Текст книги "Теломераза. Как сохранить молодость, укрепить здоровье и увеличить продолжительность жизни"

Введение

В последние годы ученые добились невероятного прогресса в понимании процесса человеческого старения. Их исследования привели нас на порог настоящего медицинского прорыва – возможности замедлить или даже обратить вспять процесс старения и вылечить множество заболеваний, связанных с возрастом.

Вы можете относиться к этому скептически и будете правы. Шарлатаны и мечтатели – я уж не говорю о косметических компаниях – уже не одно столетие обещают нам лекарство от старости. Задача, стоящая перед нами, огромна, и мы лишь в самом начале ее решения.

Но сейчас мы уже довольно ясно понимаем базовые факты о человеческом старении, которые подробно рассмотрим в этой книге. На основе этого понимания даже уже разработано несколько видов терапии, с помощью которых удалось добиться скромных результатов по изменению процесса старения. Сейчас мы близки к тестированию на людях уже куда более многообещающих видов терапии.

Большинство этих исследований остались незамеченными широкой публикой. В этой книге я расскажу о невероятных прорывах, которых уже удалось добиться, и о том, чего мы сможем добиться уже совсем скоро. Это потребовало настоящего сдвига парадигмы в понимании того, что такое старение. Как и всегда, старые парадигмы отмирают медленно, часто – даже раздражающе медленно.

Я – врач, так что для меня главное – клинические результаты. Понимание природы старения, безусловно, необходимо. Но главная цель – не просто понять, а разработать методики продления жизни, лечения болезней и облегчения страданий.

Чтобы добиться этого, требуются не только фундаментальные исследования, но и воля корпоративных советов директоров, которые контролируют финансирование, необходимое для разработки и тестирования лекарств. Я расскажу вам несколько инсайдерских историй о трудной дороге к прогрессу в отрасли с постоянно меняющимися корпоративными приоритетами и устаревшими парадигмами.

Я работаю над вопросами старения более тридцати лет – и как врач, и как ученый-исследователь. Я посвятил всю карьеру исследованию причин старения и разработке видов терапии, которые могут изменить течение этого процесса. Кроме того, я посвятил немало времени, объясняя своим коллегам-ученым последние достижения в этой отрасли: я редактирую Journal of Anti-Aging Medicine, а также написал учебник Cells, Aging, and Human Disease, выпущенный издательством Oxford University Press.

В этой книге я постараюсь познакомить с новейшими исследованиями старения широкие массы читателей. Думаю, она покажется вам интересной, неожиданной и полной надежд.

Глава первая
Теории старения

Я не хочу стать бессмертным благодаря моим работам. Я хочу стать бессмертным благодаря тому, что не умру

Вуди Аллен

Около 70 тыс. лет назад первые люди – наши прямые предки – конкурировали с неандертальцами и Homo erectus. И те и другие конкуренты были сильными, умными, имели свой язык и умели производить инструменты. Мы были сравнительно хлипкими, так что нам мало что можно было посоветовать в прямом соперничестве с более древними гоминидами. Наше единственное заметное преимущество было довольно странным и на первый взгляд могло показаться даже недостатком. Мы умели думать и говорить о вещах, которые на самом деле не существуют.

Это изменило все.

Мы умели рассуждать об абстракциях: «завтра», «бог», «искусство», «наука», «мечты», «сострадание». В эти абстракции нельзя бросить копье, их нельзя съесть, украсть, сломать или уничтожить. Но именно они не только сделали нас людьми: они, как ни странно, еще и улучшили наши шансы на выживание. Мы могли не только говорить о неосязаемых вещах, жизненно необходимых для общественной организации: верности, сотрудничестве, стратегии, – но еще и представлять себе вещи, которые можно создать: оружие, инструменты, сельское хозяйство, законы.

Эти способности – абстрактное мышление и воображение – лежат в основе нашей способности творить. Люди создают не только произведения искусства и инструменты, но и теории – религиозные и научные объяснения того, как работает мир, – а это в конце концов позволяет нам изменить нашу собственную реальность. Научный прогресс находится в прямой зависимости от этого навыка. Мы конструируем некое представление о том, как работает реальность, проверяем наши объяснения, а затем используем их, чтобы улучшить реальность. Собственно, вот что такое научная теория: взгляд на реальность, который мы можем проверить, а потом использовать его, чтобы улучшить мир. Мы лечим болезни, выращиваем пищу и постепенно делаем человеческую жизнь все легче и безопаснее.

Человек – единственное существо, которое умеет так делать. Способность работать с абстрактными идеями отсутствует у всех других животных, даже у самых близких наших родственников – шимпанзе и горилл.

Ключ к использованию теории для улучшения человеческой жизни – или для превращения мечты в реальность – состоит в наличии нужных инструментов и знаний, позволяющих ими пользоваться. Я часто использую следующее сравнение: каждому кораблю, чтобы пуститься в плавание, нужна карта.

