Текст книги "Вирусы: Скорее друзья, чем враги"

Супрессоры опухоли и автомобильные аварии

Какие события вызывают рак? Давайте представим себе, что опухоль – это автомобильная авария. Она может быть вызвана двумя причинами: слишком высокой скоростью и отказом тормозов. В обоих случаях машина движется слишком быстро – это означает слишком быстрый рост клетки, аварию, рак. Выход из строя тормозной системы соответствует потере «супрессора опухоли». Нормальная клетка имеет два набора хромосом и, следовательно, два тормоза. Если они оба выходят из строя, рак развивается быстро. А что происходит, если из строя выходит один тормоз? Нет, не медленное развитие опухоли, а ее развитие в более отдаленной перспективе.

Ответ на этот вопрос дал Альфред Кнадсон из Онкологического центра Фокс Чейз, недалеко от Филадельфии, который изучал рак глаза, ретинобластому. Он выявлял эту опухоль либо у маленьких детей, либо у пожилых людей и задумался, почему наблюдаются такие крайности. Если ген, который он назвал геном ретинобластомы, Rb, дефектен вдвойне – в двух хромосомах, опухоль развивается у детей. У людей только с одним, а не двумя дефектными генами опухоль развивается гораздо позднее и приобретает дополнительные дефекты в течение жизни. Таким образом, развитие опухоли носит либо доминантный, либо рецессивный характер и может развиваться либо быстро, либо через много лет. За эту «теорию двух попаданий» он получил премию Ласкера, лауреатам которой полагается статуэтка в виде копии статуи греческой богини победы Ники с двумя крыльями, но без головы, которая экспонируется в Лувре на лестнице, поскольку из-за своих размеров не помещается в выставочном зале. Копия этой скульптуры занимает много места в основном здании Цюрихского университета. Имелось ли в виду, что статуя будет стимулировать студентов на получение одной из величайших научных премий? Что они в шаге от Нобелевской премии? Это могло быть серьезным стимулом… если бы студенты об этом знали, в чем я сомневаюсь. Возможно, им знакома яркая синяя Ника Самофракийская Ива Кляйна, а может быть, и о ней не знают.

Таким образом, наследуется только предрасположенность к раку, но наличие одной дефектной хромосомы не мешает существованию здорового фенотипа и может остаться незамеченным. Совершенно очевидно, что половины дозы белка Rb достаточно для супрессии опухоли на несколько десятилетий. И только дополнительные ошибки могут усилить прогрессирование рака. Отметим следующее: фактор двух (отличие в два раза), как показано в данном случае, в биологии может оказаться чрезвычайно важным, однако он зачастую игнорируется как слишком незначительный и не имеющий отношения к проблеме! Это совершенно неправильно – фактор двух действительно значим!

Существует еще один белок – супрессор рака – р53. Его структура напоминает руку с пальцами, которая дотрагивается до ДНК и нащупывает в ней дефекты, нарушения цепи или ошибочные мутации. Затем р53 активирует сигнальную программу и останавливает клеточный рост, чтобы выиграть время для репарации.

Возможен и вариант, когда р53 индуцирует гибель клетки, если ситуация безвыходная. Если обе меры оказываются неэффективными, клетка становится раковой.

Гены супрессора опухоли наиболее предпочтительны при проведении генной терапии раковым пациентам. Несмотря на мультифакторное развитие раковых клеток, фенотип может сохраняться на фоне монотерапии с использованием интактного р53, поставляемого искусственным вирусом. Это удивительно и должно означать, что р53 – ключевой игрок в развитии рака. Чтобы «нормализовать» клетку, этому белку необходимо скорректировать несколько десятков дефектов. Поэтому в генной терапии р53 предпочтительный ген, используемый для замены. Врач из Кантона (ныне Гуанчжоу) в Китае уже предлагает эту терапию в интернете. Но я бы посоветовала подождать, пока этот подход не предложат исследователи и врачи и его не одобрят регуляторные органы. Несколько групп ученых, включая одного из основных открывателей p53 сэра Дэвида Лейна из Великобритании, активно занимаются исследованиями в Сингапуре.

