Текст книги "Будущее медицины: Ваше здоровье в ваших руках"

Часть II
Новые данные и информация

Глава 5
Моя ГИС
Подход: десять на десять

Цифровые следы, которые мы оставляем каждый день, рассказывают о нас гораздо больше, чем мы знаем. Это может стать кошмаром для конфиденциальности – или это может стать основой более здорового, более процветающего мира.

Алекс «Сэнди» Пентлэнд, медиа-лаборатория МИТ¹

Где мудрость, которую мы потеряли в знаниях? Где знания, которые мы потеряли в информации?

Томас Элиот

Цель состоит в том, чтобы превратить медицину в квантовую область.

Джеффри Хаммербачер, Маунт-Синайская медицинская школа Икана²

Получить в поисковой системе Google любой маршрут проезда так просто, что вы, вероятно, даже не задумываетесь о том, как это делается. Это классическая географическая информационная система (ГИС) с многочисленными слоями данных – таких как трафик, вид со спутника или вид улицы, – нанесенных на карту. Хотя термин ГИС появился только в 1968 г., первые приложения, которые теперь называются пространственно-временными, были разработаны еще в 1800-е гг.³ Они использовались для отслеживания вспышек заболевания холерой в Париже и Лондоне. Конечно, в наши дни гораздо больше людей пользуются ГИС во время путешествий по дорогам, чем в эпидемиологии, но медицинское применение остается очень важным. Только вместо того, чтобы просто наносить на карту места, где умерли жертвы эпидемии холеры, мы можем сочетать современные инструменты социальных сетей и геномного секвенирования, чтобы определить патогенный штамм, индивидуальную реакцию и точный путь распространения вспышки эпидемии (рис. 5.1)⁴. Это объясняется тем, что теперь мы можем соединять и интегрировать многочисленные информационные слои, чтобы по сути создать вашу индивидуальную карту наподобие тех, что предлагает Google. История Анджелины Джоли, центром которой была единственная мутация гена BRCA, продемонстрировала роль превентивной медицины в снижении рисков заболеваний среди населения и необходимость массового использования скрининговых технологий. Во многом аналогично этому ГИС миллионов людей становится основным приложением для будущего медицины. Это первая глава раздела книги, каждая из которых начинается со слов «моя» или «мои» и посвящена различным составляющим информации о вас. Ниже мы дойдем до важнейших последствий доступа и владения вашими данными ГИС.

Человеческая ГИС состоит из многочисленных слоев демографических, физиологических, анатомических, биологических данных и данных по окружающей среде (рис. 5.2), касающихся конкретного человека⁵. Это богатая, широкомасштабная мозаика, представляющая человека, которая может быть использована для определения медицинского портрета человека. Когда данные полностью собраны и интегрированы, получается оцифрованный человек, по крайней мере с точки зрения оказания медицинской помощи.

Давайте теперь расшифруем человеческую ГИС, чтобы определить и понять каждый компонент. Суффикс «ом» в каждом из слов указывает на изучение чего-либо. Феном относится ко всем фенотипическим признакам человека, таким как рост, вес, цвет глаз и цвет кожи. Мне нравится комбинировать феном с социальным графом, это расширяет представления о человеке «при взгляде со стороны» в социальной сети. Физиом – это набор физиологических показателей, таких как пульс и кровяное давление. Анатом – наша индивидуальная анатомия. Геном относится к 6 млрд букв, образующим последовательность ДНК. Точно так же остальные биологические «омы» – это протеом, все наши протеины; метаболом, наши метаболиты; микробиом, представляющий микробов, которые живут в нас; и эпигеном, состоящий из ответвлений ДНК и показывающий, как они располагаются. Наконец, есть еще и экспосом, относящийся к нашему окружению, всему, с чем мы сталкиваемся. Для обозначения их всех вместе я придумал слово «паноромный» – как производное от слова «панорамный» и означающее обилие информации и охват многих тем⁵. Паноромный вид каждого человека дает исчерпывающее представление обо всех «омах», относящихся к здоровью и медицине.

Термин «социальный граф» подразумевает обширную информацию, включая демографические данные, место жительства, семью и друзей, друзей друзей, интересы, пристрастия, образование, домашних животных, фотографии, видеозаписи и многое другое. Это именно такая информация, которая хранится на сайтах типа Facebook, и этот факт не ушел от внимания исследователей. Выдающийся математик Стивен Вольфрам, создатель базы знаний и вычислительных алгоритмов (computational knowledge engine), известной как Wolfram Alpha, разработал потребительский программный продукт, своего рода личную аналитику для Facebook. Буквально в течение минуты он выдает невероятный набор данных и графиков о вас и ваших социальных связях – сам Вольфрам называет это «приборной панелью для жизни»^{6, 7}. Если вы зарегистрированы на Facebook и не сталкивались с ним, советую посмотреть ваш личный вариант, это бесплатно: http://www.wolframalpha.com/facebook/. От того, что вы увидите, вам может стать немного не по себе, поскольку программа извлекает всю информацию, которую вы когда-либо размещали на Facebook, создает облачное хранилище всех ваших постов, их точного времени и содержания, лайков и комментов, сделанных вами, а также ваших постов, получивших наибольшее количество комментариев, демографических данных по всем вашим друзьям, включая их местонахождение на карте мира, их местное время и дни рождения, карты ваших социальных связей и отдельно друзей и семьи, соседей, социальных коннекторов (связных), инсайдеров (людей с большим количеством общих друзей) и аутсайдеров (тех, у кого с пользователем минимум общих контактов).

Мы знаем, что в социальных сетях есть важные группы, объединенные вопросами здоровья, как убедительно доказывают Николас Кристакис и Джеймс Фаулер в своих впечатляющих публикациях и книге «Связанные»[21]21
  Кристакис Н., Фаулер Дж. Связанные одной сетью. Как на нас влияют люди, которых мы никогда не видели. – М.: Юнайтед Пресс, 2014. – Прим. ред.


[Закрыть] (Connected)⁸. Эти социологи, а вслед за ними и многие другие обратили внимание на значение влияния наших социальных графов на ожирение, курение и большинство других аспектов поведения и образа жизни. По мере расширения разновидностей данных, и все более активного обмена ими, растет и потенциал социальных сетей с точки зрения их роли в здравоохранении будущего. Тем не менее медицинское сообщество до сих пор обычно не отдает должного этой информации как важнейшей базе данных о состоянии здоровья людей.

Если говорить о феноме, то когда требуются демографических данные и клинические характеристики, то по традиции мы привыкли полагаться на записи в медицинской карте. Они включают возраст, пол, род занятий, наследственность, прием лекарственных препаратов, заболевания, операции и процедуры. В истории болезни есть и физические характеристики, такие как рост, вес, внешний вид и важнейшие признаки. По сути мы получаем феном из этой информации – «смесь поддающихся наблюдению характеристик и особенностей человека»⁹. Примечательно, что фенотип любого человека, в особенности по мере взросления и старения, не остается неизменным. Скорее, можно говорить о многочисленных состояниях, поэтому индивидуальный феном не такое однозначное понятие, как может показаться. Например, кровяное давление обычно поднимается с возрастом, в то время как острота зрения снижается. В идеале когда-нибудь полный набор данных обо всех будет собран в одном месте как феном каждого человека – социальный граф плюс традиционная информация из истории болезни в медицинской карте – и будет постоянно обновляться. В то время как социальный граф является вспомогательным и второстепенным по отношению к феному, социальные связи человека, безусловно, играют важную роль в его здоровье.

Возможно, самый большой шаг вперед в отслеживании индивидуальной информации в последние годы обязан появлению невероятного количества биодатчиков. Теперь есть беспроводные датчики, которые либо уже доступны, либо проходят клинические испытания. Их закрепляют на теле человека, и с помощью смартфона они улавливают физиологические данные: кровяное давление, сердечный ритм, число дыханий в минуту, концентрацию кислорода в крови, изменения частоты сердечных сокращений, минутный сердечный выброс и систолический объем, кожно-гальванический рефлекс, температуру тела, глазное давление, количество сахара в крови, волны, излучаемые мозгом, внутричерепное давление, мышечные движения и многие другие показатели. Микрофон смартфона можно использовать для получения количественных характеристик, связанных, например, с дыханием и голосом, и тем самым определить расположение духа человека или диагностировать болезнь Паркинсона или шизофрению^{10, 11}. Дыхание человека можно оцифровать для измерения большого количества составляющих, таких как окись азота или химические элементы органического происхождения, позволяя смартфонам отслеживать дыхательную функцию или диагностировать определенные виды рака. Кроме всех этих не инвазивных датчиков, которые можно носить на себе, разрабатываются наночипы, которые можно будет вводить в кровоток, чтобы отслеживать появление опухолевых ДНК, активировать иммунитет или геномные сигналы, указывающие на приближение сердечного приступа или инсульта. Независимо от того, собираются ли такие данные с биодатчиков время от времени или непрерывно, они обеспечивают обзор функций организма, показывая все системы органов и их состояние. В наши автомобили встроено примерно 400 датчиков, в наши смартфоны – более 10. Так почему бы и нам не иметь их в наших телах?

Магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, ядерное сканирование и ультразвуковые исследования обеспечили поразительные возможности для определения анатомии человека (здесь мы называем ее «анатом» для обозначения изучения анатомии того или иного человека) – без хирургического вмешательства. Усредненная анатомия человека не учитывает его индивидуальности; именно поэтому исключительно важно определение анатома тела конкретного человека. Но традиционные методы передачи изображений предполагают доступ к дорогому оборудованию, которое находится в больницах и клиниках. Появление и использование карманных устройств для получения результатов ультразвукового или рентгеновского исследований с высоким разрешением меняет картину, делая оценку индивидуальной анатомии гораздо более простой, быстрой и дешевой. Теперь смартфон или другое компактное устройство может быть использовано и для проведения физического обследования глаз, ушей, сосудов шеи, сердца, легких, брюшной полости и плода, и для пересылки медицинского снимка, что позволит пациенту полностью рассмотреть свое анатомическое строение на планшете или смартфоне.

Говоря о геноме, мы подразумеваем последовательность ДНК из 6 млрд букв А (аденин), Ц (цианин), Т (тимин) или Г (гуанин), 98,5 % которых не включает гены; наши 19 000 генов, кодирующих белки, занимают приблизительно лишь 1,5 %, состоят примерно из 40 млн букв генетического кода, и этот компонент известен как экзом¹².

За последние 10 лет стоимость секвенирования генома снизилась в 100 000 раз, что значительно превосходит снижение стоимости полупроводниковых чипов, технический прогресс которых до сих пор считался самым быстрым в истории. Стоимость секвенирования человеческого генома упала с $28,8 млн в 2004 г. до менее $1500 в 2015 г.^{13, 14}

Параллельно со стремительным падением стоимости за последние 10 лет заметно расширились наши базы знаний об основных причинах болезней. Обнаружение редких вариантов последовательности, которые объясняют наследственные болезни, основывается на этой технологии и новых знаниях о причинах редких болезней. Способность диагностировать молекулярную основу редких митохондриальных болезней возросла с 1 % до 60 %¹⁵ – весьма ощутимые темпы прогресса⁵. Пройдет еще немного времени, и будут определены генетические предпосылки всех 7000 менделевских заболеваний (болезней, которые наследуются по закону Менделя, следуя классическим образцам наследования, например аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование)⁵.

Даже делая успехи в решении некоторых задач, мы обнаруживаем, что наши геномы гораздо сложнее, чем мы думали. Из книги «101 ключевая идея. Генетика 101»[22]22
  Мортон Д. 101 ключевая идея. Генетика 101. – М.: Фаир-пресс, 2002.


[Закрыть] (Genetics 101) мы узнали, что у одного человека одна ДНК, что все 37 трлн клеток в нашем теле имеют одну и ту же ДНК. Впрочем, это оказалось неправильно – простой, казалось бы неизменный, архетип мутировал. Секвенирование генома отдельных клеток показало, что мы представляем собой своего рода мозаику^{16, 17}. Например, исследователи из Института Солка секвенировали по одной клетке мозга умерших людей и обнаружили поразительные различия между клетками¹⁷. Отчасти эта мозаичность объясняется так называемыми мутациями de novo[23]23
  Мутации de novo – мутации, которые присутствуют у пациентов, однако у их родителей таких генетических изменений не было. – Прим. пер.


[Закрыть], которые происходят в клетках, когда они делятся на протяжении жизни человека. Мы также узнали о том, насколько разнородны раковые клетки. Поэтому движение от концептуальных рамок секвенирования ДНК отдельного человека к секвенированию клетки уже преподнесло нам некоторые бесценные уроки в отношении заболеваний.

Существуют важные ограничения, связанные с секвенированием, о которых нужно знать. Когда человек проходит секвенирование (некоторые называют его «расшифровкой генома»), обычно примерно 3,5 млн вариантов основных пар сравниваются с эталонным человеческим геномом. Но, как мы уже говорили в связи с BRCA, компанией Myriad Genetics и постановлением Верховного суда, большинство вариантов окажутся так называемыми вариантами неопределенной значимости. О них узнают после того, как пройдут секвенирование миллионы людей с различной наследственностью, с самыми разнообразными множественными заболеваниями, а также члены их семей. Наконец, мы не только представляем собой непостижимые до конца мозаики из ДНК, но мы не все из них можем секвенировать. Хотя и принято использовать термин «полногеномное секвенирование», на самом деле примерно 900 генов из 19 000 недоступны из-за их местоположения или по другим техническим причинам. Так что нам предстоит еще многое узнать о нашем геноме в будущем, и гораздо больше, чем то, чего я коснулся в этом кратком обзоре.

До того как наши клетки могут что-то сделать с нашей ДНК, они должны транскрибировать ее в РНК. Это известно уже несколько десятилетий, но наше уважение к роли РНК невероятно выросло за последние годы. Были не только обнаружены и охарактеризованы различные формы РНК, но также стало понятнее и их динамическое влияние на правила работы генома. Это и есть транскриптом, и технологии развивались быстро, от первых попыток выявления экспрессии генов по всему геному до секвенирования РНК, которое выявляет гибридные гены и большое количество разнообразных РНК. Многие из них имеют отношение к болезням или профилактике здоровья.

Мы уже давно оцениваем наличие белков (протеинов) при проведении самых обычных лабораторных процедур, например при исследовании функционирования печени или почек. Но теперь представления о белковой биологии человека заметно расширились, позволяя нам определять взаимодействия белок−белок у человека, а также присутствие аутоантител (антител, направленных против собственных белков человека). Точно так же, используя масс-спектрометрию, можно оценить целый ряд метаболитов (соединений, получающихся в результате нашего метаболизма), которые производит человек в определенный момент. Результат – это широкий обзор с большим охватом, в отличие от оценок одного или группы белков или метаболитов, которые выполняются во время обычных лабораторных исследований. Доступ к целому ряду транскриптов РНК отдельного человека, а также белкам и метаболитам в любой конкретный момент создает невероятные возможности для понимания текущих биологических процессов.

Большинству из нас трудно принять тот факт, что мы на девять десятых – микробы и только на одну десятую – люди, по крайней мере в том, что касается подсчета клеток. Эпоха секвенирования пролила свет на то, что внутри нас или на нашем теле живут триллионы микробов (бактерий, вирусов, грибков). Разнообразие ДНК внутри нас в результате существования микробов значительно превосходит разнородность нашей собственной ДНК – это 100 трлн клеток вместо 37 трлн, свыше 8 млн генов вместо всего примерно 19 000 и более 10 000 видов вместо одного¹⁸. Микробиом представляет собой интерфейс между человеком и его окружением. Например, питание человека сильно влияет на его микробиом. И медицинская важность этих микробов существенно выросла, причем так, что большинство из нас этого и предположить не могли, что они влияют на ожирение, рак, сердце, аллергические и автоиммунные заболевания, а также многие другие состояния, в которых особенно важен микробиом кишечника.

Боковые цепочки и упаковка нашей ДНК в результате метилирования, модификации гистонов и хроматин представляют собой еще одну очень динамичную часть нашей геномной биологии. Например, метилирование основной пары в геноме может отключить ген. Доступ к определенному участку генома для эпигеномных маркеров сегодня технически несложен. Эпигеномические изменения могут передаваться по наследству независимо от последовательности нашей ДНК, и «перепрограммирование» влияет на целый ряд заболеваний, включая рак, диабет, а также аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания. Как и РНК, и белки, эпигеном является очень специфическим для клетки – изменения в одном типе клетки в боковой цепочке ДНК могут полностью отличаться от изменений в других типах клеток. Учитывая, что в нашем теле свыше 200 типов клеток, понятно, насколько разнообразным может быть влияние на нашу биологию. Человеческий эпигеном можно представить в виде карты, но, в отличие от человеческого генома, это пока еще не удается сделать на должном уровне.

Окружающая среда, в том числе радиация, загрязнение воздуха, цветочная пыльца, пестициды, оказывает огромное влияние на наше здоровье. Уже существуют и активно совершенствуются специальные датчики – беспроводные или подключаемые к смартфонам, которые позволяют отслеживать такие воздействия и делать количественные измерения.

В целом эти десять «омов» предоставляют паноромный обзор человека с беспрецедентным объемом информации, которая по мере развития медицины будет становиться все более доступной и полезной. Ни у одного человека пока еще не было проведено полногеномного исследования, но ближе всего к этому подошел Майкл Снайдер, директор Центра геномики и персонализированной медицины Стэнфордского университета. У Снайдера секвенировали весь геном, а также в различное время – транскриптом, протеом и метаболом¹⁹. Польза этого стала очевидна после того, как вскоре после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей ему диагностировали сахарный диабет. Данные «омик» могут показаться не связанными, но, похоже, они образуют общую картину, несмотря на то что никто раньше не заявлял о подобной связи. Диагноз привел к тому, что Снайдер изменил образ жизни и восстановил гомеостаз глюкозы, а кроме того, отправил на проверку нескольких родственников, и оказалось, что у них есть не выявленное нарушение толерантности к глюкозе. Диета и физические упражнения помогли и им. В дальнейшем исследовательская группа Снайдера в Стэнфордском университете, в которую входит 40 человек, расширила первоначальную программу секвенирования эпигенома Снайдера, микробиома кишечника и использования многочисленных биодатчиков. Получение этой информации, сопоставимой с ГИС, породило огромное количество данных: 1 терабайт (Тбайт, триллион байтов) для цепочки ДНК, 2 Тбайта для данных эпигенома, 1 Тбайт для транскриптома и 3 Тбайта для микробиома⁵. Для сравнения: 1 Тбайт информации содержится в 1000 экземпляров Британской энциклопедии, а 10 Тбайт – столько примерно насчитывается в паноромном проекте Снайдера – отражает информационный масштаб всей Библиотеки Конгресса. Каждый год в мире генерируется примерно 5 зеттабайтов данных, или 40 секстильонов байтов²⁰. Если мы разделим это количество на 7 млрд человек, живущих на Земле, то получится, что в среднем на одного человека генерируется почти 1 Тбайт данных в год. Хотя такого понятия, как средний человек, не существует, этот расчет дает представление о том объеме данных, которых можно ожидать от человеческой ГИС.

Нельзя сказать, что анализ этих первых шагов в направлении получения полной человеческой ГИС исходит из практической пользы. Пока еще это невероятно дорого, и генерируемые данные значительно превосходят наши возможности их интерпретации на этом этапе. Однако это осуществимо. Пока мы только начинаем вырабатывать подходы к тому, как мы на самом деле можем оцифровать человека и создать настоящий фундамент для индивидуализации медицины. И помните: «пока еще непрактично» не означает, что это всегда будет непрактично; в конце концов на секвенирование первого человеческого генома потребовалось десять лет и $5 млрд, а теперь это занимает меньше суток и стоит менее $15005.