их единорогами. По традиции в клинических испытаниях экспериментальных действующих веществ статистически закладывается нижний порог: они должны вызвать положительную динамику у заранее заданного числа испытуемых. Если эту планку не удается преодолеть, от лекарства отказываются, а это все равно что вместе с водой выплеснуть ребенка. Ситуация изменилась в 2012 году в результате испытаний препарата “Эверолимус” (Everolimus): его применяли для больных уротелиальным раком, и у 44 испытуемых результаты были неутешительные, зато у одного – просто потрясающие. Причины такой уникальной чувствительности были подробно изучены, и оказалось, что у пациента есть неожиданные мутации, которые раньше никто не связывал с таким типом рака мочевого пузыря, что лишний раз показывает, как глубоки могут быть биологические различия в пределах морфологически идентичных опухолей. Единственный клинический случай привел к организации пилотного исследования под эгидой Национального института рака с целью выявить молекулярные особенности, связанные с уникальной реакцией на препарат. В ходе испытаний “Эверолимуса” оказалось, что это идеальное лекарство для одного уникального больного, – но стоило ли заставлять остальных 44 страдать от побочных эффектов, не получая никакой ощутимой пользы?

Марк. © JC Penney Portraits

Идеально было бы назначать лекарство только тем, кто на него отреагирует, и отбирать таких пациентов заранее. Выявлять прогностические особенности, позволяющие составить индивидуальный лечебный план и подбирать пациентам только подходящие лекарства, – вот подлинный святой Грааль онкологии, желанный, но недосягаемый. Что же мы предпринимаем ради такой цели? Более 90 % испытаний, проходящих сейчас в США, практически не предполагают сохранения образцов опухолей для последующего изучения и определения прогностических биомаркеров по результатам исследования. Даже Национальный институт рака при изучении уникальной реакции на “Эверолимус” исследовал лишь генетические мутации как единственный показатель, обладающий потенциальной прогностической силой. А вдруг причиной реакции был не мутировавший ген, а аномальная экспрессия этого гена на уровне РНК, а может быть, дело было вообще не в опухолевых клетках, а в микроокружении, где развивалась опухоль? Почему мы не делаем все, что нужно, не исследуем ситуацию всесторонне? Кто продвигает краткосрочную повестку дня, нацеленную лишь на одно – побыстрее добиться одобрения лекарства, если оно всего-навсего увеличивает продолжительность жизни у отдельных пациентов на несколько недель?

Среди моих больных МДС была одна пациентка, с которой я сдружилась за долгие годы, – ее звали Барбара Фрихилл. У нее был МДС с низким риском, который развился в совмещенное миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание. Я виделась с ней каждые две-три недели, поскольку она была очень зависима от переливаний крови. Ее манера держаться, чувство собственного достоинства, яркая внешность и невероятная мудрость – все это поставило ее в один ряд с самыми потрясающими людьми, которых мне довелось лечить. Мы могли болтать обо всем на свете. Я долго лечила ее “Дакогеном”, затем “Ревлимидом”. Я была ее лечащим врачом, и она приходила ко мне два-три раза в месяц много лет. И вот однажды она пришла без предварительной записи. Моя медсестра вошла и сказала, что Барбара хочет срочно со мной поговорить. Я вышла к ней – и увидела, что она едва дышит, так она была напугана. Ее младшая дочь Кендра Сет, которой было тридцать девять, попала в реанимацию. Пусть Кендра сама расскажет эту жуткую историю:

Я обратилась в больницу с сильной болью в правом боку (я думала, что потянула какую-нибудь мышцу). Боль из умеренной быстро стала невыносимой. После долгой ночи в приемном покое КТ показала, что у меня большой тромб в воротной вене. Получалось, что из-за этого тромба кровь вообще не поступает к внутренним органам. Чтобы спасти мне жизнь, нужно было убрать тромб как можно скорее. Мне сделали три операции, но ничего не получилось, и было мало надежды, что кто-нибудь придумает, что делать дальше, поэтому мама предложила пригласить ко мне своего врача – “навестить” меня.