Следует отметить, что высокая онкогенность многих вирусных онкогенов обусловлена их способностью связывать и удалять белки, оказывающие супрессивный эффект на опухоль. Таким образом, они обладают двойной функцией – являются онкогенами, но при этом и противораковыми супрессорными генами. Это может быть истолковано как стратегия выживания вирусов, поскольку вирусный онкоген, удаляющий ингибитор роста, обеспечивает больше шансов на выживание клетки-хозяина и большого количества вирусного потомства через механизм мутуализма. Вирусы способны и на большее: ради своей выгоды они могут предотвратить апоптоз – запрограммированную гибель клеток. Для вируса живая клетка полезнее, чем мертвая. Поэтому ингибиторы апоптоза можно обнаружить во многих вирусах, аденовирусах, герпесвирусах, вирусе оспы и в довольно редком вирусе африканской чумы свиней, в котором был выявлен антиапоптозный эффект. Антиапоптозный эффект вируса может привести к раку, при котором клетки никогда не умирают.

Берт Фогельштейн из Балтимора проанализировал различные стадии формирования опухолей у человека. В качестве модели он использовал рак прямой кишки. Полученные результаты оказались устрашающими: рак развивается 30 лет! Разные стадии характеризуются различным количеством активированных онкогенов и потерей генов – супрессоров опухоли – примерно 54 и 71 соответственно. В качестве «драйверов» развития рака могут функционировать до восьми генов. При этом «драйверы» представляют собой мутированные одиночные клетки, пролиферирующие гораздо быстрее, чем соседние. Таким образом, клеточная популяция постоянно меняется, что осложняет проведение терапии. Кроме того, у каждого человека опухоль развивается по-своему, что требует индивидуально подобранной терапии и индивидуализированного подхода к оказанию медицинской помощи.

В первые семь лет развития опухоли сначала наступает характерная для ранней стадии развития заболевания гиперпролиферации клеток, которая проявляется в образовании доброкачественных полипов, так называемых аденом. Кроме того, происходит изменение межклеточных контактов за счет молекул адгезии, в частности катенинов. Затем маленькие полипы начинают расти, становятся крупнее, активируется киназа выживания Akt, а гены – супрессоры опухоли, такие как р53, и клеточный ген, «отсутствующий при раке ободочной кишки» (DCC), наоборот, теряются, и тогда онкогены, в частности мутированная Ras и Raf киназа, стимулируют прогрессирование рака. По оценкам Фогельштейна, на это уходит 17 лет. В следующие два года прогрессирование рака доходит до запущенной стадии, и на последней стадии активируется метастаз и гены Met и mn23, необходимые для метастаза, когда опухоль попадает в кровоток, и раковые клетки, утратившие межклеточные связи, разносятся кровью. Итак, этот процесс может занимать до 30 лет. Один дефект в функционировании клетки, стимулирующий клеточный рост, повышает шанс возникновения следующей ошибки. Когда же следует начинать терапию? Когда вы хотите, чтобы был поставлен диагноз?

Метастазы, или Как клетки учатся «перебегать» из одного места в другое?