КАК ПЕРЕХИТРИТЬ ГОРИЛЛУ

Коко была первой гориллой, которую удалось научить языку жестов. Когда ей было три года, меня назначили ее «нянькой»: я проводил с ней по шесть часов в неделю целый год. Коко понимала более тысячи знаков и очень искусно придумывала игры. Она поняла, что меня нельзя кусать (правда, только после того, как я укусил ее в ответ), но придумала следующую забаву: натягивала на себя мой мешок для грязного белья – так, что из-под серой ткани торчали только две черные мохнатые ноги, – а потом прыгала на меня с кухонного стола и пыталась догнать. У игры было следующее «правило»: если она меня догоняла, то ей разрешалось меня укусить – но только в том случае, если у нее на голове был мешок, так что я не видел, как она кусает. Серый мешок для грязного белья почему-то изменил все. Он помог ей придумать новую игру со мной. С другой стороны, Коко, конечно, была умнее любого другого животного, с которым мне приходилось иметь дело, но она так и не поняла знаков, обозначающих абстракции, а без абстракций нет ни человеческого мышления, ни человеческого общества.

Иногда корабль бывает простеньким, а вот карта – очень сложной. Для профилактики оспы, например, корабль – это просто острая игла, инфицированная коровьей оспой. Это все, что необходимо нам для прививки от оспы, если мы знаем, как ее делать. Но сначала нам понадобилась карта: знания о микробах, вакцинации, отличии человеческой оспы от коровьей, инфекциях и так далее.

В этой главе вас ждет рассказ о картах, которые мы нарисовали, пытаясь разобраться в процессе старения. Как мы увидим, единой карты с консенсусом не существует – есть лишь куча разнообразных карт и их толкований, конфликтующих между собой. Но сейчас мы наконец постепенно начали составлять карту, которая действительно объясняет процесс старения. А что касается корабля – инструменты, необходимые для изменения процесса старения, за последние 500 лет значительно улучшились, и последние лет десять мы стоим на пороге серьезного клинического прорыва.

Давайте начнем с изучения нескольких конкурирующих карт, которые мы нарисовали в попытках разобраться в старении. Во всех них есть зерно истины, но ни одна из них не разрешает загадку полностью.

Энтропийная теория старения

Поначалу мы даже не считали, что старение – это проблема, которую нужно решать. Старение живых организмов – вовсе не уникальное явление. Да и не только живых: горы стареют, галактики стареют, даже сама Вселенная стареет. Более того, второй закон термодинамики гласит, что энтропия любой закрытой системы всегда возрастает, беспорядок всегда увеличивается. Вот почему ваша машина не заведется, если вы к ней до этого несколько лет не притрагивались. Через несколько миллионов лет горная гряда превращается в пыль. Через 11 миллиардов лет даже само Солнце станет холодным. Стареет абсолютно все.

Жизнь зависит от порядка, структуры и организации. Если беспорядка станет слишком много, жизнь не сможет поддерживать себя, так что загадка показалась нам решенной. Организмы стареют, потому что этого требует сама природа физической Вселенной.

Немало конкретных теорий подпадают под общий «зонтик» энтропийного старения. Эти теории утверждают, что простейшего факта жизни – «все устает и изнашивается» – достаточно, чтобы объяснить процесс старения.

Многие из этих подходов – вариации на тему. Теория взаимопересечения гласит, что любое старение вызывается тем, что молекулы со временем связываются и пересекаются друг с другом, что мешает их нормальному функционированию. Схожая теория обвиняет во всем конечные продукты гликирования (КПГ): молекулы глюкозы связываются с молекулами белков, вызывая накопление отходов в организме и потерю функциональности.

Есть множество других объяснений, называющих причиной старения накопление различных других отходов, например липофусцина – пигментированного липида, скапливающегося во многих стареющих клетках.

Одна из самых заманчивых вариаций на тему рассматривает повреждение не обычных молекул и ферментов, а самого важного для живых клеток набора молекул – ДНК. В этих теориях утверждается, что с течением времени ДНК постепенно накапливает в себе повреждения, и это мешает ей производить важнейшие белки. Постепенно клетка становится все менее функциональной, начинается старение, и в конце концов клетка полностью гибнет.

Все эти теории основаны на фундаментальной истине: с течением времени неизбежно происходят повреждения. Молекулы действительно связываются, отходы действительно накапливаются, даже ДНК действительно повреждается. Но эти теории недооценивают невероятную силу клеточной регенерации. Да, некоторые клетки стареют и приходят в негодность, но другие остаются совершенно здоровыми, живут и размножаются без каких-либо ограничений – несмотря на космические лучи, накопление отходов и изменения окружающей среды.

В течение миллиардов лет вся жизнь на Земле была одноклеточной, и эти отдельные клетки могли размножаться сколько угодно раз. Старели ли эти клетки – вопрос дискуссионный, но совершенно ясно, что с каждым репродуктивным циклом, с каждым разделением старой клетки на две дочерние, «биологические часы» запускались заново. Обе дочерние клетки были молоды и здоровы.