Я пыталась отговорить маму… после неудачной операции, которую называли моим “главным шансом на спасение”, я была измотана и физически, и морально. Ощущение было такое, словно все тело взбунтовалось: я очень долго ничего не ела, но прямо-таки на глазах набрала больше 15 килограммов за счет задержки жидкости. У меня не сгибались пальцы на руках и ногах, я не могла даже перевернуться – стала пленницей в собственной постели.

Я все думала, как же у меня получилось всего год назад покорить Килиманджаро – так резко изменилась моя жизнь всего за несколько месяцев. Вот уж чего мне не хватало – так это очередной бригады докторов, которые будут задавать те же самые вопросы и ничего не смогут предложить.

А потом я познакомилась с доктором Раза… когда она вошла в палату, мы обсуждали очередной “оптимальный” вариант – пересадку пяти органов. Я только и мечтала поскорее попасть домой, к мужу и четырем маленьким детям, так что была на все согласна: видите, в каком я была отчаянии? А доктор Раза вошла в палату молча, она не стала задавать обычных вопросов и говорила со мной как с человеком, а не как с историей болезни: сразу было видно, какая она чуткая и понимающая. Доктор Раза предложила сдать анализ на мутацию гена Jak2[11]11
  Мой коллега Джо Юрчич, гематолог из той же больницы, во время консультации обратил внимание на повышенное число тромбоцитов и предложил сделать этот анализ еще до меня. – Прим. автора.


[Закрыть], и когда дней через 10 пришел положительный результат, это стало первым шагом на пути к моему выздоровлению.

Кендра и Барбара. С разрешения Генри Сета

Самое поразительное в истории Кендры – то, что она сначала попала в реанимацию смертельно больной и ей предлагали пересадку пяти органов, а теперь ей достаточно просто принимать аспирин. Дело в том, что у нее тоже оказалось миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, поэтому повысились тромбоциты, а это, в свою очередь, заставило кровь свертываться и в крупных, и в мелких сосудах. Аспирин снижает способность тромбоцитов слипаться и предотвращает образование тромбов. Жизнь очаровательной тридцатидевятилетней женщины, матери четверых детей, была спасена, поскольку нужное лекарство подобрали нужному больному.

* * *

Случай Кендры подсказывает, какой прекрасный план можно составить: находишь мутацию (для этого нужно секвенировать ДНК раковых клеток пациента), подбираешь лекарство, действующее на мутировавший белок, и назначаешь его без оглядки на то, в каком органе возникла опухоль. Этот подход сочетает лучшие достижения современной технологии с предварительным отбором пациентов, у которых высока вероятность отреагировать на лекарство, и тем самым позволяет подобрать терапию, индивидуально подогнанную под нужды конкретного больного. Персонализированная медицина. Индивидуальное здравоохранение. Таргетная терапия. Прогностическое моделирование. Оптимизированная стратегия.

Звучит потрясающе. Дуновение будущего. Достойное занятие для модного врача. Но в целом этот механизм не работает. И вот почему. Проводились клинические исследования двух видов. Первый, так называемые зонтичные исследования, охватывает опухоли в одном и том же органе, но с разными генетическими мутациями, к которым можно подобрать разную таргетную терапию. Например, в одном случае рака легких есть мутация гена EGFR и лучшим лекарством для этого больного станет ингибитор EGFR, например “Эрлотиниб”, а у другого больного рак легких имеет мутацию гена HER2 и для него идеально подойдет “Герцептин”. Второй вид исследований – так называемые корзиночные исследования – направлен на одну и ту же мутацию в опухолях разных органов: идея в том, что таргетная терапия поможет, где бы опухоль ни была локализована. Например, больному раком поджелудочной железы с мутацией гена EGFR “Эрлотиниб” должен помочь так же хорошо, как и больному раком легких с той же мутацией. Разработано много программ лечения рака, учитывающих идеи персонализированной медицины, поскольку кажется, что это и есть верный подход.