Задолго до того, как гены – супрессоры опухоли вызвали всеобщий интерес, Элизабет Гатефф открыла супрессор опухоли. В 1988 г. в Гейдельберге ей вручили премию Мейенбурга за исследование рака, и если бы не это, о ее работе забыли бы. Она назвала ген discs-largе. Его отсутствие приводит к зарождающимся дефектам у мух и аномальному развитию крыльев, лапок и усиков. Случайно получилось, что мы в лаборатории проводили исследование с одним из таких белков – супрессоров опухоли и анализировали белок PDZ, который связывается с онкобелком Src. Сначала мы планировали ингибировать белок PDZ в целях предотвращения роста опухоли. Однако наличие буквы D в названии домена должно было бы стать для нас предостережением, поскольку она означает discs-large, указывая на то, что это – белок – супрессор опухоли (так же как и P и Z). А ингибитор супрессора опухоли активирует рак, а не ингибирует его. Между тем мы получили весьма значительный грант в рамках осуществляемой Федеральным министерством образования и научных исследований программы научно-технологических исследований, направленной на укрепление сотрудничества между академическими институтами и компаниями по разработке лекарств. В данном случае это была компания Evotec (Гамбург). Мы обсуждали, как не лишиться гранта, и перефразировали вопрос: «Как домены PDZ ингибируют рост опухоли?» – может быть, их можно стимулировать препаратами? Если у новорожденных отсутствует такой ген, у них может наблюдаться «синдром заячьей губы» или расщелина позвоночника (spina bifida), которые негативно влияют на межклеточные контакты. Существует еще одно название этого белка – «каноэ», что довольно точно характеризует его функции. Существует около 600 подобных белков, которые поддерживают контакт между клетками и предотвращают рост опухоли. Герпесвирусы используют этот контакт, чтобы перемещаться от клетки к клетке («герпес» означает «перемещение»). У многих людей на губах появляется лихорадка, обусловленная герпесвирусом, который мигрирует и перемещается при стресс-активации от дистальных ганглий к губам.

Я чуть было не лишилась немецкого гранта на сумму €1,8 млн, поскольку в то время работала профессором в швейцарском, а не в немецком институте. Мне неофициально посоветовали «поделиться». Я пришла на день открытых дверей в одну из крупнейших берлинских клиник, сразу же стала предлагать многим коллегам разделить со мной грант, чтобы проект стал хоть отчасти немецким. И наконец сам декан принял мое предложение и, проявив великодушие, не потребовал свою долю. Более того, он разрешил пользоваться для переписки его печатным бланком, то есть бланком берлинской клиники Charité («Я вам верю!»). Он хотел, чтобы научное сотрудничество развивалось, и оно действительно оказалось очень успешным.

В 1999 г. мы с бесчисленным числом соавторов опубликовали в Nature Biotechnology результаты наших исследований онкосупрессоров, которые организуют рецепторы мембраны. Один из них уехал из Цюриха домой в Австралию и добавил в список авторов еще несколько имен. Когда я выразила недовольство по этому поводу, руководитель института, в котором работал вышеупомянутый исследователь, заявил, что хотел бы пополнить этот список еще несколькими именами и счел бы это «честью» для своего университета. Мы включили в список всех этих людей, а потом еще пять человек. Я никого из них не знаю даже сейчас. До того, как этот вопрос разрешился, я получила письмо от одного адвоката, живущего на Гавайских островах. Его клиент – мой бывший студент, который в ожидании визы в США работал у меня в лаборатории, – тоже претендовал на соавторство. Он несколько лет не давал о себе знать. Как он мог узнать о том, что мы готовим статью? Это осталось для меня загадкой, и я предпочла не искать на нее ответ. Я просто включила его имя в список авторов.

Онкосупрессор PDZ связывается с канцерогенным белком Src. Если на его конце отсутствует одна аминокислота, супрессорный эффект PDZ прекращается, теряются межклеточные контакты и у клетки образуются похожие на ножки псевдоподии, с помощью которых она перемещается, становясь метастазом. Совместно со специалистами группы по секвенированию Института молекулярной генетики Общества Макса Планка мы попытались найти различия между метастатическими и неметастатическими клетками путем анализа профиля экспрессии генов, то есть анализа целого набора транскриптов или «транскриптом». Мы выявили 600 генов, характеризующихся различной экспрессией. В эту цифру трудно даже поверить. Далее я расскажу о том, как мы это сделали.

