Текст книги "Гиппократ не рад. Путеводитель в мире медицинских исследований"

Мы уже примерно поняли, когда нужно использовать параметрические методы. Чем же отличаются от них непараметрические? Например, вам нужно исследовать какой-то признак, который нельзя описать числами, какой-нибудь цвет или признак, который подразумевает дихотомичный ответ «да-нет». Подробнее мы остановимся на критерии Манна-Уитни и его многомерном расширении – критерии Краскела-Уоллиса. Интересно в этих методах то, что они являются ранговыми. Это означает, что каждому результату присваивается определённый «ранг». В итоге мы можем сказать о любых двух значениях только то, что одно из них больше или меньше другого, возможно, эти значения равны. Но мы никогда и ни при каких условиях не сможем сказать, на сколько именно одно значение больше или меньше другого. По факту мы всё начинаем измерять «в попугаях».

Такое упрощение даёт нам возможность вообще не заморачиваться о том, какое у нас получилось распределение, и просто наслаждаться жизнью. Мы вообще не интересуемся какими-то там средними, дисперсиями и прочей чепухой, нас интересует только то, чтобы всё как-то магически обрабатывалось. Как говорил известный английский писатель Артур Кларк: «Любая достаточно развитая технология неотличима от магии». В случае применения непараметрических методов эта фраза – наше жизненное кредо. Современные технологии позволяют нам не корпеть над вычислениями, а решать все вопросы двумя нажатиями клавиш на клавиатуре. Непараметрика на бумаге требовала бы от нас многих шагов, но мы избавились от этого, ещё и считаем «в попугаях», ну не сказка ли?

Использовать непараметрические методы необходимо довольно часто. Взгляните вновь на рис. 7: два из трёх распределений асимметричны, они далеко от нормального. Иногда такое распределение можно наблюдать даже тогда, когда, казалось бы, по всем предсказаниям и предположениям распределение должно соответствовать гауссиане. Но жизнь всегда вносит свои коррективы, поэтому повторюсь: мы не освобождены от проверки на нормальность.

Самое интересное, что далеко не факт, что непараметрические методы, применённые на нормальных выборках, покажут исследователю какой-то сущий бред. Есть такой термин, чувствительность теста. Определение этого термина интуитивно понятно: то, насколько тот или иной критерий чувствителен к выявлению различий. Забавный факт в том, что непараметрические методы будут также чувствительны и на нормальных выборках, но чувствительность параметрических методов на таких выборках будет больше. Верно и обратное, хотя параметрика показывает себя на ненормальных распределениях куда хуже.

Очень часто в медицинских исследованиях можно увидеть такие непонятные аббревиатуры, как OR и RR. После этого обычно идут какие-то непонятные числа, потом какая-то непонятная аббревиатура CI, а потом ещё какие-то числа… Что это такое и что с этим делать, как оно вписывается в наши представления о статистике?

Дело в том, что в медицине очень важно оценивать риски. Врачи делают это регулярно. Да даже если вы возьмёте в руки инструкцию к какому-то препарату, в очень многих случаях вы сможете увидеть фразу: «…если вероятная польза от лечения превышает возможный риск…» Чаще всего эту фразу можно встретить в разделе инструкции, посвящённом применению препарата беременными женщинами. Ведь некоторые лекарства могут быть опасны для плода, как мы с вами знаем на примере талидомида, поэтому существуют специальные категории, которые определяют класс опасности лекарства для плода.

Риск – это тоже своего рода вероятность. Только в данном случае, как правило, подразумевается что-то не очень хорошее, например наступление болезни или её осложнения. Как и любая другая вероятность, риск принимает значения от нуля до единицы. Под нулём понимают такой исход, когда условная болезнь ни при каких условиях не наступает. Если же риск равен единице, то болезнь наступает всегда, во всех случаях. В медицинских исследованиях оценка рисков позволяет, например, определять, насколько применение лекарств безопасно в тех или иных случаях.