Однако у этого метода есть несколько уязвимых мест. Во-первых, крайне редко бывает, чтобы за одним конкретным видом рака стоял один конкретный ген. Во-вторых, даже если выявить такую мутацию, лечить пациента, в сущности, нечем, поскольку эффективных, одобренных таргетных лекарственных препаратов не так уж много. В-третьих, когда удается найти соответствие генетической мутации и лекарства, нет гарантии, что удастся добиться реакции, более того, частота ответа на лечение составляет в лучшем случае 30 %. И наконец, если все пошло по плану и пациент даже ответил на таргетную терапию, все это дает не больше полугода жизни по сравнению с нетаргетными методами лечения. Такова фундаментальная проблема большинства подходов: лечение от рака либо не дает увеличения продолжительности жизни, либо польза сводится к неделям или нескольким месяцам ценой невероятных физических, финансовых и эмоциональных затрат.

Сколько тысяч опухолей придется секвенировать, чтобы найти этих редких больных? Какой ценой это будет достигнуто – и как мало принесет пользы? Винай Прасад в журнале Nature в 2016 году показал, что числа будут очень большими: программа по секвенированию в Онкологическом центре имени М. Д. Андерсона сумела подобрать таргетный препарат для выявленных мутаций лишь для 6,4 % из 26 000 пациентов. Испытания в Национальном институте рака, в которых участвовали 795 человек с рецидивами солидных опухолей и лимфом, позволили подобрать таргетную терапию только 2 % пациентов (на май 2016 года). Но и тогда, напоминает нам Прасад, “назначение терапии – не доказательство ее полезности”. На лекарства, назначенные на основании биологических маркеров, отвечает только треть больных, и средняя выживаемость без прогрессирования составляет меньше шести месяцев. По оценке Прасада, персонализированная онкология поможет лишь 1,5 % больных вроде участников испытаний под эгидой Национального института рака.

В 2018 году на конференции Американской ассоциации исследований рака Дэвид Хайман из Мемориального онкологического центра имени Слоуна и Кеттеринга представил данные об опухолях более 25 000 пациентов. Пятнадцать процентов этих пациентов получили терапию препаратом, одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, а десять процентов – лекарством, проходящим клинические испытания. Похожие пропорции Прасад нашел в ходе своего последнего анализа: 15 % из 610 000 больных метастатическим раком в Америке оказались подходящими кандидатами на лечение препаратом, основанным на изучении генома и одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств. Но это лечение, скорее всего, поможет лишь 6,6 % из них. Подобные же результаты были получены в ходе одного исследования в Европе. С 2009 по 2013 год Европейское агентство лекарственных средств одобрило применение 48 противораковых препаратов по 68 показаниям. Улучшение выживаемости наблюдалось лишь для 27 из этих показаний, то есть у 38 %, причем в среднем всего на 2,7 месяца.

Когда я высказываю сомнения в практичности проведения подобных исследований, обходящихся в сотни миллионов долларов, на это мне сплошь и рядом возмущенно отвечают: “Знаете, Азра, эти 6,6 % больных были очень рады, что прожили лишние пять-шесть месяцев”. Время – это, конечно, важно, но ведь мы говорим о средних показателях, поэтому нельзя забывать, что половина больных получит меньше среднего. И что мы скажем о токсических эффектах, наблюдавшихся у 93,4 % тех, кто не получил от лечения ровно никакой пользы? И обо всех ресурсах, впустую потраченных на секвенирование тысяч опухолей?