«– ом» и «-омик»

Студент факультета биоинформатики в Обществе Макса Планка сидит перед компьютером, не замечая входящих и выходящих из помещения; стол усеян полупустыми упаковками из-под печенья, а под столом – куча пластиковых бутылок. Он сравнивает транскриптомы нормальных и метастатических клеток. Все, что заканчивается на «-ом», содержит все компоненты определенного образца, все мРНК (транскриптомы), все белки (протеомы), все метаболиты (метаболомы), все киназы (киномы) и т. д. В данном случае действует принцип «Исследуем всё сразу». Особенно это относится к компонентам, которые сами по себе совершенно неизвестны и их изучают не отдельно каждый, а все вместе. (Одному моему другу – он не ученый – не нравится этот раздел, и он мне предложил убрать его. Вы можете это сделать сами. В любом случае принцип понятен, и все же, вероятно, стоит запомнить несколько технических выражений, если пожилому боссу хочется понимать, о чем говорят его молодые студенты.)

Итак, продолжим. Во-первых, есть компьютер с прекрасным названием Illumina, на котором выполняются все эти операции, секвенирование всех РНК после транскрипции в ДНК. Это высокоскоростной компьютер, с помощью которого осуществляется секвенирование и хранение последовательностей. Сегодня такие компьютеры есть в любом институте при каждом университете. Известные гены идентифицировать легко, а секвенирование неизвестных генов нужно проводить в полном объеме, что приводит к образованию миллиардов последовательностей, называемых «секвенирование нового поколения» (СНП), означающему новую версию предыдущих последовательностей. Повторные последовательности получают, чтобы снизить вероятность статистических ошибок; это называется «покрытие» (или охват), поэтому 10 повторений соответствуют 10-кратному покрытию. Для анализа всех генов образца применяется «геномика». Для фрагментации ДНК используется «метод дробовика», а отдельные части сшиваются обратно для последовательного удлинения. В данном случае нужно выучить новые понятия. Затем новые последовательности выстраивают в один ряд, и их сопоставляют с «референсными геномами» для идентификации. Это образец или модель генома, на которой сходятся ученые. Официальный референсный геном человека получают не от какого-то одного человека, это виртуальный геном. Его собрали из ДНК последовательностей более чем 20 доноров, и его состав постоянно обновляется.

Два «нормальных» генома отличаются друг от друга более чем 3 млн нуклеотидов – малыми нуклеотидными морфизмами (МНМ) (их английская аббревиатура SNP произносится как «снип»), точечными мутациями. Невероятное число различий – действительно ли существует так много «нормальных» различий? Различия касаются почти 0,1 % каждого генома, но что это значит? Возможно, в этом нет ничего особенного, по крайней мере это сразу же не приводит к заболеванию. Чтобы выяснить, какие именно различия указывают на заболевания, необходимо выполнить большой объем работ. Однажды эти гены определят с помощью персонифицированной медицины – нетривиальная задача. Что это за гены? Мы задались вопросом о различиях между транскриптомами, уровнем экспрессии генов, которая отличается у нормальных и метастатических клеток, и в качестве примера взяли белок Src. Одно значимое различие видно под микроскопом. В то время как нормальные клетки выращивают в трехмерных культурах клеток, в частности ацинозных, шароподобных структурах, «метастатический» белок делает их «текучими» (в силу действия некоторых расщепляющих протеаз).

Анализ последовательности указывает, что 600 транскриптов экспрессируются по-разному: в метастатических клетках количество транскриптов в 10, 100 и даже 1 млн раз больше, а у некоторых лишь двукратное отличие от нормальных клеток. Двукратная разница зачастую не принимается в расчет и рассматривается как нерелевантная, но я полагаю, что это неправильно. У нас две хромосомы, и если одна отсутствует, клетка находится на полпути к опухоли. Существует компьютерная программа, позволяющая идентифицировать все эти 600 генов, для чего используется база данных генной онтологии (ГО) или аналогичные базы данных. После того как мы исключили из списка все гены, присутствующие и в нормальных контрольных клетках, у нас все еще оставалось 435 генов, которые могут быть типичными для метастазов. Ряд генов влияет на миграцию, адгезию или апоптоз, а 17 являются транскрипционными факторами, которые, в свою очередь, могут «включить» гораздо больше генов. Как же это сложно! Может, некоторые гены более подходящие, чем другие? Существуют ли «основные», управляющие гены? Многие ученые их ищут, и мы тоже.

