Текст книги "Кофеин и здоровье"

Фармакология кофеина

Кофеин попадает в человеческий организм двумя способами – парентерально и перорально. Первый из способов используется при оказания неотложной помощи, в то время как наиболее частым, несомненно, является второй из них. Существуют множество разных форм кофеина для перорального применения, среди которых можно отметить таблетки, шоты, капсулы, порошок, напитки, жевательные резинки, пастилки и батончики [Wickham et al., 2018]. После перорального приема всасывание кофеина обычно происходит в течение 45 минут (в диапазоне от 30 до 120 минут) в желудке (20 %) и тонком кишечнике (80 %), а максимальная концентрация в плазме достигается в диапазоне от 15 до 120 минут [Nieber et al., 2017; dePaula et al., 2019]. Он обладает быстрой и полной биодоступностью, достигающей 99 %, и, хотя при одновременном приеме с пищей возможно замедление его всасывания, в любом случае оно происходит полностью. Элиминация же происходит через почки (при этом около 3 % кофеина может выводиться в неизменном виде) [Grzegorzewski et al., 2022].

Возможна трансдермальная доставка кофеина в виде пластырей для сокращения суточного потребления кофеина (по аналогии с никотиновым пластырем). Рядом исследователей предлагается трансдермальное применение кофеина в дерматологии с целью борьбы с гиноидной липодистрофией (целлюлитом), андрогенной аллопеции и для улучшения косметических свойств кожи, однако, научные данные, подтверждающие эффективность данного применения, ограничены [Hernandes et al., 2021; Visconti et al., 2020.].

Кофеин почти исключительно метаболизируется в печени ферментной системой цитохрома Р-450 изоформы 1A2 (CYP1A2) до параксантина (около 80 % первичных метаболитов), а также теобромина и теофиллина с последующим участием N-ацетилтрансферазы 2 и ксантиноксидазы. Как правило, другие изоформы цитохрома включаются при высоких концентрациях (миллимолярных), чего не происходит при обычном потреблении кофеина. Данную особенность метаболизма кофеина используют для метаболического фенотипирования и тестирования функции печени.

Как правило, кофеин не подвергается пресистемному метаболизму [отсутствие эффекта первого прохождения через печень (first pass effect)], а его распределение, за счет амфифильности молекулы, происходит по всему организму и сопровождается связыванием с белками в диапазоне от 10 % до 35 % [Willson et al., 2018].

Необходимо помнить, что на процессы фармакокинетики и, возможно, на системные эффекты кофеина могут влиять различные факторы, в том числе содержание жира в организме, возраст, курение, прием других лекарственных препаратов, заболевания печени или нарушения функционирования ферментативной системы. Долгое время считалось, что определенную роль играет и пол, однако в настоящее время данные исследований высокого методологического качества не подтверждают сколь-либо существенной разницы в эргогенном воздействии кофеина у мужчин и женщин [Jimenez et al., 2021; Grgic et al., 2021].

Фармакодинамика кофеина

В основе эффектов кофеина находится как стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга, так и прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. В высоких дозах он облегчает межнейрональную проводимость на уровне спинного мозга, усиливая спинномозговые рефлексы, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру (в том числе, обуславливая, развитие бронходилатирующего эффекта) и стимулирующее на поперечнополосатую мускулатуру, повышает секреторную активность желудка и оказывает умеренное диуретическое действие. Однако, несмотря на, казалось бы, значительную изученность всех нюансов фармакодинамики кофеина, до сих пор остается не до конца решенным вопрос о всем многообразии возможных механизмов действия кофеина, обеспечивающих его эргогенные эффекты [Giraldez-Costas et al., 2023]. Так, согласно базе данных биологически активных молекул, обладающих лекарственно подобными свойствами (ChEMBL), до настоящего времени было исследовано не менее трехсот возможных фармакологических мишеней для кофеина, в отношении многих из которых, выдвинутые исследователями гипотезы, не подтвердились, а некоторые из них до сих пор находятся в процессе изучения [Faudone et al., 2021]. Самой изучаемой и убедительно подтвержденной мишенью для кофеина можно считать аденозиновый рецептор, по отношению к которому он проявляет свой антагонизм [Rodak et al., 2021]. Благодаря данной активности, кофеин способен снижать утомляемость и/или сонливость, а также совместно с модуляцией активности других нейромедиаторов влиять, в том числе, на мотивацию [Meeusen et al., 2013].