Возьмем, к примеру, последнее приобретение в области персонализированной онкологии. В ноябре 2018 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило препарат “Ларотректиниб” (Larotrectinib) для лечения солидных опухолей у взрослых и детей при экспрессии гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы 1-го типа. Испытания этой маленькой молекулы, приведшие к одобрению лекарства, охватили всего 55 пациентов, из которых у 22 % наблюдался полный ответ на лечение, а у 53 % – частичный. Надолго ли хватило этого ответа? На шесть месяцев у двух третей пациентов и на год у 40 %. Только в ходе исследований ушли тысячи долларов на каждого пациента, поскольку нужно было выявить очень редкие случаи. Лечение, скорее всего, обойдется в сотни тысяч долларов. Для двух дюжин пациентов, которые благодаря лечению получили лишний год жизни и даже больше, одобрение лекарства – новость просто фантастическая. Но нельзя забывать, насколько это мало по сравнению с 1 735 350 новыми случаями рака, которые будут выявлены в США, и с 609 640 смертями от этой болезни. Явно не самый рентабельный путь к прогрессу, однако все случаи, когда такие лекарства получают одобрение, объявляются новой вехой, коренным переломом, сдвигом парадигмы. С моей точки зрения, эти редкие случаи все равно были бы выявлены при рутинном составлении генетического профиля, если бы мы переключились с геномных технологий на раннее распознавание. Когда Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило “Ларотректиниб”, это следовало считать не победой, а толчком к поиску лучших стратегий, которые помогут в большинстве случаев.

Персонализированная онкология в конечном итоге оказывается бесполезной, поскольку не учитывает эволюционную природу рака. Как заметил Феодосий Добржанский: “В биологии все имеет смысл только с точки зрения эволюции”. В 1837 году Чарльз Дарвин набросал в записной книжке дерево с расходящимися во все стороны ветвями – схему эволюции видов от общего предка. Сегодня графическая схема рака со всем его генетическим разнообразием и множеством конкурирующих субпопуляций раковых клеток, происходящих от первичной опухоли, прекрасно накладывается на дарвиновское древо эволюции. Онкологам потребовалось много времени, чтобы понять это, поскольку с самого начала среди исследователей возник удивительный раскол. В семидесятые, когда молекулярная биология стала самостоятельной дисциплиной, ученые решили, что сейчас быстро разгадают тайну рака. Редукционисты, поставившие себе цель изучать происходящее в клетке на молекулярно-генетическом уровне, преисполнились самоуверенности и оттеснили в сторону плюралистов, рассматривавших поведение опухолей как целого. Найти общий язык этим группам удавалось крайне редко.

Так что неудивительно, что пророческая идея Питера Ноуэлла, который утверждал, что рак – эволюционирующая сущность со всеми вытекающими последствиями для терапии (идея, которая и сейчас кажется воистину революционной), осталась без внимания в 1976 году, когда была впервые обнародована. К счастью, мой муж Харви был исключением. Он сразу осознал всю гениальность парадигмы Ноуэлла и предложил мне сделать доклад об этой статье. На еженедельных семинарах в лаборатории Харви был беспощаден, он был готов растерзать в клочки за малейшую ошибку. Он высоко ценил внимание к деталям, так что целый доклад мог пойти насмарку из-за малейшей оплошности. Мне пришлось досконально изучить статью и прочитать все сопутствующие материалы, чтобы изложить идеи Ноуэлла ясно и непротиворечиво. Так одна-единственная статья помогла мне выработать в самом начале карьеры совершенно иной подход к раку. Рискну испытать терпение читателей, не привыкших к узкоспециальному, насыщенному, телеграфному стилю научных статей: я все же считаю нужным привести краткое, на 140 слов, резюме классической статьи Ноуэлла “Клональная эволюция популяций опухолевых клеток” (The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations).