Еще один «-ом» – метагеном, то есть сумма всех геномов организма. Очень «модный» метагеном – это микробиом – совокупность всех микроорганизмов, которые могут ассоциироваться с человеком и находиться в ЖКТ, на коже и в органах репродуктивной системы. Столь же интересны образцы, взятые из почвы, сточных вод, озер, океанов, экскрементов живых или ископаемых животных, образцов из легких пациентов с кистозным фиброзом. Секвенируют даже образцы пекинского смога (он содержит микроорганизмы), а из реки Ганг берут пробы воды, чтобы понять, является ли вода этой реки действительно священной (в ней содержатся некоторые фаги, уничтожающие бактерии)! Для этого требуются сотни специалистов по биоинформатике и более совершенные компьютеры. Следующим мог бы стать вопрос о «метаболоме» – всех компонентах метаболизма. А затем? Кином всех киназ? Их уже известно 1000 видов. Я изучала одну из них, в связи с чем возникает вопрос: что нам нужнее – совокупность всех киназ, анализ одной специфической киназы или какого-то частного случая? А ответ следующий: нам нужна и та и другая информация.

Фримен Дайсон – один из лучших из ныне живущих математиков и физиков, который не получил Нобелевскую премию, но помог другим ученым получить ее и с которым я познакомилась во время работы в принстонском Институте перспективных исследований, – написал статью «Птицы и лягушки»[12]12
  Дайсон Ф. Птицы и лягушки в математике и физике // Успехи физических наук. – 2010. – Т. 180. – № 8. – С. 859–870. – Прим. ред.


[Закрыть]. В ней он рассматривает разные взгляды на научные проекты и на науку в целом – с близкого расстояния, расстояния прыжка и отдаленной перспективы. Нужно и то и другое. Однако, как правило, исследователи предпочитают либо одно, либо другое. Сам Дайсон относит себя к «лягушкам» (типичная британская сдержанность?). Его самая известная книга называется «Источники жизни». Почему во множественном числе? Их несколько? Этот вопрос мы рассмотрим позднее.

А что насчет вирома – совокупности всех вирусов? Их особенно сложно обнаружить и охарактеризовать с эпигенетической точки зрения. В наших геномах полно вирусов, которые интегрируются в разных локациях, поэтому считается, что «интерес представляют» только те, что локализуются в консервативном районе генома. Сайты интеграции вируса, как правило, не консервативны. Поэтому многие вирусы не обнаружены. Тем не менее в наших геномах удалось выделить некоторые вирусы, и когда мы узнали, как их много – существуют миллионы «ископаемых» ретровирусов (о чем см. ниже), это было большим сюрпризом.

На сегодняшний день известно в общей сложности 3000 типов вирусов, из которых около 150 типов в ряде случаев являются болезнетворными. В сточных водах выявлено 50 000 фагов. Следует помнить, что в целом на нашей планете существует 1033 вирусов и фагов! Можно ли их все изучить? Их слишком много. Поэтому надо сосредоточиться на болезнетворных вирусах и вернуться к «перспективе лягушек», что явно противоречит идее данной книги, цель которой – обратить внимание читателей на то, что большое число вирусов не являются болезнетворными. И все же их может оказаться слишком много.

Обсуждение вопроса о том, как справиться со всеми этими последовательностями – даже при наличии «облачных» технологий, – привело меня в полное изумление: полученные последовательности не нужно сохранять, их можно выбрасывать! А если они вам понадобятся, просто снова проведите секвенирование. Повторное секвенирование занимает меньше времени, чем сохранение последовательностей и их поиск в базе данных, – вот это да!

Рак – это нечто совсем другое?

