Текст книги "Гиппократ не рад. Путеводитель в мире медицинских исследований"

Казалось бы, что тут делают статины? Вроде мы упоминали их как эффективные препараты… Они и есть эффективные, но вокруг них в последнее время витает ореол истерии. В РЛС находится несколько десятков торговых названий препаратов, в состав которых входит 8 действующих веществ: аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, а также церивастатин натрия.

Статины – это одни из наиболее изученных препаратов, обладающие доказанной эффективностью в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, а также занимающие свои почётные места в международных клинических рекомендациях. Однако, как и у любых других препаратов, при применении статинов появляется вероятность проявления побочных эффектов. Утверждение о том, что статины очень вредные, очень популярно. Настолько популярно, что в 2017 году в Русском медицинском журнале даже вышла статья по этому поводу^[101], в которой авторы пытались развенчать мифы об этой группе препаратов. Статья на самом деле довольно любопытная, так как из неё можно почерпнуть очень много полезной информации. В целом, авторы отметили, что «повышение риска развития сахарного диабета 2 типа – это, пожалуй, единственный побочный эффект приёма статинов, который не был опровергнут в ходе клинических исследований». Однако с рисками врачу работать не привыкать.

Как же действуют статины? Эти агенты являются конкурентными ингибиторами фермента (то есть замедляют его), участвующего в биосинтезе холестерина и называющегося страшным словом гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза. В результате фермент не может выполнить свою функцию, а синтез холестерина снижается. Интересно отметить тот факт, что не все люди одинаково отвечают на терапию статинами. Скорее всего, часть такой изменчивости в ответе связана с генетическими причинами, так как скорость метаболизма лекарства может быть разной у европеоидов, афроамериканцев и азиатов. Например, высказывались опасения насчёт того, что у азиатов может наблюдаться более выраженный ответ на низкие дозы статинов, чем у европеоидов, поэтому при назначениях это необходимо иметь в виду^[102,103].

Что касается побочных реакций, то, согласно исследованиям, при применении статинов они встречают реже, чем при применении других классов гиполипидемических (понижающих уровень липидов) средств. В рандомизированных исследованиях терапия статинами вызывала незначительно повышенный риск побочных эффектов по сравнению с плацебо, а после прекращения терапии риск также не был повышен по сравнению с плацебо^[104,105]. Одним из важных побочных эффектов, который связан с приёмом статинов, – это миопатии, то есть заболевание, которое характеризуется нарушениями нервно-мышечной передачи.

В метаанализе 2017 года^[106], в который вошло 22 плацебо-контролируемых испытания статинов с участием около 130 000 пациентов, приём статинов за почти четыре года наблюдения прекратили 13.3 %, тогда как в группе плацебо – 13.9 % (ОР 0.99, 95 % ДИ 0.93–1.06). Этот метаанализ показал, что частота прекращения приёма лекарств, а также частота возникновения миопатии существенно не различались у пациентов, получавших статины и плацебо. Однако результаты обзора, по заверению самих авторов, ограничены неоднородностью результатов, разной продолжительностью наблюдения и тем, что в исследованиях применялись более низкие дозы статинов по сравнению с современной клинической практикой.

По запросу «statins» в базе данных Cochrane находится уйма всего интересного, причём не только в отношении холестерина. Например, в обзоре 2016 года, в который вошло два исследования с общим числом участников более 26 000, отмечается^[107], что имеются доказательства того, что назначение статинов в пожилом возрасте людям с риском развития сосудистых заболеваний не предотвращают снижение когнитивных функций или деменцию. Так как статинов не один и не два на рынке, часто можно наткнуться на исследования, посвящённые изучению эффективности нескольких препаратов в сравнении друг с другом. То есть берут, например, аторвастатин и правастатин и начинают их сравнивать. И получается у нас исследование PROVE-IT TIMI 22^[108].

Интересно, что также в базе Cochrane можно найти обзор 2013 года^[109], в котором говорится о том, что у пациентов без признаков сердечно-сосудистых заболеваний, принимающих статины в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, не обнаруживается повышения частоты побочных эффектов, а вот положительные эффекты при этом наблюдаются.