В статье высказывается предположение, что большинство новообразований возникают из единственной клетки-прародительницы, а прогресс опухолей – результат приобретенной генетической изменчивости в пределах первоначального клона, которая обеспечивает последовательный отбор более агрессивных сублиний. Представляется, что популяции опухолевых клеток генетически более нестабильны, чем нормальные клетки, вероятно, из-за активации в новообразовании специфических генных локусов, постоянного присутствия канцерогена и даже недостаточности питательных веществ внутри опухоли. Приобретенная генетическая нестабильность и связанный с ней процесс отбора, легко распознаваемый цитогенетически, приводит к тому, что развитие человеческих злокачественных новообразований идет сугубо индивидуально и с кариотипической, и с биологической точки зрения. Следовательно, рак у конкретного больного, вероятно, требует специфической, индивидуальной терапии, но даже и этому может воспрепятствовать возникновение генетически вариантной сублинии, устойчивой к терапии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять и научиться контролировать эволюционный процесс в опухолях раньше, чем он достигнет поздних стадий, наблюдаемых, как правило, при клинической картине рака.

Это было больше сорока лет назад. Сегодня справедливость каждого слова Ноуэлла подтверждает составление профилей мутаций в сотнях отдельных опухолей в сочетании с тем, что за это время мы, как ни удивительно, так и не сумели разработать сколько-нибудь осмысленные методы лечения рака. Проще говоря, опухоли тоже эволюционируют в соответствии с дарвиновским законом естественного отбора. Рак начинается в виде одной клетки с одной или несколькими генетическими мутациями, в результате которых она перестает подчиняться сигналам, контролирующим рост. Когда клетка начинает бесконтрольно делиться, ее дочери накапливают новые мутации, что порождает множество ветвей, отходящих от древа. Каждая ветвь клеток несет драйверную мутацию клетки-основательницы и новые мутации-пассажиры, поэтому приобретает новые метаболические и физиологические свойства. Клетки, чей генотип соответствует микроокружению, приобретают преимущества для роста и размножения, и их популяция в результате отбора увеличивается. Остальные молча ждут своей очереди. У каждого пациента не один рак, а множество.

Внутри каждого рака содержится бесчисленное множество других раков. Поскольку химиотерапия не может убить все раковые клетки до единой, оставшиеся клетки проходят естественный отбор, приспосабливаются и растут дальше. Именно поэтому даже самые удачные таргетные препараты обречены на провал: они убивают только клетки с особыми характеристиками, восприимчивые к лечению, и таким образом способствуют естественному отбору других клеток, обладающих биологическим разнообразием.

Каждый рак уникален, но все же есть несколько общих принципов. Во-первых, злокачественный процесс практически у всех известных видов рака начинается с одной клетки. В ключевых генах, ответственных за рост, деление и смерть клеток, накапливаются мутации, что в конце концов порождает клетку, имеющую преимущества для роста и размножения. Эта клетка быстро делится и порождает свои клоны. Все ее дочерние клетки обладают теми же основополагающими генетическими мутациями, но вдобавок к ним у некоторых дочерних клеток появляются дополнительные мутации, отчего их биологические характеристики отличаются от клетки-родительницы. Формирование подобных субклонов в опухоли происходит постоянно, но обычно одновременно доминируют несколько клонов, а остальные остаются на обочине и ждут следующего призыва. Разумеется, злокачественные клетки еще и покидают свои естественные места обитания и мигрируют, образуя метастазы. Присутствие огромного множества биологически разнообразных дочерних клеток с дополнительными мутациями, хромосомными изменениями, измененными потребностями в питательных веществах и метаболизмом – вот причина, по которой даже лучшие методы таргетной терапии приносят лишь мимолетную пользу. Терапия, к которой чувствителен один клон, приводит к отбору упорных, устойчивых субклонов и к повышению инвазивности болезни. Биологически новый рак приводит к совершенно иной естественной истории, новым законам роста, деления и дифференциации, новообретенному инвазивному потенциалу и непредсказуемой чувствительности к разным видам терапии. Эта страшная внезапная трансформация болезни – спектакль, который мы смотрим сквозь призму клинических проявлений: изменений в анализе крови, паранеопластических синдромов, иммунных реакций. Мы как врачи-клиницисты раз за разом становимся свидетелями этого повторяющегося калейдоскопического танца разношерстных популяций раковых клеток, которые разрастаются из других популяций, – и все это в реальном времени in vivo.