Наш геном на 98 % состоит из «пустого пространства», и только 1,5–2 % его содержимого кодирует белки. Под пустым пространством подразумеваются не кодирующие белок последовательности интронного происхождения, прочая информация и просто «мусор». Некоторая часть «пустого пространства» содержит дефектные эндогенные ретровирусы. Интроны – участки, повышающие генетическую сложность человека с помощью сплайсинга, который обеспечивает комбинирование экзонов, «вырезая» интроны (интронные последовательности удаляются путем сплайсинга на уровне РНК с помощью механизма «петли» или «лассо»). Это позволяет добиться невероятного увеличения числа новых комбинаций для новых белков. Кроме того, существует больше ДНК-последовательностей, экспрессирующих регуляторные короткие микроРНК (мкРНК), содержащие 20–30 нуклеотидов, и, наоборот, длинные не кодирующие белок РНК – lncРНК (по-английски lnc произносятся как «линк»), состоящие из нескольких сот нуклеотидов, которые связываются с соответствующими РНК и регулируют их. Они и играют определенную роль в развитии лейкемии и в настоящее время являются предметом интенсивных исследований. Карло Кроче, онколог из Огайо (США), изучал нарушения хромосом и роль раковых белков в развитии лейкемии, а вместо этого обнаружил miR-15 и miR-16. Карло Кроче часто присутствовал и выступал на симпозиумах онкологов, организованных Милдред Шеель Фаундейшн. Милдред Шеель, супруга бывшего федерального президента ФРГ Вальтера Шееля, доктор медицины, которая уделяла большое внимание финансированию исследований рака в Германии, сама умерла от рака толстой кишки. Основанный ею фонд существует до сих пор, и ему уже несколько десятилетий. Я имела честь получить грант лично от Милдред Шеель, и это была самая крупная сумма, когда-либо выделявшаяся этой организацией (€1,3 млн). Но самой Милдред Шеель никто помочь не смог (и я не смогла помочь своим партнерам в борьбе со смертельным раком).

Карло Кроче создал своего рода сеть исследователей рака и не афишировал, как он выявил рак-специфичные микроРНК (мкРНК), но сейчас, всего несколько лет спустя, они доступны всем. Начался бум в области поиска разного рода некодирующих, то есть не кодирующих белок РНК (нкРНК). Несколько тысяч таких РНК выявлено при раке. Компании предлагают чипы для их выявления в образцах раковых клеток. Различные комбинации таких РНК характеризуют опухоли. Что касается рака – то заменяют ли мкРНК онкогены? Может быть, все, о чем говорилось выше, неверно? В определенном смысле да, в диагностике, поскольку мкРНК проще определить, и в настоящее время существуют чипы для обнаружения рак-специфичных мкРНК. В наши дни мкРНК определяют в крови, кале и слюне, то есть для диагностики осуществляется неинвазивный забор образцов. Однако, как отмечалось выше, некоторые из мкРНК задействованы в онкоген-специфическом механизме. Белок Myc и супрессор опухоли р53 являются двумя яркими примерами. Белок Myc действует через miR-17-92 и активирует многие другие гены, включая онкогены, в том числе Raf, и, если удалить miR, опухоль не разовьется. Исходя из этого, можно предположить, что miR играет ключевую роль и, вероятно, может стать терапевтической мишенью. Супрессор опухоли р53 действует через miR-34 и т. д.!

miR определяются практически во всех биологических объектах, которые можно себе представить, – трипаносомах, бактериях, растениях, млекопитающих – везде. Существуют наборы для экспресс-тестирования яиц на всем пути вплоть до птицефабрик на предмет выявления патогенов, вызывающих заболевания у человека. В этих наборах miR является биомаркером, позволяющим в промышленных условиях определять, в каких условиях происходило откладывание яиц, и это очень полезно для тестирования инспекторами здоровья животных. Это то, что поставщики рекомендуют делать хорошо образованным фермерам.

Кроме того, в вирусах имеются мелкие регуляторные РНК, которые обнаружили в HVB, а также в ВИЧ, и это стало предметом жарких споров. Мелкие miR могут регулировать в вирусах переход от ранних генов к поздним (хотя то же самое может делать и антисмысловая РНК).

Кроме того, мелкие РНК порождают эпигенетический эффект и в отношении рака. Эпигенетические изменения не кодируются в ДНК, они возникают не вследствие мутаций, а в силу действия мелких РНК. Они приводят к химическим изменениям ДНК в ответ на факторы среды (путем присоединения метиловых групп к нуклеотидам или посредством модифицирования хроматина путем ацетилирования и упаковки ДНК).

Эпигенетические эффекты, как правило, носят лишь временный характер и не передаются следующему поколению. К факторам среды относятся образ жизни, характер питания, вредные привычки (курение и потребление алкоголя), стресс и заболевания. Они могут привести к эпигенетическим изменениям, к специфическим моделям метилирования. Такие изменения видны невооруженным глазом, и у мышей о них говорит цвет шерсти: у специальных мышей с окраской агути, инфицированных вирусом рака, цвет шерсти свидетельствует об эффекте карциногенов (см. ниже). У здоровых мышей шерсть черная, а рыжая шерсть указывает на то, что мыши получают канцерогенный корм!

Диагностика рака более не может быть основана на исследованиях мутации или сверхэкспрессии онкогенов, необходимо принимать во внимание эпигенетические изменения, для чего требуются новые методы диагностики моделей метилирования (путем бисульфитной конверсии) – эти методы быстро получают распространение среди исследователей.

Кроме того, существуют длинные некодирующие РНК, которые бывают очень длинными и которые регулируют экспрессию генов в нормальных и раковых клетках.

И наконец, последнее, хотя и не по значимости, соображение: нужно упомянуть Отто Варбурга. Он хотел победить рак, потому что ужасно боялся умереть от этой болезни. В 1970-х гг. в Берлине незадолго до смерти он был подвергнут жесткой критике. Он предполагал, что раковые клетки не «дышат», а ферментируют. И я хорошо помню, что даже немецкая популярная, но не слишком респектабельная газета Bild-Zeitung, недолго думая, опубликовала довольно едкую статью о нем, что довольно странно, поскольку он, безусловно, один из величайших биохимиков за всю историю Германии. По мнению Варбурга, опухолевые клетки производят энергию через анаэробный химический процесс за счет расщепления сахаров в бескислородной среде. Как известно, такой метаболизм возникает при мышечной боли из-за недостаточного снабжения кислородом во время занятий спортом или физическими упражнениями. Таким образом, у раковых клеток своего рода «мышечная боль». Им требуются ингибиторы гликолиза, которые разрабатываются в настоящее время. В 1931 г. Варбург стал лауреатом Нобелевской премии за решение проблемы ферментации. В 2011 г. в Принстонском институте перспективных исследований (IAS), где проходил симпозиум по концепции рака Варбурга, я стала свидетелем своего рода возрождения его идей. На трех последовавших друг за другом заседаниях, участники которых признали идеи Варбурга, были показаны полученные им снимки. Гипоксия, отмечаемая в опухолевых клетках, обусловлена рак-индуцирующими мутациями и метаболическими изменениями. Варбург настолько боялся умереть от рака, что сам занимался производством молока и выращивал пшеницу на полях, располагавшихся рядом с его институтом в Берлине-Далеме. В настоящее время это Институт молекулярной генетики Общества Макса Планка. Только его лаборант имел право перерабатывать продукты питания. Он боялся, что его отравят? Ходит немало слухов о его серьезных разногласиях с членами семьи. Был случай, когда известная британская газета опубликовала сообщение о смерти Варбурга, но на самом деле он был жив и здоров. Варбург подал иск к газете, выиграл его и получил компенсацию, поскольку был публичным человеком и газете, прежде чем печатать информацию о его смерти, следовало получить подтверждение этого. В честь Варбурга названо объединение независимых ученых Otto Warburg Laboratories. Будучи руководителем одной из таких исследовательских групп и имея солидную поддержку, я опубликовала свои лучшие статьи по онкогенам, однако мне не удалось продвинуть идею, что опухолевые клетки не нуждаются в кислороде, и моим долгом перед своим научным учреждением было заняться исследованием этого вопроса. Мне очень неловко, но я об этом просто забыла.