Текст книги "Гиппократ не рад. Путеводитель в мире медицинских исследований"

Ещё чуть выше в иерархии доказательств стоят исследования случай-контроль. Тут нам нужно вспомнить о таком понятии, как фактор риска. Фактор риска – это какое-то свойство или особенность организма или какое-либо воздействие на него, что в итоге повышает вероятность развития болезни или травмы. Например, если ходить по стройке без каски, то вероятность получить серьёзную травму головы выше, чем если каску надеть. Другой пример – курение, которое повышает риск развития рака лёгких.

Тут нужно, к слову, отметить, что по определению вероятность повышается. То есть она изначально может быть не нулевой. Например, если человек всё же надел каску, но так случилось, что серьёзную травму головы он всё же получил; или если человек не курил, но раком лёгких всё равно заболел. Это не какая-то мифическая карма, просто вероятность не была равна нулю.

Это тоже обсервационное исследование. Пациенты обследуются исследователем, но воздействия на них не оказывается. Потенциальная связь фактора риска с заболеванием изучается путём сравнения больных и здоровых пациентов на основании того, как часто представлен какой-то фактор или признак (или уровни этого признака или фактора) в каждой из групп пациентов.

Например, возьмём снова курение и рак лёгких. В исследовании, которое показывает, что люди, которые курят (фактор), с большей вероятностью заболеют раком лёгких (исход/результат), «случаями» назывались бы люди с раком лёгких, а «контролями» – люди без рака лёгких. При этом часть пациентов из каждой группы будут курильщиками. Тогда если курильщиков окажется больше в группе с раком лёгких, чем в группе без рака лёгких, можно будет сказать, что наша изначальная гипотеза была верна. При этом однозначно утверждать, что одно является следствием другого, всё ещё нельзя. Для этого требуется дальнейшее изучение.

Такие исследования могут быть ретроспективными. Это значит, что анализ основывается на архивных данных или опросах участников, то есть это обзор уже имеющихся данных. Конечно, из такого дизайна сразу могут вытекать все возможные плюсы и минусы. Так, эти исследования довольно простые, дешёвые и быстрые. Но из-за особенностей дизайна такие исследования чаще позволяют выдвинуть гипотезу для дальнейшего анализа, а не проверить её.

Ещё одна проблема исследований случай-контроль – возникновение систематических ошибок при наборе участников и при проведении анализа данных. Исследователю нужно как можно конкретнее определить критерии включения и невключения. От этого зависит то, насколько точно он сможет определить возможное (!) влияние фактора риска на развитие или течение заболевания. Участники из контрольной группы не всегда должны обладать богатырским здоровьем. Например, это могут быть пациенты с тем же заболеванием, что в группе «случаев», но с более лёгкой степенью тяжести. Но вот этот момент, – чем именно отличаются «случаи» от «контролей», – должен быть определён абсолютно точно.

Ещё один недостаток – сложно получить достоверность информации о степени воздействия фактора риска на пациента с течением времени. Например, в прошлом году пациент выкуривал в день полпачки сигарет (если пациент вообще правильно помнит, сколько он выкуривал), а в позапрошлом – две. В этом же году пациент выкуривает чуть меньше пачки сигарет в день. Этот фактор риска мы можем, в принципе, количественно как-то оценить. А что делать, например, с количеством полученного ультрафиолета? Мы можем оценить количество солнечных дней в году или месяце, но конкретных данных о воздействии этого фактора на пациента мы не получим. Ну и, конечно, надо помнить, что лишь тот факт, что событие произошло после воздействия фактора риска, не означает, что событие произошло вследствие его воздействия.

Приведу пример исследования случай-контроль. Перед тем как мы перейдём непосредственно к самому исследованию, надо бы, наверно, сказать, что все статьи, которые я буду приводить в этом разделе, не надо расценивать как руководство к действию или способ лечения или профилактики. Это просто примеры, не говоря о том, что некоторые данные могут быть «сырыми», непроверенными по сто раз, не прошедшими сотни контролей, и так далее по списку.