Существуют и другие объяснения эргогенного действия кофеина, например, снижение восприятия боли и плацебо-эффект, вмешательство в метаболические пути организма, а также новое и достаточно интересное объяснение – регуляция секреции миокинов [Beedie et al., 2010; Takada et al., 2022]. При этом известно большое количество факторов, в том числе конституционных, которые могут модифицировать эргогенные эффекты кофеина [Pickering et al., 2019].

Кофеин относится к группе прямых психостимуляторов и в основе его психостимулирующего действия находится взаимодействие разных структур головного мозга совместно с активацией большого количества нейромедиаторов и биологически активных веществ. Однако наибольшую активность кофеин проявляет по отношению к пуринергической системе – система межклеточной передачи сигнала при помощи пуриновых нуклеотидов и нуклеозидов.

На сегодняшний день идентифицированы 3 основных группы пуриновых рецепторов – P1, P2X, P2Y с соответствующими лигандами к ним – аденозин/ATP, ADP/UDP/ UTP, UDP-глюкоза/ATP соответственно. В контексте фармакологических эффектов кофеина ключевую роль играют аденозиновая пуринергическая система и рецепторы типа P1, так как их эндогенным лигандом является аденозин, а кофеин является его конкурентным антагонистом (рис. 1).

Рецепторы аденозина сопряжены с G-белком (GPCR) и при взаимодействии с лигандом осуществляют передачу информации через систему вторичных мессенджеров.

Рис. 1. Структурное сходство аденозина и кофеина, определяющее антагонизм данных молекул

Таблица 1. Виды аденозиновых рецепторов, их локализация и механизм передачи сигнала

Обозначения: G_s, G_j, G_o, G_q, G₁₁ – соответствующие типы G-белков; ↓/↑ – снижение/повышение концентрации; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; PLC-β – фосфолипаза C бета [Burnstock 2018].

В центральной нервной системе аденозин выполняет ингибирующую функцию, регулирует функцию синапса и процессы высвобождения нейротрансмиттеров, влияет на возбудимость нейронов и опосредует синаптическую пластичность. Важный вклад он вносит в процессы обучения и памяти и в том числе, является компонентом ноцицептивной системы [Zarrinmayeh et al., 2020, Tozaki-Saitoh et al., 2022]. В периферических тканях аденозин способен воздействовать на сердечно-сосудистую систему, оказывая отрицательный ино/хромо/дромотропный эффекты, а также регулируя сосудистый тонус (вазодилатирующий эффект), и воздействуя на обмен холестерина [Reiss et al., 2019]. Аденозиновые рецепторы также способны экспрессироваться на поверхности тромбоцитов, регулируя процессы агрегации. Именно поэтому некоторые исследователи предлагают их в качестве новых мишеней для антритромбоцитарной терапии в случаях, когда терапия, направленная на антагонизм других пуринергических рецепторов, неэффективна [Wolska et al., 2019]. Также аденозин оказывает своё действие на почки и водно-электролитный баланс – снижает скорость клубочковой фильтрации и, ингибируя синтез ренина, задерживает хлорид натрия в организме [Vallon et al., 2006]. Уже длительное время существует предположение, что аденозин связан с гиперемией и усталостью после физической нагрузки, а сами упражнения (длительно повторяющиеся акты физической деятельности) способны модулировать пуринергическую систему и регулировать ответ тканей [Cardoso et al., 2021].

Аденозин даже называют «ответным метаболитом». Это связано с повышением его уровня на фоне тканевой гипоксии и ишемии (в т. ч. при развитии инфаркта миокарда) или физической активности из-за снижения внутриклеточного АТФ.

Соответственно, его дальнейшие регулирующие и защитные функции связанные с активацией выполняет посредством активации собственных рецепторов, что, например, приводит к снижению потребности в кислороде, увеличению доставки кислорода и стимуляции ангиогенеза, что и является важными параметрами ишемического прекондиционирования [Borea et al., 2018].

Основной механизм образования аденозина (вне клетки) – это дефосфорилирование его предшественников (АТФ, АДФ, АМФ), высвобождаемых клетками в условиях стрессорного воздействия. Этот процесс последовательно происходит при помощи двух ферментов – эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (CD39) и экто-5’-нуклеотидазы (CD73).

Рис. 2. Физиологическая роль аденозина при физической нагрузке и развитии тканевой гипоксии/ишемии. «VEGF» – фактор роста эндотелия сосудов [Borea et al., 2018]

В физиологических условиях синтез аденозина происходит внутри клетки за счёт гидролиза АМФ и S-аденозилгомоцистеина (SAH) под действием гидролазы-S-аденозилгомоцистеина либо из АТФ в ходе целого каскада реакций, включающего в себя: аденилатциклазно-опосредованный путь образования цАМФ, образование АМФ за счёт фосфодиэстеразы, образование аденозина за счет цитоплазматических 5-нуклеотидаз с возможным обратным превращением в цАМФ через промежуточный метаболит – инозин посредством аденозиндезаминазы и аденозинкиназы. Транспорт аденозина осуществляется за счет двух семейств гидрофильных транспортеров – катионсвязанных концентрирующих нуклеозидных транспортеров и энергозависимых уравновешивающих нуклеозидных транспортеров. Изоформы первого семейства транспортеров осуществляют двунаправленный транспорт за счет градиента аденозина в то время, как изоформы второго семейства осуществляют поступление аденозина внутрь клетки против градиента за счет энергии, образуемой градиентом натрия. Соответственно в норме транспорт аденозина направлен внутрь клетки, тогда как гипоксия меняет данное направление, что и обуславливает дальнейшую роль аденозина при ишемии [Borea et al, 2018].

В центральной нервной системе (ЦНС) аденозин выполняет ингибирующую функцию, регулируя функцию синапса и процессы высвобождения нейротрансмиттеров, влияет на возбудимость нейронов, опосредует синаптическую пластичность, а также регулирует цикл сон-бодрствование и вносит важный вклад в процессы обучения и памяти, в том числе является компонентом ноцицептивной системы [Reichert et al., 2022; Zarrinmayeh et al., 2020; Tozaki-Saitoh et al., 2022]. Ряд исследователей рассматривает активацию аденозиновых рецепторов и в контексте развития усталости во время и после физических нагрузок [Cardoso et al., 2021]. Предполагается, что благодаря данной активности кофеин способен снижать утомляемость и/или сонливость, а также совместно с модуляцией активности других нейромедиаторов влиять на мотивацию [Meeusen et al., 2013].

Рис. 3. Метаболизм и транспорт аденозина. Обозначения: АТФ – аденозинтрифосфат; АДФ – аденозиндифосфат; АМФ – аденозинмонофосфат; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; «CD39» – эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза; «CD73» – экто-5’-нуклеотидаза

Воздействие кофеина на аденозиновую (пуринергическую) систему обусловлено тем, что он конкурентно блокирует центральные и периферические A1R, A2_aR, A2BR и A3R (обладает аффинитетом ко всем подтипам аденозиновых рецепторов) (табл. 2). [Kolahdouzan et al., 2017].

Таблица 2. Сродство кофеина и аденозина к аденозиновым рецепторам разных типов, выраженной константой диссоциацией (KD). Чем ниже значение (KD), тем выше сродство лиганда к рецептору и выше прочность связи

Именно данный механизм считается доминирующим в контексте эргогенного действия кофеина. В подтверждение этого утверждения можно привести данные, что у мышей с нокаутом аденозинового (A2A) рецептора не наблюдались эргогенные эффекты кофеина по сравнению с мышами не нокаутированной линии [Aguiar et al., 2020]. Подобный эффект вызывает и введение в организм селективного активатора аденозиновых рецепторов 5’№этилкарбоксамидоаденозина – это приводит к нивелированию повышенной кофеином двигательной активности [Davis et al., 2003]. Помимо плотного распределения в центральной нервной системе, аденозиновые рецепторы также находятся и в органах сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что потенциально может обуславливать развитие таких эргогенных эффектов кофеина, как улучшение кровоснабжения и оксигенации мышц во время выполнения физических упражнений [Lima-Silva et al., 2021].

Существует также предположение о том, что эргогенные эффекты кофеина могут быть связаны с неселективным ингибированием фосфодиэстеразы и/или увеличением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума за счет взаимодействия с рианодиновыми рецепторами, однако роль данного механизма действия на данный момент ставится под сомнение, так как он не всегда развивается при применении его в стандартных дозах [Kolahdouzan et al., 2017].

В истории открытия фосфодиэстеразы, а в последующем и циклических нуклеотидов, кофеин сыграл ключевую роль. Все началось с работ британского врача-физиолога Генри Хайда Солтера в 1886 году. Будучи больным бронхиальной астмой, он заметил, что его дыхание улучшалось после употребления чашки крепкого кофе – это объяснялось неселективным ингибированием ФДЭ, увеличением числа циклических нуклеотидов и расслаблением гладких мышц бронхов. Эффекты, которые развивались при ингибировании фосфодиэстеразы в скелетных мышцах, также приводили бы к увеличению накопления кальция в клетке и улучшению мышечного сокращения. Однако в настоящее время считается, что данный эффект не характерен для кофеина при его применении в стандартных дозах [Nehlig et al., 1992]. И хотя использование в терапии бронхиальной астмы родственного кофеину соединения теофиллина объясняется именно ингибированием ФДЭ, его использование также уже не рекомендуют из-за необходимости применения высоких доз, что обуславливает высокий риск развития побочных эффектов [Cazzola et al., 2020].

Первые данные о возможном влиянии кофеина на саркотубулярную систему и увеличении за счет этого сократительной активности мышечных волокон, были опубликованы еще в середине XX века [Luttgau et al., 1968]. Позже они неоднократно подтверждались, но необходимо помнить, что в подобных исследованиях использовались миллимолярные концентрации кофеина, которые являются супрафизиологическими в отношении человеческого организма [Fryer et al., 1989, Wondmikun et al., 2006]. При рациональном применении кофеина его концентрация в организме находится в диапазоне микромолярных значений (10–70 pmol) в зависимости от принятой дозы (3–9 мг/кг) [Graham et al., 1995] и поэтому не стоит рассматривать значимость подобных эффектов кофеина при его стандартном употреблении – необходимая для этого концентрация достигается при использовании очень высоких доз.

Однако уже в начале XXI века появились исследования, в которых указанный выше эффект был получен при использовании хоть и высоких, но допустимых для взрослых людей дозировок. Так, было продемонстрировано, что при концентрации в 70 pmol кофеин смог напрямую увеличить выходную мощность камбаловидной мышцы [James et al., 2005]. Несмотря на то, что данное увеличение не было высоким, оно было статистически значимым и может играть важную роль, особенно когда речь идет о спортсменах самого высокого уровня. Позже, также используя микромолярную концентрацию кофеина аналогичные данные получили и другие исследователи [Tallis et al., 2012]. По их мнению, это также было связано со способностью кофеина взаимодействовать с саркоплазматическим ретикулумом и повышать содержание кальция в клетке.

Важно помнить, что концентрация 70 pmol все же является верхним пределом, достигаемым употреблением высоких, но нетоксичных доз. Однако наиболее распространенной и безопасной для употребления является дозировка в 3–6 мг/кг, при которой достижение данной концентрации кофеина в организме невозможно [de Souza et al., 2022].

Доза кофеина, необходимая для ингибирования фосфодиэстеразы, должна быть в 20 раз выше той, что можно получить из одной чашки кофе (около 60–100 мг кофеина), а для мобилизации внутриклеточных депо кальция она должна быть выше в 100 раз. Таким образом, достижение данных эффектов возможно только при применении кофеина в сверхвысоких токсичных дозах [Kolahdouzan et al., 2017].

Предлагаются и иные объяснения эргогенного действия кофеина, например, снижение восприятия боли и плацебо-эффект, вмешательство в метаболические пути организма, а также регуляция секреции миокинов [Beedie et al., 2010; Barcelos et al., 2020; Takada et al., 2022]. Известно, что боль и уровень воспринимаемой нагрузки играют ключевую роль во время физической нагрузки и способны ее ограничивать [Furrer et al., 2023; Berger et al., 2023]. Кофеин же известен своим анальгетическим эффектом, а также способностью снижать уровень воспринимаемой нагрузки [Derry et al., 2014; Smirmaul et al., 2017]. Основываясь на этих данных, рядом исследователей было сделано предположения о том, что именно эти эффекты, в том числе, могут обуславливать развитие эргогенного эффекта кофеина [Beedie et al., 2010]. Однако развитие болевого синдрома во время тренировок характерно не для всех видов спорта, что ставит под вопрос ключевую роль данного механизма. При этом несмотря на то, что до сих пор недостаточно данных, подтверждающих их эффективность, широкое использование анальгетиков является доказанным во многих видах спорта [Leyk et al., 2023; Holgado et al., 2018].

Существуют свидетельства того, что кофеин может оказывать не только «острые» эргогенные эффекты, но и влиять на организм в среднесрочной перспективе. Подобные эффекты связаны с действием миокинов – биологически активных веществ, которые в основном секретируются в мышечной ткани в ответ на физическую активность и оказывают положительное системное действие на организм [Pedersen et al., 2008]. В обзор Takada и соавт. были включены исследования, в которых описывалось увеличение экспрессии миокинов в ответ на добавления в среду кофеина. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что эффекты кофеина могут опосредоваться именно миокинами [Takada et al., 2022]. Но необходимо отметить, что до сих пор свидетельств в отношении данного механизма действия на организм человека недостаточно, а увеличение экспрессии миокинов наблюдается при супрафизиолологических концентрациях кофеина.

Помимо широко известных полезных эффектов, оказываемых кофеином по отношению к производительности в спорте, есть еще целый ряд эффектов, которые могут оказывать позитивное воздействие на физическую работоспособность. В первую очередь, к ним относятся увеличение окисления жирных кислот, ускорение депонирования гликогена в мышцах после окончания физической нагрузки и защита клеток от окислительного повреждения (антиоксидантные свойства). Первый из эффектов обусловлен изменением энергетического субстрата с гликогена на липиды за счет увеличения активности гормон-чувствительной липазы и подавления активности гликогенфосфорилазы [Rush et al., 2001]. Второй эффект может обуславливать ускоренное постнагрузочное восстановление, что связано с ускорением ресинтеза гликогена. Однако результаты все еще немногочисленных исследований по этой теме можно назвать противоречивыми [Hodgson et al., 2013; Clark et al., 2020]. Например, в систематическом обзоре и мета-анализе Collado-Mateo и соавт. был сделан вывод о том, что данный эффект может модулироваться уровнем физической подготовки испытуемых [Collado-Mateo et al., 2020], а ускоренное депонирование гликогена в мышцах после окончания тренировки отмечалось при сочетанном употреблении кофеина и углеводов [Pedersen et al., 2008; Taylor et al., 2011]. Необходимо также отметить, что в уже проведенных исследованиях, использовалась высокая доза (8 мг на кг/массы тела), что может ограничить применение кофеина в некоторых когортах спортсменов (например, детей и юношей) [Taylor et al., 2011; Pedersen et al., 2008; Cappelletti et al., 2015].

Согласно рекомендациям Международной ассоциации спортивного питания (International Society of Sports Nutrition, ISSN) для ускоренного восстановления запасов гликогена после тренировки можно использовать кофеин в дозировке 3–8 мг на кг массы тела [Kerksick et al., 2017].

Кофеин и другие активные метаболиты, входящие в состав кофе (например, хлорогеновая кислота) проявляют и антиоксидантные свойства (предположительно за счет модуляции разных сигнальных путей), что может расцениваться в контексте их роли в защите от окислительного повреждения [Rodak et al., 2021]. Данный эффект может расцениваться как одно из составляющих терапевтического потенциала кофеина при лечении и профилактики нейродегенеративных заболеваний.

Известно и большое количество других факторов, в том числе конституционных, которые могут модифицировать эргогенные эффекты кофеина [Pickering et al., 2019].