Относительный риск в русскоязычной литературе обычно сокращается до ОР (но не следует путать с отношением рисков), в англоязычной литературе сокращается как RR (relative risk). Представьте, что в исследовании вы проверяете, как марсианская голубика действует на состояние ваших пациентов. Часть пациентов при этом ест марсианскую голубику, а вторая часть не ест её. В каждой из этих групп пациентов будут случаться какие-то неблагоприятные исходы, например, кто-то руку сломает, у кого-то давление скакать будет. В зависимости от того, связаны эти события с вашим исследованием или нет, вы будете их учитывать или не учитывать в конечном анализе данных. Допустим, в группе пациентов, которые ели голубику, частота неблагоприятных исходов, связанных с исследуемым вами состоянием, составила 120 пациентов из 200, а в группе пациентов, которые никакой голубики не ели, – 60 пациентов из 200. Построим такую вот табличку:

Тогда относительный риск легко найти по такой формуле:

После того, как мы нашли значение относительного риска, нужно ещё найти границы так называемого 95 % доверительного интервала (в русскоязычной литературе сокращается до ДИ, а в англоязычной – до CI от confidence interval). Доверительный интервал на определённом уровне (в нашем случае – 95 %) означает, что с определённой вероятностью (в нашем случае – 95 %) значения исследуемой нами величины (в нашем случае – относительного риска) попадут в посчитанный диапазон. Доверительные интервалы рассчитываются по более сложным формулам, которые имеют отдельный вид для верхней и нижней границы интервала соответственно. Любая программа для обработки данных, однако, посчитает вам доверительный интервал в два счёта, поэтому я не буду приводить эти формулы. В нашем случае верхняя граница получится равной примерно 2.54, а нижняя – примерно 1.57.

Итак, относительный риск получился равен 2. Это позволяет вам сделать вывод о том, что поедание марсианской голубики увеличивает частоту неблагоприятных исходов, грубо говоря, есть эту голубику опасно для здоровья. Так как и нижняя, и верхняя граница доверительного интервала больше единицы, можно сказать, что на уровне значимости p<0.05 наши умозаключения будут статистически верны.

Хорошо, с RR стало понятно, а что же такое OR? Это тоже риск? Нет, OR – это сокращение от odds ratio, или отношение шансов (ОШ). Это тоже статистический показатель, он довольно тесно связан по смыслу с риском, так как также используется для оценки связи между фактором риска и каким-либо исходом. С его помощью можно сравнивать группы пациентов по частотам проявления какого-то интересующегося нас фактора риска. Если грубо, то отношение шансов – это то, насколько присутствие или отсутствие голубики в рационе связано с развитием неблагоприятных исходов в какой-то из групп. В нашем случае отношение шансов можно будет посчитать следующим образом:

Для оценки статистической значимости также используется доверительный интервал, однако в этом случае он будет вычисляться немного по другим формулам. Значение в 3.5 означает, что наш фактор риска (марсианская голубика в рационе) чаще встречается в группе с наличием неблагоприятного исхода. Если бы значение было меньше единицы, то это говорило бы о наличии обратной связи: голубика бы тогда предотвращала неблагоприятный исход.

Возьмём в качестве примера одну из статей, написанную китайскими исследователями^[30], и посвящённую таким прекрасным ферментам, как алкогольдегидрогеназа (алкогольДГ) и альдегиддегидрогеназа (альдегидДГ). Эти ферменты отвечают за переработку этилового спирта и его метаболита ацетальдегида. От их активности зависит то, насколько быстро человек пьянеет и трезвеет, а также то, насколько сильным у него будет с утра похмелье и будет ли оно вообще. Так, если у человека чересчур активен фермент алкогольДГ, то получится, что этиловый спирт будет очень быстро перерабатываться в ацетальдегид. Если при этом альдегидДГ будет плохо работать, то ацетальдегид будет плохо метаболизироваться, что в результате скажется на состоянии человека, и он будет ощущать головную боль и прочие «прелести» алкогольных возлияний.

В принципе, нас не особо сейчас будет интересовать сама методология исследования, наша главная задача – понять, что же китайские учёные написали у себя в аннотации статьи. Итак, исследователи пишут в статье, что есть данные о том, что небольшие изменения в генах этих ферментов могут играть определённую роль в повышении риска ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, но есть также данные, которые опровергают эту информацию. Поэтому китайские учёные решили провести свой собственный анализ всех имеющихся данных на текущий момент и посчитать статистические показатели. В результатах, описанных в аннотации, мы видим такую страшную запись для мутантных генотипов одного из генов, а именно – альдегидДГ:

CAD: RR=1.20, 95%CI: 1.03–1.40, P=0.021;

MI: RR=1.32, 95%CI: 1.11–1.57, P=0.002

CAD – англоязычная версия ишемической болезни сердца (или коронарной недостаточности), а MI – англоязычная версия инфаркта миокарда. Разберёмся, что получили авторы статьи. И для ишемической болезни сердца, и для инфаркта миокарда относительные риски получились больше единицы, 95 % доверительные интервалы также больше единицы, а значение p меньше 0.05. Это означает, что согласно проведённому учёными анализу определённые изменения в гене альдегидДГ связаны с повышенным риском развития этих сердечно-сосудистых заболеваний. А что же с алкогольДГ?

CAD: RR=0.92, 95%CI: 0.73–1.15, P=0.445;

MI: RR=0.93, 95%CI: 0.84–1.03, P=0.148

Исследованные авторами изменения в гене алкогольДГ, согласно этим данным, не связаны с развитием ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.

Это страшное слово «эпидемиология»

Статистика очень часто применяется и в другой немаловажной области, напрямую связанной с нашим здоровьем – эпидемиологией. Когда я была совсем юной, мне всегда казалось, что исследования по распространённости какого-то там вида непонятного рака – это вообще самое скучное и ненужное занятие на свете, которое только можно себе придумать. Ну действительно, кто же будет заниматься исследованием заболеваемости, смертности, выживаемости пациентов, когда можно разрабатывать лекарства и вообще прекрасно проводить время в лаборатории или в клиническом исследовательском центре?

Потом я стала чуть постарше, набралась ума и поняла, что всё в конечном итоге упирается в статистические данные. С этими данными мы сталкиваемся просто ежедневно. Да, конечно, статистика отлично работает на больших числах, но может совершенно ничего не значить для конкретного случая. Не факт, что если самым частым побочным эффектом от лекарства является тошнота, то, приняв лекарство, вы будете проклинать его весь день из-за кошмарного чувства тошноты, вовсе нет. Не факт, что, если в вашем регионе заболеваемость гриппом самая высокая в стране, вы и ваши близкие весь сезон проваляетесь дома с температурой под 40 °C и будете заглатывать целые блистеры жаропонижающих. Однако эти данные позволяют врачам… оценивать риски. Да, как я и говорила, врачи постоянно этим занимаются.

Эпидемиология занимается тем, что изучает кто, где, когда и чем заболел, всё очень просто. Эпидемиология, казалось бы, связана с какими-то жуткими эпидемиями, однако не ими едиными! Существуют исключительно редкие заболевания, которыми болеют даже не тысячи, а скорее десятки и сотни человек в мире, однако и эти заболевания, и их течение требуют своего учёта.

С помощью эпидемиологических данных врачи и различного рода медицинские управленцы определяют факторы риска, мишени для терапии и разрабатывают профилактические меры. Благодаря эпидемиологии существует такая прекрасная вещь, как скрининги. Скрининги – это такие медицинские обследования, профилактические осмотры, которые проводятся для предупреждения развития каких-то заболеваний. Скрининги имеют свою чёткую программу, которая, например, определяет минимальный пороговый возраст, когда следует начинать проходить профилактические осмотры. Например, совершенно бессмысленно и даже опасно в некотором смысле проходить скрининг на рак молочной железы в 20 лет, однако его совершенно точно надо проходить в 55 лет.

Давайте рассмотрим пример с раком молочной железы чуть подробнее. ВОЗ говорит о том, что рак молочной железы – самое распространённое онкологическое заболевание среди женщин^[31]. Согласно оценкам экспертов³² и данным Росстата^[33], рак молочной железы – серьёзнейшая проблема и для России. ВОЗ выделяет определённые факторы риска развития рака молочной железы, среди которых в первую очередь выделяются мутации в таких генах, как BRCA1, BRCA2 и p53. Поломки в этих генах значительно повышают риск развития рака молочной железы, однако, как отмечает ВОЗ, они довольно редки, по общим оценкам, поэтому пациентки с ними составляют всего лишь небольшую часть от общего числа пациенток с раком молочной железы. Кроме поломок в этих генах ВОЗ выделяет такие факторы риска, как ожирение и излишняя масса тела, низкий уровень физической активности, употребление алкоголя. Кроме того, чаще этот вид рака встречается в странах с высоким уровнем дохода. Интересен тот факт, что это, вероятно, связано с тем, что в странах с высоким уровнем дохода люди могут позволить себе много есть, выпивать, в связи с чем набирают излишнюю массу тела, а риск рака молочной железы возрастает.

В значительной мере причиной высокой смертности от рака молочной железы является то, что многие женщины слишком поздно узнают о заболевании. Это затрудняет лечение и ухудшает прогноз. Негативных последствий в виде длительного и малоприятного (а также менее эффективного лечения) можно было бы избежать^[34], если бы пациентка обратилась к врачу ещё при первых симптомах. Скрининг рака молочной железы – это комплекс обследований, целью которого являются выявление и предупреждение этого заболевания у населения, что в конечном счёте помогает снизить смертность.

К слову, в скринингах кроется одна неприятность. Скрининг можно считать эффективным, только если он достигает своей цели – снижает смертность от чего-либо. Некоторые пациенты сразу могут подумать: «Проведу-ка я на всякий случай как можно больше исследований, тогда я точно себя обезопашу, а проводить эти исследования я начну не в том возрасте, в котором рекомендуют, а намного раньше, тогда я точно всё поймаю на ранней стадии и вылечу!» В медицинской практике такой подход называется гипердиагностикой. В лучшем случае это ведёт к невротизации пациента. Иногда пациентам приходится проходить просто болезненные и неприятные исследования, в том числе и весьма дорогостоящие. Вопрос цены, к слову, тут тоже учитывается: скрининги, как правило, входят в какие-то программы, а значит, чем больше бессмысленных исследований, тем больше бессмысленной траты денег как системы здравоохранения, так и пациента, тем больше затрат времени и ресурсов. В общем, никому это не надо. Если, например, у вас не выявлены мутации в генах BRCA1, BRCA2, p53, то начинать проходить скрининг на рак молочной железы в 20 лет вам совершенно бессмысленно.

Российское общество онкомаммологов (РООМ) рекомендует делать скрининг каждые 2 года, начиная с 40 лет^[34]. При этом следует отметить, что в России скрининг включён в программу диспансеризации. Это та самая программа, которая призывает вас раз в три года прийти в поликлинику и пройти комплексное медицинское обследование. Скрининг на рак молочной железы включён в программу диспансеризации для женщин в возрасте от 39 до 75 лет. Американское онкологическое общество рекомендует проходить обследование один раз в год женщинам в возрасте от 45 до 54 лет и два раза в год женщинам старше 55 лет^[35].

Во избежание гипердиагностики обе организации говорят о том, что рак молочной железы касается в основном женщин более старшего возраста, так как в среднем только 5 % случаев приходится на женщин младше 40 лет. Несмотря на это, скрининг необходимо проходить и молодым девушкам^[36], если у них есть выявленные факторы риска (вышеупомянутые мутации в генах) или при обнаружении подозрительных симптомов. Поводом для визита к маммологу, гинекологу или хирургу (предпочтительнее, конечно, маммолог, но он может быть далеко не во всех организациях здравоохранения) может стать обнаружение каких-то непонятных узелков/горошин в груди, неприятные ощущения в груди, изменения её формы или размеров, появление каких-то непонятных ямок. К слову, аналогичные рекомендации распространяются и на мужчин. На них, увы, не рассчитан халявный скрининг, так как этот тип рака у мужчин встречается очень редко: по оценкам исследователей, всего 1 % случаев в США приходится на мужчин^[37], при этом в наличии такие факторы риска, как мутации в гене BRCA2, присутствие этого типа рака у кого-то из близких родственников, возраст, гормональный дисбаланс и неблагоприятные факторы среды.

Какова процедура скрининга рака молочной железы? Существует несколько методов исследования: маммография (по сути – рентгенологическое исследование), УЗИ, МРТ, а также биопсия. Маммография на самом деле несовершенна, ведь, согласно оптимистичным прогнозам, она снижает смертность от рака молочной железы всего на 63 %, но в некоторых случаях именно маммография является наиболее чувствительным методом диагностики, например для выявления самых ранних патологических изменений^[38,39], то есть УЗИ может чего-то «не заметить», а маммография справится на отлично. Маммография дешевле МРТ, поэтому в рекомендациях и в программу скрининга по полису обязательного медицинского страхования входит именно маммография.

Однако у женщин моложе 35 лет применение маммографии неэффективно, так как из-за «шума» метод становится менее чувствительным. С возрастом в молочной железе происходят определённые изменения, в груди накапливается больше жировой ткани, в связи с чем метод становится более чувствительным. В связи с этим врач, как правило, рекомендует пройти УЗИ, а не маммографию, если к нему приходит пациентка моложе 35 лет. Однако, как мы помним, скрининг начинается от 40, поэтому пациенток моложе 35 на скрининге встретишь довольно редко.

Как же понять, какой у вас риск развития рака молочной железы? Давайте определим порядок действий, нарисуем своего рода блок-схему, по которой нам нужно действовать в соответствии с рекомендациями РООМ и Американского онкологического общества.

• Определять риск лучше всего, конечно, врачу, а не самому пациенту. Но если очень хочется ему помочь, то вспомните, есть ли у вас ближайшие родственники, болевшие и выздоровевшие или умершие от любого вида рака? Если вы женщина, вспомните, когда у вас была первая менструация, возраст, в котором наступали беременности, если они были? Есть ли у вас какие-то ещё заболевания, особенно хронические или связанные с дисфункцией иммунитета?

• В любом возрасте вы можете пройти генетическое обследование с целью выявления мутаций в конкретных генах. Так как гены мы пока, увы, не меняем, то однократно пройденное исследование позволяет вам определиться с рисками на всю жизнь (по крайней мере, пока кто-нибудь не придумает, как нам с вами поскорее уже отредактировать свой геном, наконец). Но я напоминаю, что, во-первых, не надо типировать себе все имеющиеся у вас 30 тысяч генов. Во-вторых, если ваши ближайшие родственники не болели раком яичников или раком молочной железы, то с очень высокой вероятностью вы можете просто потратить деньги, ничего нового и полезного для себя не узнав. Таким образом, здесь выбор остаётся сугубо за вами.

Согласно эпидемиологическим данным^[40] и данным Росстата^[33], рак предстательной железы (или простаты) – одно из наиболее распространённых онкологических заболеваний в мире среди мужчин. В США смертность от этого типа рака среди мужчин занимает второе место. Факторами риска рака предстательной железы в некоторых исследованиях были выявлены возраст (чем старше человек, тем выше риск), расовая принадлежность, семейная история рака простаты, а также большое количество жиров в рационе питания. В некоторых исследованиях также говорилось о том, что потенциальными кандидатами в факторы риска могут быть ожирение, курение и ряд других характеристик, однако с ними не всё до конца ясно. Но каких-то стопроцентно доказанных значимых факторов риска развития рака простаты особо не обнаружено (ну, разве что наследственность да возраст, но с возрастом и наследственностью вообще у любого рака прекрасные добрососедские отношения), значит, с профилактикой могут возникнуть проблемы.

Уже около сорока лет скрининг рака простаты проводится с помощью довольно простого теста – измерения уровня простатического специфического антигена (ПСА, PSA). Этот скрининг, по оценкам исследователей, позволяет снизить смертность от рака простаты примерно на 30 %^[41]. Несмотря на условно определённые границы уровня ПСА, что интересно, какого-то дискриминационного уровня ПСА, который определяет, что у пациента точно разовьётся рак, не существует. Рак может развиться даже у пациентов с относительно низким уровнем ПСА^[42–44]. Грубо говоря, этот момент делает ПСА-диагностику не особо точным методом скрининга, в связи с чем повсеместно её проводить не рекомендуют. По сути, скрининг позволяет предотвратить не очень большое количество смертей, а не очень понятные границы и определение агрессивности опухоли ведут к гипердиагностике.

В материале Cochrane^[45] говорится о том, что скрининг рака простаты подразумевает пальцевое ректальное исследование и трансректальную биопсию под контролем УЗИ в дополнение к ПСА-диагностике. Анализ данных существующих исследований, проведённый организацией, тоже не особо может нас порадовать: смертность от рака простаты при проведении скрининга, согласно некоторым исследованиям, не снижалась. Некоторые исследования были просто не очень хорошего качества, и только одно исследование показало значимое относительное снижение смертности на 21 %. При этом сами авторы оригинального исследования говорили, что для предотвращений одной смерти от рака простаты необходимо осмотреть 1055 человек в течение периода наблюдения, который составил 11 лет. В итоге мы получаем ту самую пресловутую гипердиагностику, ложноположительные ПСА-тесты и прочие радости, связанные с последующей биопсией.

* * *

Почему именно здесь я решила остановиться на скрининге рака? Дело в том, что по сути своей медицина представляет из себя огромный багаж знаний. Эпидемиология позволяет специалистам отслеживать ситуацию, держать руку на пульсе. Это своего рода осовремененное шаманство, облачённое в плащ науки. Раньше целители и шаманы методом тыка определяли, какие травки от какой хвори помогают, а теперь врачи с помощью исследований определяют, как изменяются показатели заболеваемости и смертности, если начать лечить пациентов тем или иным лекарством, начать проводить профилактические осмотры на 5 лет раньше или на 5 лет позже. Необходимо, чтобы эти данные были объективными и учитывались организациями всех уровней, тогда можно будет говорить об эффективных скринингах.

Медицинская статистика и эпидемиология неразрывно связаны. Кроме всего прочего, исследования позволяют нам определить, в какую сторону двигаться дальше, что гораздо лучше проверенного веками, но чересчур долгого метода тыка. Можно привести пример с селекцией и генной инженерией. В первом случае мы веками отбираем необходимые нам признаки в растениях, пытаясь увеличить урожайность, а во втором – целенаправленно редактируем всё, что нам нужно, и чуть ли не магическим образом получаем результат, который в случае селекции пришлось бы ждать не один десяток лет.

Теперь мы можем определять наиболее частые и социально значимые заболевания, которые требуют нашего непосредственного вмешательства. Мы можем выявлять мишени для терапии, исходя из этого – разрабатывать лекарства. Именно это мы с вами и обсудим в следующей главе.