Рак поджелудочной железы – это довольно печальное заболевание. По разным оценкам, пятилетняя выживаемость (то есть количество пациентов в процентах, которые проживут пять лет) составляет от 2 % до 9 %, в среднем этот показатель колеблется в районе 5–6 %^[55]. Самое интересное, что курение повышает риск развития рака поджелудочной железы, хотя причины развития этого заболевания до сих пор не до конца ясны. Скорее всего, тут как всегда много чего намешано: и курение, и диабет, и диета, и образ жизни, и генетические факторы, куда же без них.

В 2014 году Streicher с коллегами опубликовали своё исследование^[56], посвящённое взаимосвязи аспирина и снижения заболеваемости и смертности от рака поджелудочной. Что интересно, учёные использовали данные другого исследования. Такое тоже часто случается, особенно если исследовательские группы тесно общаются или просто работают над одной проблемой. Также некоторые данные просто публикуются в свободном или относительно свободном (доступном по подписке, например) доступе. Учёные выяснили, что регулярный приём аспирина был связан со сниженным риском рака поджелудочной железы (ОШ 0.52, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0.39–0.69 – как раз потренируйтесь: что же я тут написала?). Чем дольше аспирин принимался, тем ниже был риск, а если аспирин прекращали принимать, риск возрастал.

При этом исследователи, конечно, отмечают необходимость оценки здоровья сердечно-сосудистой системы пациентов, так как от регулярного приёма аспирина повышается риск кровотечений. Ну и вообще аспирин совсем не безобидный препарат, чтобы его принимали все подряд, поэтому тут вступает в дело оценка рисков и пользы.

Итак, мы дошли с вами до когортных исследований. Давайте сначала разберёмся с тем, что такое когорта. Когорта – это какая-то группа людей, с которыми что-то происходит или произошло, причём примерно в одно и то же время. Определение весьма расплывчатое, но основная суть в том, что мы вновь не экспериментируем самостоятельно, а наблюдаем за пациентами. Пациентов отбирают на основании того, подвержены они какому-то фактору риска или нет, таким образом формируется две группы пациентов (рис. 13).

Рис. 13. Краткая схема дизайна когортного исследования.

Стрелка обозначает отрезок времени

За пациентами какое-то время наблюдают, оценивают их состояние, а затем проверяют, у кого из пациентов обнаружилось какое-то заболевание, кто из них умер. На основании анализа этих данных можно установить относительный риск и частоту новых случаев заболеваний. В этом заключается принципиальное отличие от исследований типа случай-контроль. Исследования случай-контроль работают с шансами, то есть выявляют связь между каким-то воздействием и исходом (развитие заболевания, смерть, ухудшение состояния и т. д.). Шанс – это всего лишь отношение вероятности того, что событие произойдёт, к вероятности того, что оно не произойдёт.

Гипотеза в когортных исследованиях представляет из себя вопрос: является ли что-то потенциальной причиной болезни? Именно на этот вопрос и пытаются ответить исследователи. Порой когортные исследования занимают довольно продолжительное время, в течение которого исследователи просят фиксировать все интересующие их события в специальных дневниках пациента. Дизайн исследования может быть как ретроспективным (то есть основываться на уже имеющихся данных), так и проспективным (то есть исследователи наблюдают и держат руку на пульсе). Проспективный вариант более предпочтителен потому, что он позволяет уменьшить вероятность ошибок и искажений информации.

Плюсом когортного исследования является надёжность данных. Такой тип исследований позволяет изучать множество различных исходов при воздействии одного фактора. Например, если мы наблюдаем за пациентами с повышенным уровнем содержания холестерина в крови, мы можем оценить частоту возникновения у таких пациентов сразу нескольких заболеваний. Тут, конечно, нужно убедиться, что ни у кого из пациентов не было интересующего нас заболевания изначально, но этот вопрос решается ещё на стадии планирования. Также на стадии планирования необходимо учесть сбор максимального количества данных об испытуемых. Это позволяет уменьшить систематическую ошибку при анализе данных.

Если воздействие редкое, то когортное исследование позволяет его изучить более подробно. Не во всех исследованиях типа случай-контроль можно изучить редкие заболевания, например, меланому в африканских странах, где она не является таким распространённым заболеванием. Следовательно, если мы наблюдаем за пациентами из Африки для оценки заболеваемости меланомой, этот подход может быть неэффективен. Но если мы знаем, что исследуемые люди постоянно подвергаются воздействию какого-то канцерогенного химиката, мы можем изучить заболеваемость меланомой в этой группе пациентов.

Но даже у такого замечательного типа исследований есть свои ограничения. Во-первых, всё как всегда упирается в деньги. Набор специалистов, которые будут наблюдать за пациентами, разработка дизайна, набор пациентов, сбор данных о них – всё это требует значительных затрат времени и финансов. Многие исследования продолжаются в течение многих лет и даже десятилетий. В ретроспективных когортных исследованиях измерения могут быть неточными. Плюс мы не можем оценивать причины редких заболеваний, в этих случаях нужно разрабатывать дизайн исследования случай-контроль, так как в них сначала подбираются случаи заболевания, а потом уже происходит анализ факторов риска, в то время как в когортных исследованиях сначала собираются данные о факторах риска.

Когортные исследования не дают точного ответа на вопрос о причинах заболевания, они лишь могут дать подсказки учёным, в каком направлении им думать, где искать дальше. А теперь приведу пару примеров когортных исследований.

Одно из самых известных когортных исследований – Фрамингемское исследование (Framingham Heart Study)^[57]. Это когортное исследование было запущено в 1948 году Институтом сердца в США в городе Фрамингем. Дело в том, что у тогдашнего президента США Франклина Делано Рузвельта были серьёзные проблемы со здоровьем. Годы его президентства (а находился он на своём посту с 1933 по 1945 г.) пришлись на очень сложный период как в истории США, так и в истории всего мира. Артериальное давление Рузвельта неуклонно росло, при этом он отказывался от предложений врачей об уменьшении нагрузки, жертвуя, по сути, своим здоровьем. В итоге Рузвельт умер от кровоизлияния в мозг в 1945 году. Президентский пример показывает то, к чему может привести отсутствие лечения повышенного артериального давления, хотя в те годы мало кто в действительности придавал значение повышенному давлению в зрелом возрасте. Это считалось возрастным изменением.

Однако вскоре после смерти Рузвельта был открыт Институт сердца США. Исследователи принялись искать, какие же существуют факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в чём их причины. В итоге было отобрано 5209 человек в возрасте от 30 до 62 лет, проживавших в городе Фрамингем, в котором численность населения около 28 000 человек. Пациенты проходили медицинское обследование, общались с врачами, подписывали необходимые бумаги, а потом возвращались на повторные обследования каждые два года. Через два года ситуация повторялась: сдавались анализы, проводились беседы с врачами, врачи анализировали данные. В 1971 году в исследование были включены дети участников первого набора, а также их супруги, а в 2002 году – внуки пациентов из первого набора.

Фрамингемское исследование – одно из самых знаковых когортных исследований, которое внесло неоценимый вклад в существующие данные о факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Всего по собранным за 70 лет исследователями данным было опубликовано более 3000 статей. Именно это исследование позволило выяснить, что курение, ожирение и повышенный уровень холестерина являются факторами риска таких заболеваний, а регулярные физические активности позволяют снизить риск заболеваний сердца, что психосоциальная среда в значительной степени оказывает влияние на здоровье сердца. На основании этого исследования была разработана специальная шкала, которая позволяет оценить риск инфаркта миокарда или смерти. Ссылку на калькулятор вы можете найти в списке источников, но для этого вам нужно будет измерить давление и уровень холестерина^[58].

Здесь также нужно отметить, что в Европе пользуются немного другой шкалой, по которой можно определить вероятность смерти в процентах с учётом пола, возраста и воздействия факторов риска. Россия и большинство стран СНГ входят в группу с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому при подсчёте необходимо опираться на шкалу для стран с высоким риском. Ссылку на неё вы также можете найти в списке источников в конце книги^[59].

Ещё один хрестоматийный пример когортного исследования – исследование здоровья медицинских сестёр (Nurses’ Health Study)^[60], которое было инициировано в 1976 году. Впоследствии, в 1989 году, исследование было расширено. В исследовании анализируются данные, полученные от более чем 200 000 медсестёр. В начале 1970-х годов доктор Фрэнк Спейзер начал это исследование с надеждой узнать больше о долгосрочных факторах риска развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Были включены замужние медсёстры из 11 самых густонаселённых штатов. В общей сложности приглашения для участия были отосланы 170 000 медсестёр, ответов получено – 122 000. Именно эти медсёстры стали участницами первого исследования, при этом 90 % из этих медсестёр до сих пор участвуют.

В 1989 году доктор Уолтер Виллетт и его коллеги инициировали второе исследование. Учёные поставили цель изучить факторы риска, связанные с рационом питания и образом жизни, в когорте женщин, которые были моложе участниц первого исследования. Если самым молодым медсёстрам в первом исследовании было 43 года, то во второе включили женщин в возрасте от 25 до 42 лет. В итоге к исследованию подключилось ещё 116 686 медсестёр, многие из которых были дочерями или племянницами женщин, участвовавших в первом исследовании. Большинство из них продолжают участие по сей день. В 1996 и 2004 годах участницам второго исследования было предложено записать своих детей в возрасте от 9 до 14 лет в аналогичное долгосрочное исследование для изучения факторов, влияющих на изменение массы тела. Это исследование также продолжается по сей день.

Если зайти на сайт исследования, можно заметить, что сейчас продолжается набор на третью фазу исследования здоровья медсестёр. По словам учёных, опасность курения и польза здорового питания – это совершенно обыденные вещи для нас сейчас. Но когда-то мы не знали кажущихся очевидными теперь элементарных вещей. Исследование здоровья медсестёр поменяло наше представление о здоровье, поэтому нам есть чему ещё научиться, в этом и смысл проведения третьего исследования.

* * *

Прежде чем мы двинемся дальше вверх по пирамиде доказательств, нам нужно будет ввести несколько понятий и разобраться с тем, что именно понимают под рандомизированными плацебо-контролируемыми двойными слепыми (иногда даже тройными) исследованиями, поэтому далее будет небольшое лирическое отступление, после которого мы вновь вернёмся к иерархии доказательств.

Два брата-близнеца: плацебо и ноцебо

Найти человека, который ни разу не слышал словосочетание «эффект плацебо», наверное, будет трудновато. Но далеко не все знают о том, что у плацебо существует злобный брат-близнец, и имя ему – ноцебо. Давайте для начала разберёмся, что такое плацебо с точки зрения науки, а потом перейдём к ноцебо.

Самое по себе плацебо – это просто пустышка, фейк, фальшивка. Основная задача плацебо – это имитация. Это может быть укол, таблетка или какой-то другой способ «лечения». Общим для всех видов плацебо является то, что они не содержат активных веществ, которые воздействовали бы на здоровье.

Самое интересное, что эффект плацебо исследуется не только в клинических испытаниях с участием людей, но и на животных, однако именно в клинических испытаниях с людьми плацебо используется наиболее часто. Связано это с рядом трудностей проведения исследования плацебо-эффекта на животных: животные не разговаривают, не могут сообщить о дискомфорте, оценить степень испытываемой боли и прочие эффекты. Многие исследователи вообще считают, что у животных не встречается эффект плацебо. Адепты альтернативной медицины, противопоставляемой ими доказательной, часто используют аргументы о том, что практики альтернативной медицины с успехом применяются на животных, которые ничего не знают о лечении, которое они получают.

В целом, для того чтобы возник эффект плацебо, необходимо, чтобы пациент, которого сейчас лечат, осознавал, что существует какое-то намеренное действие, которое может являться лечебным вмешательством. У животных, по всей видимости, таких способностей нет. Однако существует множество объяснений того, как мы можем наблюдать плацебо-подобный эффект у животных. Так, Иван Петрович Павлов, известный физиолог и человек, фактически создавший науку о высшей нервной деятельности, долгое время проводил исследования на собаках. Самый известный его эксперимент – это, пожалуй, эксперимент с едой и слюноотделением.

Вообще Павлов изучал секрецию желудочного сока, но после проведения ряда экспериментов учёный заметил, что слюна у собак начинает выделяться ещё до того, как пища попадала ей в рот. Стимулом для этого могло служить появление человека с едой. То есть некий изначально нейтральный стимул может вызывать у животного некую реакцию из-за ассоциативной связи. Эти наблюдения дали основу теории обусловливания. Однако обусловливание требует обучения. То есть необходимо усиливать связь между определёнными ассоциациями у животных. В случае исследования плацебо-эффекта сделать такое будет довольно сложно. При этом существуют доказательства того, что взаимодействие с человеком в принципе может оказывать некие измеримые эффекты на животных. Например, в одном из исследований ласковое обращение человека снижало частоту сердечных сокращений у лошадей^[61]. Аналогичные эффекты были показаны и для других животных.

Несмотря на всю сложность моделирования таких исследований и дальнейшей обработки данных, существуют даже примеры исследований, в которых изучался эффект анальгетиков на животных моделях грызунов. В первую очередь это стало возможно из-за развития современных технологий, использования трансгенных животных, которые позволили создавать воспроизводимые животные модели боли^[62].

Ещё одна сложность – мы не совсем точно понимаем, почему эффект плацебо существует, потому что он представляет собой очень сложный психобиологический процесс. Он включает в себя обучение и ожидание: человек, который никогда не видел таблеток и не понимает, что таблетки пьют для того, чтобы облегчить своё состояние, вероятно, останется безэмоциональным, а его состояние не улучшится.

Существуют и нейробиологические концепции, объясняющие эффект плацебо. Большинство исследований в области нейробиологии касалось плацебо-анальгезии. Несколько исследований показали, что в эффекте плацебо, судя по всему, задействована наша эндогенная, то есть внутренняя, опиоидная система^[63–65]. Эндогенные опиоиды необходимы для формирования привязанностей, проявления эмоций, но, конечно, они также связаны с нашей способностью реагировать на стресс и боль. Вероятно, ожидание лечения активирует пути системы вознаграждения в мозге, стимулирует высвобождение эндогенных опиоидов (химически похожих на морфин), что в конечном итоге приводит к уменьшению болевого синдрома. Этот эффект в исследованиях мог быть частично нейтрализован применением препарата налоксон. Налоксон – это препарат-антидот, который применяется при передозировках опиоидов, например героина. Его действие заключается в блокировании действия опиатов: препарат блокирует ключевые опиоидные рецепторы в нервной системе, не давая опиоидам связаться с ними, в результате эффект от опиоидов пропадает. Самое интересное, что при применении налоксона после приёма плацебо-обезболивающего эффект плацебо частично был нейтрализован. Именно так и зародилась идея об участии опиоидной системы в формировании эффекта плацебо. Результаты нейробиологических исследований впоследствии также проверялись методами визуализации мозга^[66–68]: функциональной магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии.

Итого: многочисленные исследования мозга (в том числе методами визуализации) подтверждают, что плацебо вызывает измеримые изменения в сигнальных путях. Да, самая обычная сахарная пилюля может привести к ощутимому физическому эффекту. При этом ключ к пониманию этого эффекта заключается именно в ожиданиях, связанных с терапией. При этом если пациент испытывает боль и решает съесть ложку сахара, то лучше он себя, вероятно, не почувствует, но если без ведома пациента врач даст ему сахарную пилюлю, она возымеет терапевтический эффект.

Естественно, если мы говорим о какой-то системе вознаграждения, то не можем не вспомнить про дофамин. Дофамин – один из нейромедиаторов, то есть молекул, которые передают сигналы от одного нейрона к другому. Действительно, в исследованиях было показано, что наблюдаются изменения и в работе дофаминовой системы мозга^[69,70], в частности, в ожидании пользы от плацебо у пациентов активировались рецепторы к дофамину в областях мозга, связанных с чувством вознаграждения. Эффекты от «лечения» плацебо, которые наблюдались в разных лабораториях, были одинаковыми: снижение активности мозга в областях, связанных с болью и негативными эмоциями, активация отделов мозга, отвечающих за сложное когнитивное поведение и формирование условных рефлексов. Но надо признать, что мы пока не так много знаем о работе мозга, как хотелось бы, поэтому с абсолютной точностью сказать, как работает эффект плацебо, пока не совсем возможно, что, впрочем, не мешает нам строить теории.