Тем не менее в другом обзоре с участием более 71 000 пациентов отмечается, что терапия статинами увеличивала риск любого нежелательного явления аж на 39 % по сравнению с плацебо^[110]. С другой стороны, в другом обзоре авторы предполагают^[111], что далеко не все эти явления на самом деле вызваны лекарством, а могут быть вызваны совсем другими причинами: анализ показал, что только 1 из 5 новых зафиксированных случаев был вызван приёмом статинов.

Так как все эти обзоры высокого качества, да и исследования в большинстве своём высокого качества, сложно сказать, в котором из них больше правды. Реальность часто расходится со статистикой, и тогда врач остаётся наедине с конкретным пациентом. О статинах можно сказать только одно: строго по назначению, никакого самоуправства, и да, это не игрушка, а серьёзный и солидный препарат. Несмотря на весьма неприятные побочные эффекты статинов, если врач говорит, что этот препарат вам поможет, то лучше бы к нему прислушаться. Опасные побочные явления (серьёзные поражения мышц и развитие сахарного диабета 2 типа) на самом деле встречаются не так часто, насколько про них пишут в СМИ, а прочие побочные эффекты вроде банальной тошноты не являются опасными. То есть они, безусловно, не самые приятные, но пользы от приёма статинов будет куда больше, чем вреда от тошноты вследствие их приёма.

* * *

Таким образом, любое лекарство, которое вы хотите проверить, можно разложить по полочкам. Все данные, которые я привела вам в этом разделе, – это только маленькая толика того, что можно найти. Так, по запросу «statins» в Пабмеде можно обнаружить около 49 000 статей, по запросу «influenza antiviral» – более 12 000 статей, и даже по запросу «vitamin e liver» (витамин Е печень) – более 6000 статей. То есть в принципе, если обсуждать каждое из этих исследований, то по каждому препарату из этого раздела могла бы получиться своя отдельная книга. Ну, по некоторым, возможно, методичка, но тоже довольно объёмная!

Я очень надеюсь, что из этого раздела вы смогли узнать что-то новое для себя и понять, какие данные из исследований являются основными. Настоятельно рекомендую обратиться к первоисточникам, которые указаны в списке литературы. На самом деле я оставила в тексте только основную мысль, основную суть исследований, тогда как сами авторы приводят в своих рукописях гораздо больше информации.

Заключение что с этим делать?

Итак, вот мы и подошли к заключению. Что же делать со всей этой информацией? Её получилось довольно много, причём в каждой главе обсуждается что-то своё, а в последнем разделе – вовсе приводятся данные о том, какие препараты почему и для кого эффективны или нет.

Давайте смоделируем ситуацию. Вы пришли к врачу по какой-то медицинской проблеме, но врача этого видите впервые. Если вы человек дотошный, возможно, вы его поискали в Интернете, поискали про него отзывы, но всё равно волнительно. Как понять, что перед вами настоящий специалист? Ну, для начала расслабьтесь. Расскажите о своей проблеме. Понять по внешнему виду о человеке, конечно, что-то можно, но оценку профессиональных качеств, насколько мне известно, так пока не проводят.

После того, как врач вас выслушает, задаст свои вопросы, а затем в режиме бешеного принтера заполнит вашу медицинскую карту, он расскажет вам, что, по его мнению, вам следует делать и как лечиться. И вот тут нужно слушать внимательно. Всё ли вам понятно из того, что говорит врач? Если непонятно, спрашивать врача ОБЯЗАТЕЛЬНО. Если врач не отвечает на ваши вопросы, то это звоночек. Если врач не объясняет вам, что у вас за состояние, то это тоже звоночек. Нехороший, конечно же.

Допустим, врач назначил вам какой-то препарат, а вы впервые его видите. Снова задавайте вопросы: почему именно этот препарат? Есть ли у него какие-то ограничения? Многие люди сразу спрашивают: «А пить с лекарством можно?» Получив ответ на этот вопрос, они обычно успокаиваются, но иногда у препарата может быть особый режим приёма. В идеальном мире врач обязан объяснить, как принимать препарат, но врач – это тоже человек, и он может забыть что-то вам сказать.

Так мы приходим к следующему пункту – пробегитесь глазами по инструкции к препарату. Посмотрите на противопоказания, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Если у лекарства нет противопоказаний или побочных эффектов, я бы сильно насторожилась, а не пустышка ли это, ведь побочные эффекты есть вообще у всего. Лекарственные взаимодействия отмечают далеко не во всех инструкциях, но если этот раздел имеется, его надо обязательно читать, чтобы понимать, с какими лекарствами ваш препарат никак не сочетается. Например, адсорбирующие вещества, такие как активированный уголь, связывают принимаемые одновременно с ними лекарства и мешают им всасываться. В результате терапевтический эффект от их приёма или значительно ослабляется, или вовсе не наступает. Некоторые лекарства значительно нагружают систему цитохрома Р450, в связи с чем метаболизм других лекарств сильно затрудняется, и в результате они не оказывают должного эффекта.

Допустим, что лекарство, которое вам прописал врач, вызывает у вас подозрения. Что делать в таком случае? Для начала успокоиться и вспомнить, что вы не врач. Сразу думать о плохом никаких нервов не хватит. Затем идём в поиск. Искать можно как просто в поисковиках, так и в базах данных исследований. Однако я рекомендую всё же начать с поисковиков, так как они выведут вас на сайты для пациентов, где не будет лишней информации. В идеале – искать на английском, так как, увы, пока не вся информация переведена на русский и на английском просто-напросто гораздо больше информации. Можно, конечно, поискать и на сайте Cochrane или в Пабмеде, но тут надо быть очень внимательным и обращать внимание на качество исследования, на авторов и прочие параметры, которые мы с вами подробно обсуждали выше.

Тут возможно несколько вариантов событий. Или вы обнаружите, что лекарство нормальное и всё в порядке. Или же вы обнаружите, что лекарство опасное, хотя и эффективное, но уж больно страшные у него побочные эффекты. Тут нужно срочно снова вспомнить, что вам сказал врач: действительно ли ваша ситуация требует фармакотерапии? Если да, то врач наверняка учёл возможные риска от того, что вы будете принимать лекарства. И, наконец, третий вариант, самый неприятный, – вы обнаруживаете, что на самом деле лекарство, которое прописал вам врач, неэффективно, а то и вовсе гомеопатическое.

Этот вариант подразумевает, что вам нужно искать второе мнение. Я уже упоминала, что некоторые врачи могут прописать пустышку пациенту, который излишне нервничает за своё здоровье, но такие ситуации скорее исключение. Обычно врачи так не поступают, а пытаются уговорить таких пациентов посетить врача-психиатра или врача-психотерапевта, так как ипохондрия – это болезнь именно их профиля и требует вмешательства, но не терапевта и не хирурга.

Искать второе мнение следует, скорее всего, не в том же медицинском учреждении. При этом далеко не факт, что если вы отправитесь в частную клинику, то вам всё сделают как надо, а в государственной клинике назначат целый список гомеопатических средств с огромным разведением. Место работы может ничего не говорить о квалификации врача, как количество подписчиков в Instagram-профиле блогера ничего не говорит о качестве его контента. Если до этого вы обращались в платную клинику, возможно, имеет смысл достать полис ОМС и отправиться к своему участковому врачу.

Самый действенный, наверное, вариант – это сарафанное радио. Поиск специалиста, который подойдёт именно вам, может занимать разное время. В некоторых случаях, особенно если болезнь соматическая (то есть относится непосредственно к организму), поиск нового врача – это полчаса поиска в Интернете, чтение пары-тройки отзывов и запись на приём. В других случаях поиск «своего» специалиста может занимать месяцы. Особенно часто это наблюдается с поиском психотерапевта, так как речь идёт о поиске человека, которому нужно открыться. Но даже с психотерапевтами всё в последнее время относительно неплохо, по крайней мере, найти врача стало гораздо проще.

Сарафанное радио ещё больше упростило этот процесс. Но для того, чтобы приобщиться к этому радио, необходимо знать, куда писать. Начинать лучше с поиска каких-то околомедицинских чатов или медицинских порталов. Нельзя тут, конечно, не упомянуть портал Русский Медицинский Сервер (rusmedserv.com). На форуме портала довольно много разделов, форум активен, и в некоторых из этих разделов проводится консультирование пациентов по вопросам того, чего же им делать дальше. Надо сразу сказать, что лечить дистанционно можно далеко не всё, и ждать от врача-по-интернету каких-то чудес не надо. Интернет-врач может направить вас на предварительные анализы или посоветовать контакты знакомого врача, но на данном этапе у телемедицины имеются определённые проблемы с оказанием услуг.

Итак, давайте подытожим, что у нас получилось:

• Отбросьте предрассудки насчёт врачей. Идите к каждому врачу как в первый раз, не думая о том, что он не является профессионалом своего дела. Доверяйте врачу, пока его действия не заставят вас в нём разочароваться.

• Будьте честными с врачом. Рассказывайте, сколько вы курите, пьёте, употребляете ли наркотические вещества. Врачу необходима эта информация для того, чтобы вас лечить.

• Слушайте объяснения врача и задавайте вопросы по своему лечению. Обязательно спрашивайте, если вам что-то непонятно.

• Читайте инструкции по медицинскому применению лекарственных средств. Особое внимание обратите на разделы противопоказания, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия.

• Если у препарата нет противопоказаний и/или побочных эффектов, это повод насторожиться.

• Если препарат лечит от всего на свете или просто от целой кучи самых разных заболеваний, это тоже повод насторожиться.

• Не ждите чудес от врачей-по-интернету, мы пока, к сожалению, живём в самом начале XXI века, и врачу физически может быть сложно диагностировать какие-то состояния на расстоянии от пациента.

• Ищите информацию по лекарствам на качественных ресурсах (желательно – на качественных ресурсах для пациентов).

• Не сильно рассчитывайте на Пабмед (да и вообще на Интернет в целом): это всего лишь база данных, в которой встречаются как плохие исследования, так и те, которые вам просто-напросто не нужны. Рассчитывайте на своё умение разбираться в том, что из написанного чепуха, а что правда.

• Помните о том, какие исследования для чего нужны и что даже рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование может быть плохим, то есть само название исследования может ничего о нём не говорить.

• Помните, что систематические обзоры тоже должны быть качественными.

• Если вы сомневаетесь в назначенном лечении, попробуйте найти другого врача, который выскажет своё мнение на этот счёт.

• Лучший способ найти врача на данный момент – воспользоваться сарафанным радио. Лучше всего это радио «настроено» на медицинских порталах и в околомедицинских чатах (чаще – в Telegram-чатах).

• Будьте здоровы, а если всё же заболеете – лечитесь!

Спасибо, что дочитали до последней страницы. Я надеюсь, что книга помогла вам обрести необходимые знания и основные навыки в поиске научной медицинской информации.

Список использованных источников

1. What Is Prehistoric Medicine? Available at: https://www.medicalnewstoday.com/info/medicine/prehistoric-medicine.php. (Accessed: 7th September 2018)

2. Hardy, K., Buckley, S. & Huffman, M. Neanderthal self-medication in context. Antiquity 87, 873–878 (2013).

3. McKay, D. L. & Blumberg, J. B. A Review of the bioactivity and potential health benefits of chamomile tea (Matricaria recutita L.). Phyther. Res. 20, 519–530 (2006).

4. Finch, C. E. Evolution of the human lifespan and diseases of aging: Roles of infection, inflammation, and nutrition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 1718–1724 (2010).

5. Первобытные нейрохирурги: с ритуалами и без анестезии – Антропогенез. РУ. Available at: http://antropogenez.ru/interview/961/. (Accessed: 7th September 2018)

6. Ramirez Rozzi, F. & Froment, A. Earliest Animal Cranial Surgery: from Cow to Man in the Neolithic. Sci. Rep. 8, 5536 (2018).

7. Museum: House of Life. Available at: http://www.ucl.ac.uk/museums-static/digitalegypt/museum/museum2.html. (Accessed: 7th September 2018)

8. Herodotus, The Histories, Book 2, chapter 77, section 2. Available at: http://www.perseus.tufts.edu/hopper/text?doc=Perseus%3Atext%3A1999.01.0126%3Abook%3D2%3Achapter%3D77%3Asection%3D2. (Accessed: 7th September 2018)

9. Herodotus, The Histories, Book 2, chapter 77, section 3. Available at: http://www.perseus.tufts.edu/hopper/text?doc=Perseus%3Atext%3A1999.01.0126%3Abook%3D2%3Achapter%3D77%3Asection%3D3. (Accessed: 7th September 2018)

10. Hajar, R. History of medicine timeline. Heart Views 16, 43–5 (2015).

11. Ayurvedic Medicine: In Depth | NCCIH. Available at: https://nccih.nih.gov/health/ayurveda/introduction.htm#hed5. (Accessed: 7th September 2018)

12. Traditional Chinese Medicine: In Depth | NCCIH. Available at: https://nccih.nih.gov/health/whatiscam/chinesemed.htm. (Accessed: 7th September 2018)

13. Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ. Статья 71. Клятва врача. Available at: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895/7f8181673a3d85e7a31b0c55b949fa3da8974b5b/. (Accessed: 7th September 2018)

14. Nutton, V. Ancient medicine.

15. Wallis, F. Medieval medicine : a reader.

16. Debunking a myth – Harvard Gazette. Available at: https://news.harvard.edu/gazette/story/2011/04/debunking-a-myth/. (Accessed: 7th September 2018)

17. Ghannaee Arani, M. et al. Ibn Sina’s (Avicenna) Contributions in the Treatment of Traumatic Injuries. Trauma Mon. 17, 301–4 (2012).

18. Moosavi, J. The place of Avicenna in the history of medicine. Avicenna J. Med. Biotechnol. 1, 3–8 (2009).

19. Madigan, M. T. & Martinko, J. Brock Biology of Micro-Organisms Brock Biology of Microorganisms. (1997).

20. Vargesson, N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res. C. Embryo Today 105, 140–56 (2015).

21. Stephens, T. D., Bunde, C. J. & Fillmore, B. J. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochem. Pharmacol. 59, 1489–99 (2000).

22. Merker, H. J., Heger, W., Sames, K., Stürje, H. & Neubert, D. Embryotoxic effects of thalidomide-derivatives in the non-human primate Callithrix jacchus. I. Effects of 3-(1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine (EM12) on skeletal development. Arch. Toxicol. 61, 165–79 (1988).

23. Latif, T., Chauhan, N., Khan, R., Moran, A. & Usmani, S. Z. Thalidomide and its analogues in the treatment of Multiple Myeloma. Exp. Hematol. Oncol. 1, 27 (2012).

24. Rehman, W., Arfons, L. M. & Lazarus, H. M. The rise, fall and subsequent triumph of thalidomide: lessons learned in drug development. Ther. Adv. Hematol. 2, 291–308 (2011).

25. Ecklund, E. H., Johnson, D. R., Scheitle, C. P., Matthews, K. R. W. & Lewis, S. W. Religion among Scientists in International Context. Socius Sociol. Res. a Dyn. World 2, 237802311666435 (2016).

26. Scientists and Belief | Pew Research Center. Available at: http://www.pewforum.org/2009/11/05/scientists-and-belief/#fn-12952-1. (Accessed: 10th November 2018)

27. Принципы надлежащей лабораторной практики. (Стандартинформ, 2015).

28. ГОСТ Р 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Available at: http://www.vashdom.ru/gost/52249-2009/. (Accessed: 1st November 2018)

29. Willingham, E. Of lice and men: An itchy history. Scientific American (2011).

30. Han, H. et al. Association of genetic polymorphisms in ADH and ALDH2 with risk of coronary artery disease and myocardial infarction: A meta-analysis. Gene 526, 134–141 (2013).

31. WHO | Breast cancer: prevention and control. WHO (2016).

32. Широкова И. & Прожерина Ю. Рак молочной железы: взгляд экспертов. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике (2016).

33. Демография::Федеральная служба государственной статистики. Available at: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/demography/#. (Accessed: 11th November 2019)

34. Клинические рекомендации РООМ. Available at: http://breastcancersociety.ru/rek/view/201. (Accessed: 11th November 2018)

35. Oeffinger, K. C. et al. Breast Cancer Screening for Women at Average Risk. JAMA 314, 1599 (2015).

36. Breast Cancer in Young Women. Available at: https://www.webmd.com/breast-cancer/breast-cancer-young-women#1. (Accessed: 11th November 2018)

37. Ferzoco, R. M. & Ruddy, K. J. The Epidemiology of Male Breast Cancer. Curr. Oncol. Rep. 18, 1 (2016).

38. Controversies in Mammography Screening. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/430076. (Accessed: 11th November 2018)

39. Mammograms: Benefits and Risks. Available at: https://www.breastcancer.org/symptoms/testing/types/mammograms/benefits_risks. (Accessed: 11th November 2018)

40. Bashir, M. N. Epidemiology of Prostate Cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev. 16, 5137–41 (2015).

41. Tsodikov, A. et al. Reconciling the Effects of Screening on Prostate Cancer Mortality in the ERSPC and PLCO Trials. Ann. Intern. Med. 167, 449 (2017).