Конкурирующие группы клеток по очереди растут и сокращаются, меняются местами, строят соты, делятся, затихают и снова пробуждаются в результате новообретенных ошибок копирования в закручивающихся и самовоспроизводящихся цепочках ДНК, ищут тихую гавань в незаселенных местах, заключают союзы с соседями-коллаборационистами в нишах костного мозга и уютных уголках разных органов с благоприятной средой. Иногда лейкоз на фоне МДС разгорается с такой бешеной силой, что нам остается лишь наблюдать головокружительный обвал в хаос – мы беспомощно цепенеем под натиском такого безудержного анархизма.

Важнейшую роль в отборе и продвижении клонов играет микроокружение опухолей. Свойства почвы в разных областях организма разные. При изучении рака яичников – опухоли, которая распространяется путем непосредственной физической инвазии в брюшной полости, а не по кровотоку или лимфатической системе, – исследователи обнаружили, что рост и процветание разных подмножеств раковых клеток зависят от места. Свойства микроокружения в тех или иных органах благоприятствовали развитию определенных клонов в ущерб другим. Одно семя – одна почва; стоит свойствам семени измениться в результате мутации, и ему придется искать себе новый дом. Это важная причина, по которой доклинические платформы испытаний противораковых средств с задействованием линий клеток и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, очевидно, так и будут несостоятельными как модели для разработки лекарств: в них отсутствует микроокружение in vivo.

 
…Всего больней,
По-моему, неискреннюю слушать речь.
 

ЭСХИЛ[12]12
  Перевод А. Пиотровского.


[Закрыть]

Ключ к успеху в жизни – умение строить отношения. Ключ к отношениям – доверие. Ключ к доверию – умение признать, как все есть на самом деле, сформулировать простую и ясную истину. Беда онкологии, как и жизни в целом, состоит в том, что истина редко бывает ясной и никогда – простой.

Вспоминается исторический случай, о котором я читала еще подростком в Карачи и не забываю до сих пор. Речь о Мухаммаде Али Джинне, основателе Пакистана. В начале сороковых годов он был в Индии и выступал перед толпой примерно в десять тысяч человек на митинге в Агре – это было за много лет до того, как Индийский субконтинент разделился на Индию и Пакистан. В этой толпе тысяч пять имели какое-то представление об английском языке, а хорошо понимала его только элита, человек пятьдесят. А господин Джинна в прошлом был адвокатом в Линкольнс-Инн в Лондоне и сорок минут говорил на рафинированном английском с британским акцентом – и лишь в последние пять минут обратился к простым людям на ломаной смеси урду, хинди и английского. Как ни поразительно, толпа зачарованно слушала его, хотя не понимала ни слова. Когда потом очевидцев спрашивали, чем покорила их речь, один из них ответил: “Знаете, я и правда не понял ничего, что господин Джинна сказал по-английски, но верил всей душой, что все это говорится ради моего блага и безопасности”.

Оправданно ли было слепое доверие этого человека? Доверие – не просто способ подсластить пилюлю: без него невозможно жить, его нечем заменить, оно в основе всего. И готовность слепо доверять – это наивно, такая вера часто наталкивается на обман. Однако, если человек доказал, что ему можно всецело доверять, слепое доверие может быть оправданным. Доверие этого слушателя было основано на разумной эмпирической оценке прежних действий господина Джинны, на его профессионализме, надежности, честности и многократных проявлениях доброжелательности и сочувствия к простому человеку. Доверие – не незыблемая сущность, его нужно непрерывно завоевывать.

Пациенты имеют право доверять своим врачам точно так же, как люди доверяли господину Джинне за его последовательность. Но заслуживаем ли мы такого доверия?

В 1986 году я ненадолго ездила в Пакистан. На семейном обеде одна из наших пожилых родственниц, радуясь, что видит меня после стольких лет, задала интересный вопрос: