Текст книги "Малыш, ты скоро? Как повлиять на наступление беременности и родить здорового ребенка"

«Поломки» наборов хромосом, строения хромосом и генов у женщины и мужчины встречаются в разных формах: «поломка» на уровне хромосом (неправильное количество хромосом, неправильный порядок следования частей хромосом, хромосомное удвоение, хромосомные мутации), «поломка» на уровне генов (мутации генов, «поломка» одного участка гена – нуклеотида). Если нарушение в кариотипе можно определить практически всегда, то найти все «поломки» генов невозможно. На сегодняшний момент мы не знаем, сколько на самом деле у человека генов. Мы не знаем и роли тех участков нуклеотидов, которые не являются генами. Основное направление современной генетики – это сбор информации о генах и их «поломках». Анализ значения этих «поломок» для здоровья человека только начался, и скорее всего потребуется минимум 30–50 лет, чтобы разобраться «в лесу» генов.

Патологические изменения хромосом и генов весьма разнообразны, и их изучение еще только начинается. Однако определение кариотипа может помочь установить причину бесплодия пары и найти способ ей помочь.

Тем не менее определение кариотипа и ряда генов может помочь в выяснении причины бесплодия и принятии решения, каким методом репродуктивной технологии воспользоваться.

Самая распространенная хромосомная аномалия у мужчин – это синдром Клайнфельтера – с одной лишней половой хромосомой: XXY. Иногда наблюдается мозаичный набор хромосом – 47XXY/46XY. Такие мужчины страдают отсутствием сперматозоидов или чрезмерно низким их уровнем в сперме. Другие кариотипы, которые сопровождаются нарушением сперматогенеза, – это 47XYY и 46XX.

У женщин чаще всего встречается 45X кариотип, или синдром Тернера. У таких женщин обычно недоразвиты внутренние и внешние половые органы, отсутствует овуляция и возможность выносить ребенка из-за маленькой матки. Женщины с кариотипом 45X, а также с мозаичным набором хромосом (46XY, 46XX, 47XXX, 46X, iXq) тоже могут страдать бесплодием из-за яичниковой недостаточности.

Нехватка участка Х-хромосомы (делеция), например участка Xp21, может сопровождаться отсутствием созревания яйцеклеток и менструации. Повреждение участка Xq13-q26 считается критическим для функции яичников, поэтому может выражаться яичниковой недостаточностью.

Другой распространенный патологический кариотип – 47XXX. У этих женщин часто наблюдается преждевременное угасание яичниковой функции. Другие нарушения связаны часто с «поломками» Х-хромосомы, и такие женщины нередко страдают яичниковой недостаточностью.

Генетические мутации, которые ассоциируются с бесплодием или зачатием неполноценного потомства, встречаются чаще у мужчин, чем у женщин, что объясняется отличиями в делении и созревании половых клеток. Однако изучение «поломок» генов у мужчин часто происходит не только на уровне мужского организма, но непосредственно на уровне ДНК-«поломок» сперматозоидов.

«Поломки» на уровне набора хромосом и генов половых клеток определить намного труднее, чем на уровне мужского или женского организма в целом. Это связано с тем, что такие «поломки» часто возникают спорадически во время созревания сперматозоидов и ооцитов, и их называют часто de novo мутациями, потому что все другие клетки человека не имеют таких «поломок». Хотя на последние этапы созревания мужских половых клеток уходит чуть больше двух месяцев, огромное количество внешних и внутренних факторов могут иметь негативное воздействие на первичные половые клетки и этапы формирования сперматозоидов в течение этого периода времени. Сперма – чрезвычайно динамический биологический материал и может меняться не только каждый день, но и в течение суток.

В отличие от сперматозоидов, определить качество яйцеклеток до сих пор невозможно. Фолликул, в котором созревает ооцит, является всего лишь резервуаром, а не оплодотворяемой структурой женского организма. Ооцит выходит из фолликула путем овуляции, которая длится 6–8 минут. Несмотря на то, что размеры ооцитов значительно больше размеров сперматозоидов, универсальных критериев определения качества яйцеклеток не существует. Ряд ученых до сих пор ищут эти критерии, в том числе в виде каких-то биомаркеров в фолликулярной жидкости.

Генетические и хромосомные изменения в половых клетках чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. В течение периода созревания половой клетки возможно воздействие на нее ряда негативных факторов, которые в настоящее время учету не поддаются. Такие «бракованные» клетки становятся причиной возникновения биохимической беременности.

Новые «поломки» генов в период созревания яйцеклеток вполне возможны, но как часто они возникают, сколько дефектных генетически яйцеклеток может быть в течение одного года менструальных циклов, особенно с учетом возраста женщины, неизвестно.

Хромосомные и генетические «поломки» оплодотворенной яйцеклетки на ранних этапах ее деления заканчиваются обычно ее гибелью во время продвижения по маточной трубе или в первые дни имплантации. Определить эти «поломки» в естественных условиях невозможно.

При проведении ЭКО, когда оценивается качество эмбрионов, может быть проведено предымплантационное генетическое тестирование. Предсказать эти «поломки» невозможно, но с возрастом их количество увеличивается.

Генетические комбинации при слиянии мужского и женского набора хромосом/генов могут приводить к возникновению нарушений обменных процессов у эмбриона, плода и, в дальнейшем, – у взрослого человека. Например, комбинация генов с какой-то мутацией может стать причиной нарушения усвоения какого-то вещества, необходимого для развития эмбриона. Довольно часто такие эмбрионы погибают до возникновения клинической беременности, то есть до задержки менструации у женщины, что врач может квалифицировать как бесплодие. Диагностика такого бесплодия очень затруднена.

Генетические дефекты зачатка предсказать и исправить нельзя. Но поскольку всегда существует пара генов, то здоровый ген может компенсировать функции дефектного гена и его воздействие на организм человека. При поздней беременности риск возникновения дефектных генов увеличивается. К счастью, большинство генных мутаций не проявляется реальными заболеваниями.

Генетические «поломки» невозможно исправить. Если какой-то дефектный ген человек получил от одного из родителей (или от обоих) или же дефект возник непосредственно после зачатия в ходе первых делений клеток, изменить (отремонтировать) такой ген невозможно (Рис. 2. Уровень месячной плодовитости женщин (%) в зависимости от возраста). Большинство генных мутаций не проявляется развитием заболевания. Ведь всегда есть пара генов, и функция дефектного гена может компенсироваться здоровым геном. Все зависит от того, какую роль выполняет ген (доминантную или рецессивную), в каком отношении он находится к другим генам, компенсирующим или усиливающим воздействие этого гена, имеются ли внутренние и наружные факторы, которые могут усилить (активировать) воздействие данного гена. Для ряда состояний и заболеваний существует лечение, которое не исправит «поломку» в гене, но поможет компенсировать его негативное воздействие на организм.

Среди списка всех генов, которые могут быть причастны к бесплодию, детально изучаются те, воздействие которых можно частично подавить или изменить лечением. Чаще всего это касается эндокринных нарушений, когда не хватает определенных гормонов. Например, при синдроме Кальмана, или идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме, мутации в гене KAL1 приводят к нарушению выработки гонадотропинов гипофизом, что, в свою очередь, проявляется нарушением созревания половых клеток. В таких случаях можно воспользоваться гормональным лечением.

Гены LEP и LEPR отвечают за выработку лептина, принимающего участие в процессе полового созревания и участвующего в развитии жировой ткани. Дефект в этом гене может проявляться семейным ожирением и задержкой полового развития.

Ген GNRHR отвечает за выработку белка для рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона. Нарушение функции этого гормона может привести к нарушению созревания половых клеток, поэтому применение гоматропинов для лечения бесплодия может иметь положительный эффект.

Мутации в EMX2 и HESX1 могут сопровождаться нарушением развития мозга, а иногда скелетно-мышечной системы, но могут и проявляться недостаточностью гонадотропинов и бесплодием.

Современная генетика занимается преимущественно изучением именно тех генов, влияющих на фертильность, дефекты которых могут быть компенсированы лечением. Искать генетические отклонения нужно лишь тогда, когда имеются нарушения в функционировании эндокринной и репродуктивной систем.

«Поломки» гена FSHb, отвечающего за выработку ФСГ, могут приводить к нарушению овуляции и сперматогенеза, недостаточности мужских половых гормонов, особенно у мужчин. Ген FMR1 влияет на преждевременную яичниковую недостаточность.

Ген SRY является ключевым при включении сигналов для дифференциации пола, особенно мужского. Эмбрионы на начальных этапах своего развития являются бипотенциальными, то есть из них может получиться и девочка, и мальчик, независимо от хромосомного набора. Наличие этого гена позволяет включить механизм развития мальчика. При «поломке» SRY могут наблюдаться отклонения в развитии мужского организма, в частности, его репродуктивных органов.

Участок на Y-хромосоме Yq11 содержит четыре важных зоны – AZFa, AZFb, AZFс и AZFd, которые условно называют фактором азооспермии. В этих участках размещены несколько генов, отвечающих за выработку спермы.

Гены CYP17, CYP19, HSD17B3 и SRD5A2 отвечают за выработку стероидных гормонов, в том числе половых. Синтез мужских половых гормонов, из которых потом образуются женские половые гормоны, проходит через цепочку биохимических реакций с образованием промежуточных стероидных веществ. Ген CYP19 играет очень важную роль в превращении андрогенов в женские половые гормоны. «Поломка» в генах, которые контролируют этот процесс, может привести к дефициту андрогенов или эстрогенов, что будет сопровождаться бесплодием.

Дефект гена HOXA13 обнаружен у женщин с двурогими матками и другими аномалиями матки. Хотя многие женщины с анатомическим дефектом матки беременеют, все же у таких женщин потери беременности чаще, чем у женщин с нормальной формой матки.

Список генов, генных мутаций и хромосомных «поломок» длинный и увеличивается с прогрессом науки и медицины. Однако это не значит, что у бесплодной пары необходимо искать все без исключения известные нарушения генов и хромосом, которые могут сопровождаться бесплодием. Такое тестирование будет не только чрезвычайно затратным, но и будет иметь слишком низкую практическую пользу. Поиск генетического фактора бесплодия рационален в случаях нарушения полового созревания, яичниковой недостаточности, ряда эндокринных нарушений.

О защитной, или иммунной, системе организма создано чрезмерно много мифов и слухов. Это отличная почва для запугивания, обмана и извлечения доходов: плохой иммунитет, который нуждается в повышении разными добавками и лекарствами; агрессивный иммунитет, который нужно подавлять, иммунологическая несовместимость супругов и т. д. В ход идет множество препаратов и процедур, которые могут производить противоположный эффект – наносить вред защитным силам организма, при этом такие процедуры и препараты не имеют никакого отношения к воспроизведению потомства.

Защита организма от вредного влияния внешних и внутренних факторов является чрезвычайно сложным комплексным процессом, в который вовлечены тысячи веществ. Она начинается в клетках, продолжается в тканях и разных органах; кроме того, она имеет особых «охранников» – ряд органов и клеток, которые могут не только различить, обезвредить и запомнить «внешние признаки» опасных чужеродных агентов, но и создать пожизненную защиту, как это происходит, например, для некоторых вирусных инфекций.

Существует клеточный и гуморальный иммунитет, которые формируют ответную реакцию клеток и организма в целом не только на чужеродные агенты (часто микроорганизмы) через выработку некоторых веществ и антител, но и на собственные поврежденные и больные клетки организма.

Когда происходит половой акт с целью зачатия ребенка, необходимо понимать, что происходит не только соприкосновение двух тел, двух разных организмов, но и смешивание разных жидкостей: влагалищных выделений и шеечной слизи со спермой. С одной стороны, во влагалище сперматозоиды проходят активацию и меняют свою форму перед проникновением в полость матки. С другой стороны, защитные силы женского организма уничтожают огромное количество сперматозоидов. В полость матки попадает только около 10 % активированных сперматозоидов.

Процесс зачатия напоминает чем-то военные действия, где одну большую яйцеклетку атакуют сотни, а возможно, даже тысячи сперматозоидов. Они не только гибнут в ходе этой атаки, но при их гибели выделяются особые вещества – ферменты, влияющие на плотную и толстую оболочку яйцеклетки. Это позволяет одному «счастливчику» пробраться внутрь яйцеклетки. Неудивительно, что в одной порции спермы имеются десятки и сотни миллионов сперматозоидов.

У любой женщины, которая живет половой жизнью и не предохраняется от беременности, вырабатываются антитела на сперму полового партнера, особенно в шеечной слизи, которая контролирует пропуск сперматозоидов в полость матки. Чем больше патологических форм сперматозоидов, тем негативнее может быть ответ шеечной слизи. В ряде случаев антител вырабатывается слишком много, и тогда возникает шеечный фактор бесплодия. Об этом мы поговорим в другой рубрике.

Иммунологический ответ женщины на вторжение сперматозоидов продолжается и после зачатия, когда возникает совершенно новая структура – зачаток, со своим уникальным набором генов и хромосом. Хотя плодное яйцо имеет половинный набор хромосом матери, все же это частично инородное тело для ее организма и может восприниматься иммунной системой женщины слишком агрессивно. Именно поэтому огромное количество первых беременностей прерывается из-за агрессивной реакции организма женщины на плодное яйцо. На этом этапе беременности наука и медицина совершенно бессильны.

Иммунная система человека защищает его организм не только от внешних «агентов», но и от собственных пораженных клеток. Тем более агрессивно воспринимает она вторжение «инородных тел» – сперматозоидов. Даже оплодотворенное яйцо организм матери может отторгнуть, хотя половина хромосом в нем – от нее. С этим связаны случаи самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках, хотя, вероятно, здесь происходит совместное действие генетического и иммунологического факторов.

Отношения между будущим ребенком и организмом матери напоминают дипломатические переговоры. После путешествия по маточным трубам в течение 4–5 дней плодное яйцо находится в «подвешенном состоянии» еще 1–2 суток, ведя «переговоры» с маткой (а значит, и с женским организмом в целом). «Принять или не принять? Вот в чем вопрос!» – почти шекспировская дилемма, которую всякий раз пытается разрешить организм женщины. Здоровое плодное яйцо посылает здоровые сигналы в достаточном количестве. Мы пока что не знаем, какие именно вещества играют роль сигналов, хотя есть предположения. Нездоровое плодное яйцо подает плохие сигналы или в недостаточном количестве, кроме того, оно не способно правильно имплантироваться. Именно поэтому большинство дефектных зачатий выбрасывается женским организмом в самом начале беременности, в 70–80 % случаев через биохимическую беременность, то есть в первые семь дней имплантации, до появления первых признаков беременности (до задержки менструации).

Состояние беременности сопровождается иммунологическим парадоксом. С одной стороны, защитные силы должны быть подавлены для принятия плодного яйца. С другой стороны, иммунитет женщины не понижается. Он меняется из клеточного на гуморальный, когда в крови и тканях появляется больше антител разных классов.

Хотя в старых публикациях говорится, что чуть ли не в 70 % случаев спонтанных потерь беременности на ранних сроках может присутствовать иммунологический фактор, но важно понимать, что дефектное зачатие будет сопровождаться более выраженной защитной реакцией женщины для того, чтобы женский организм мог избавиться от этого дефектного плодного яйца как можно быстрее. Поэтому комбинация генетического и иммунологического факторов присутствует в большинстве потерь оплодотворенных яйцеклеток и плодных яиц.

Когда мы говорим о бесплодии, иногда чрезвычайно трудно доказать, происходит ли зачатие и дальше биохимическая беременность или зачатие вообще не происходит у данной конкретной пары. Появление в крови ХГЧ (особенно бета-ХГЧ, характерного для беременности) происходит с началом имплантации, но его уровни все еще могут быть низкими, не имеющими практического значения. Очередной миф, который часто распространяется врачами, – это выработка антител к ХГЧ, что приводит к потере беременности на самых ранних сроках.

Попытки стимулировать организм вырабатывать антитела к ХГЧ предпринимались в течение двадцати с лишним лет с целью создания «вакцины от беременности» на основании одного из ингредиентов противодифтерийной вакцины. Испытания «вакцины от беременности» проводились несанкционированно в ряде развивающихся стран, что привело к международным скандалам и судебным разбирательствам. На современном этапе такая вакцина все еще проходит испытания в ряде стран, так как нет достоверных данных, не вызывает ли такое прививание постоянное (невозвратное) бесплодие.

Данные о том, что антитела к ХГЧ виноваты в ранних потерях беременности или бесплодии, отсутствуют, поэтому в прогрессивном мире медицины такие антитела не определяются. Антитела к ХГЧ могут быть у женщин, не страдающих бесплодием, и наоборот, их может не быть у женщин, страдающих бесплодием. Чрезвычайно большие разногласия между учеными существуют о происхождении этих антител. Поскольку все гонадотропины имеют одинаковую альфа-частицу, антитела к гонадотропинам (включая ЛГ) могут вырабатываться как аутоиммунные антитела, то есть организмом женщины как реакция на собственные гормоны. Но часто эти антитела можно обнаружить у женщин, проходящих через гиперстимуляции овуляции для ЭКО, когда используются лекарственные препараты (гонадотропины). Источник выработки таких антител непонятен, и предполагается, что они экзогенного происхождения (попали в организм женщины извне, возможно, с лекарствами).

Эндогенное происхождение антител к бета-ХГЧ (выработка антител организмом) может объясняться реакцией на дефектный ХГЧ из-за мутации в генах, контролирующих выработку этой части ХГЧ. Однако до сих пор не известно, какие группы генов отвечают за выработку ХГЧ и какие мутации могут влиять на качество ХГЧ.

Наличие антител к ХГЧ и их происхождение недостаточно изучены, поэтому определять их при подозрении на бесплодие не стоит. Однако другие антитела – антитрофобластические – могут нарушать имплантацию плодного яйца и развитие эмбриона. Процесс выработки этих антител непонятен, поэтому лечения таких состояний не существует. Поиск антител в крови женщины не имеет практического значения при лечении бесплодия.

Таким образом, поиск антител к ХГЧ не имеет практического значения и чаще всего является банальным опустошением кошелька пациентов.

Куда большее внимание уделяется антителам, которые вырабатываются как реакция на особую часть плодного яйца – трофобласт, из которого формируется плацента. Антитрофобластические антитела (АТАВ) влияют на выработку ХГЧ и прогестерона плодным яйцом, поэтому могут нарушать процесс имплантации и развития эмбриона. Однако лечения такого вида потерь беременности пока что не существует, так как непонятен процесс выработки этих антител.

Возвращаясь к антителам, которые могут вырабатываться на сперму, важно понимать, что выработка антител организмом на собственные клетки, в том числе клетки яичников и яичек, наблюдается при аутоиммунных заболеваниях. Например, у женщин, страдающих аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, когда собственные антитела могут разрушать ткани щитовидной железы, могут вырабатываться антитела и на другие клетки, в частности на ткани яичника.

Поиск всевозможных антител к крови женщины чаще всего является тупиковым направлением поиска причины бесплодия, пустой тратой денег и навязыванием ложных убеждений, которые не решат проблему бесплодной пары. Современная репродуктивная медицина пока что не обладает достоверными данными об иммунологическом факторе бесплодия, в первую очередь, как правильно его диагностировать и лечить.