42. Prostate Cancer Screening Guidelines | Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Available at: https://www.mskcc.org/cancer-care/types/prostate/screening/screening-guidelines-prostate. (Accessed: 12th November 2018)

43. Общероссийский союз общественных объединений. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы. (2014).

44. Российское общество урологов, Ассоциация онкологов России & Российское общество онкоурологов. Клинические рекомендации: рак предстательной железы. (2016).

45. Ilic, D., Neuberger, M. M., Djulbegovic, M. & Dahm, P. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev. (2013). doi:10.1002/14651858.CD004720.pub3

46. Rothwell, P. M. et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet 376, 1741–1750 (2010).

47. Chen, J. et al. Identification of a novel TIF-IA – NF-κB nucleolar stress response pathway. Nucleic Acids Res. 46, 6188–6205 (2018).

48. Hudson, A. L. & Colvin, E. K. Transgenic Mouse Models of SV40-Induced Cancer. ILAR J. 57, 44–54 (2016).

49. Council, I. of M. and N. R. Use of Laboratory Animals in Biomedical and Behavioral Research. (National Academies Press, 1988). doi:10.17226/1098

50. Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M. & Berk, M. Potential Mechanisms of Action of Lithium in Bipolar Disorder. CNS Drugs 27, 135–153 (2013).

51. Lithium’s Mechanism of Action – A Focus on Neuroprotection. 23, (2017).

52. Lithium’s Hypothetical Mechanism of Action. Available at: https://www.youtube.com/watch?v=iNH0GdldxYs. (Accessed: 5th January 2019)

53. Shorter, E. The history of lithium therapy. Bipolar Disord. 11 Suppl 2, 4–9 (2009).

54. Nikiphorou, E., Uksila, J. & Sokka, T. A cross-sectional study of vitamin D levels in a large cohort of patients with rheumatic diseases. Clin. Rheumatol. 37, 803–810 (2018).

55. Ilic, M. & Ilic, I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J. Gastroenterol. 22, 9694–9705 (2016).

56. Streicher, S. A., Yu, H., Lu, L., Kidd, M. S. & Risch, H. A. Case-Control Study of Aspirin Use and Risk of Pancreatic Cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 23, 1254–1263 (2014).

57. Framingham Heart Study. Available at: https://www.framinghamheartstudy.org/. (Accessed: 10th January 2019)

58. Framingham Risk Score for Hard Coronary Heart Disease. doi:10.1056/NEJM199006073222304

59. SCORE Risk Charts. Available at: https://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts. (Accessed: 18th December 2017)

60. NHS3 – Looking forward, connecting to the past. Available at: http://nhs2survey.org/wordpress/. (Accessed: 10th January 2019)

61. Lynch, J. J., Frederick Fregin, G., Mackie, J. B. & Monroe, R. R. Heart Rate Changes in the Horse to Human Contact. Psychophysiology 11, 472–478 (1974).

62. Keller, A., Akintola, T. & Colloca, L. Placebo Analgesia in Rodents: Current and Future Research. Int. Rev. Neurobiol. 138, 1–15 (2018).

63. Grevert, P., Albert, L. H. & Goldstein, A. Partial antagonism of placebo analgesia by naloxone. Pain 16, 129–43 (1983).

64. Benedetti, F. The opposite effects of the opiate antagonist naloxone and the cholecystokinin antagonist proglumide on placebo analgesia. Pain 64, 535–43 (1996).

65. Levine, J. D., Gordon, N. C. & Fields, H. L. The mechanism of placebo analgesia. Lancet (London, England) 2, 654–7 (1978).

66. Price, D. D., Craggs, J., Nicholas Verne, G., Perlstein, W. M. & Robinson, M. E. Placebo analgesia is accompanied by large reductions in pain-related brain activity in irritable bowel syndrome patients. Pain 127, 63–72 (2007).

67. Wager, T. D. et al. Placebo-Induced Changes in fMRI in the Anticipation and Experience of Pain. Science (80-.). 303, 1162–1167 (2004).

68. Wager, T. D., Scott, D. J. & Zubieta, J.-K. Placebo effects on human mu-opioid activity during pain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 11056–61 (2007).

69. de la Fuente-Fernández, R., Lidstone, S. & Stoessl, A. J. Placebo effect and dopamine release. J. Neural Transm. Suppl. 415–8 (2006).

70. Wager, T. D. & Atlas, L. Y. The neuroscience of placebo effects: connecting context, learning and health. Nat. Rev. Neurosci. 16, 403–18 (2015).

71. Häuser, W., Hansen, E. & Enck, P. Nocebo Phenomena in Medicine. Dtsch. Ärzteblatt Int. 109, 459–65 (2012).

72. Petrie, K. J. & Rief, W. Psychobiological Mechanisms of Placebo and Nocebo Effects: Pathways to Improve Treatments and Reduce Side Effects. Annu. Rev. Psychol. 70, 599–625 (2019).

73. Crichton, F., Dodd, G. expectations produce symptoms from infrasound associated with wind turbines?orge, Schmid, G., Gamble, G. & Petrie, K. J. Can expectations produce symptoms from infrasound associated with wind turbines? Heal. Psychol. 33, 360–364 (2014).

74. Cannon, C. P. et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 350, 1495–1504 (2004).

75. Perkins, G. D. et al. A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N. Engl. J. Med. 379, 711–721 (2018).

76. Moher, D., Liberati, A., Tetzlaff, J., Altman, D. G. & PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med. 6, e1000097 (2009).

77. Moher, D., Tetzlaff, J., Tricco, A. C., Sampson, M. & Altman, D. G. Epidemiology and Reporting Characteristics of Systematic Reviews. PLoS Med. 4, e78 (2007).

78. Shojania, K. G. et al. How Quickly Do Systematic Reviews Go Out of Date? A Survival Analysis. Ann. Intern. Med. 147, 224 (2007).

79. Health On the Net (HON): HONcode: Principles in Russian. Available at: http://www.hon.ch/HONcode/Webmasters/Russian/. (Accessed: 29th October 2018)

80. Грипп. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal). (Accessed: 25th October 2018)

81. Influenza (Flu) Antiviral Drugs and Related Information | FDA. Available at: https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/influenza-flu-antiviral-drugs-and-related-information. (Accessed: 29th October 2018)

82. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. Centers for Disease Control and Prevention Available at: https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm. (Accessed: 29th October 2018)

83. What You Should Know About Flu Antiviral Drugs | CDC. Available at: https://www.cdc.gov/flu/treatment/whatyoushould.htm. (Accessed: 29th October 2018)

84. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Available at: http://health-ua.com/article/15676-effektivnost-i-bezopasnost-gepatoprotektorov-s-tochki-zreniya-dokazatelnoj-. (Accessed: 29th October 2018)

85. Saito, Z. et al. Effectiveness of hepatoprotective drugs for anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity: a retrospective analysis. BMC Infect. Dis. 16, 668 (2016).

86. Rambaldi, A., Jacobs, B. P. & Gluud, C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst. Rev. (2007). doi:10.1002/14651858.CD003620.pub3

87. Day, P. et al. Клинические рекомендации EASL – EASD – EASO по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени (2016).

88. Ivashkin, V. et al. Diagnostics and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and the Russian gastroenterological association. Vshtspb.Ru 24–42 (2013).

89. Elia, V. et al. Permanent physico-chemical properties of extremely diluted aqueous solutions of homeopathic medicines. Homeopathy 93, 144–50 (2004).

90. Kayne, S. B. Homeopathic pharmacy : theory and practice. (Elsevier Churchill Livingstone, 2006).

91. Chakraborti, D. et al. Arsenic toxicity from homeopathic treatment. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 41, 963–7 (2003).

92. HRI – Homeopathy use around the world. Available at: https://www.hri-research.org/resources/essentialevidence/use-of-homeopathy-across-the-world/. (Accessed: 29th October 2018)

93. Dantas, F. et al. A systematic review of the quality of homeopathic pathogenetic trials published from 1945 to 1995. Homeopathy 96, 4–16 (2007).

94. Junod, S. W. An alternative perspective: homeopathic drugs, Royal Copeland, and federal drug regulation. Food Drug Law J. 55, 161–83 (2000).

95. Воробьев П. А., Безмельницына Л. Ю., Краснова Л. С. & Холовня М. А. Оценка медицинской технологии применения лекарственных препаратов с ноотропным и психостимулирующим действием: кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин. Клиническая геронтология 53–73 (2017).

96. Flicker, L. & Grimley Evans, J. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cochrane Database Syst. Rev. (2004). doi:10.1002/14651858.CD001011