Живые организмы ремонтируют и заменяют свои компоненты с потрясающей скоростью. Если в вашей машине каждый год заменять все запчасти, в теории вы сможете ездить на ней вечно. Как мы увидим, одноклеточные организмы именно так и работают. Закон энтропии при этом не нарушается, потому что Земля – не замкнутая система. Земля постоянно получает свет и энергию от Солнца. Ядерные реакции внутри Солнца генерируют энтропию с огромной скоростью, но живые организмы используют солнечную энергию, чтобы поддерживать себя и процветать. Не существует такого физического закона, который утверждал бы, что организм не может жить и процветать бесконечно – по крайней мере, до тех пор, пока светит Солнце.

Подведем итог: существует целая категория теорий, которая пытается объяснить старение энтропией, описывая его в терминах усталости, износа, повреждений и накопления отходов. Эти теории содержат в себе зерно истины, но полного объяснения не дают. Некоторые клетки и организмы гибнут из-за энтропии, другие же – нет. Нужно смотреть глубже.

МЕДУЗА И БЕССМЕРТИЕ

Способность процветать и оставаться в живых сколь угодно долго – привилегия не только одноклеточных организмов. Turritopsis dohrnii, которую сейчас называют «бессмертной медузой», похоже, умеет обращать старение вспять. Это беспозвоночное животное умеет «стареть назад», до состояния простейшего. Ее часто называют «медуза Бенджамина Баттона». Впрочем, в отличие от литературного персонажа, эта медуза затем начинает снова стареть, и этот процесс может повторяться, насколько мы понимаем, бесконечное число раз.

Как утверждают авторы статьи 1996 года об этом феномене, медуза обладает «потенциалом для преобразования, равных которому нет во всем животном мире»[1]1
  Piraino, S., Воет., Р, Aeschbach, В., et at. «Reversing the Life Cycle: Medusae Transforming into Polyps and Cell Transdifferentiation in Turritopsis Nutricula (Cnidaria, Hydrozoa).» The Biological Bulletin 190, no. 3(1996): 302-12.


[Закрыть]. Позже в статье в New York Times писали, что это открытие «похоже, опровергает самый фундаментальный закон живого мира: вы рождаетесь, а потом умираете»[2]2
  Rich, N. «Can a Jellyfish Unlink the Secret of Immortality?» New York Times, November 28, 2012.


[Закрыть].

Животные из рода гидр, похоже, тоже не стареют. Омары, конечно, не бессмертны, но с возрастом они становятся лишь все больше и плодовитее, избегая возрастных проблем, от которых страдает большинство многоклеточных организмов.

Медуза и гидра наносят еще один удар по энтропийной теории старения.

Виталистская теория старения

Идея, что мы стареем, потому что «в нас что-то заканчивается», очень стара. Много веков назад ее называли витализмом; эту идею можно найти еще в трудах древних греков, в том числе Аристотеля, Гиппократа и Галена. Мы стареем, потому что что-то в нас – некая жизненная искра – держится лишь определенный промежуток времени, а потом мы умираем, потому что эта «искра» перестает гореть, и мы превращаемся в неживую материю.

В общем и целом эти объяснения называются гипотезами «скорости жизни». Самое очевидное из подобных объяснений – «гипотеза сердцебиения»: количество ударов сердца у каждого живого существа строго ограничено. Приближаясь к этому критическому пределу, вы стареете; достигая его, вы умираете. Эта теория частично объясняет одну из самых очевидных аномалий старения: не все организмы стареют с одинаковой скоростью. Считалось, что раз у небольших животных быстрее бьется сердце (или быстрее работает обмен веществ, или выше скорость дыхания), они стареют быстрее, чем крупные. С этой точки зрения собаки живут меньше, чем люди, оттого, что у них быстрее бьются сердца.

Концепция жизненной силы (также называемой elan vital, жизненной искрой или просто душой) была в начале XX века просто отброшена наукой из-за дефективной логики (у клеток разве бьется сердце?) и отсутствия эмпирических доказательств. Но я все равно привожу здесь эту теорию, потому что общая идея – «старение происходит из-за того, что у нас в организме что-то заканчивается», – никуда не делась, пусть и приняла более современные формы.

Главное заблуждение в подобных рассуждениях – мы стареем, потому что в организме заканчивается какой-либо важный компонент (неважно, удары сердца, митохондрии или гормоны), – состоит в том, что сразу можно задать вопрос: а какова причина старения в данном случае? Если старение вызывается изменениями в митохондриях, что вызывает эти изменения? Если оно вызывается ограниченным количеством ударов сердца, то что управляет этим ограничением? Если бы старение вызывалось, допустим, тем, что ключевая эндокринная железа теряет жизненную силу, – что заставляет саму эту железу стареть?

Гормональная теория старения

Идея, что старение вызывается гормональным дефицитом, до сих пор довольно популярна. Самые ранние работы на эту тему появились в китайской медицине. В западной медицине отрасль эндокринологии – диагностика и лечение заболеваний, связанных с гормонами, – расцвела в XIX веке. Эндокринология быстро стала и основным направлением науки, и общепризнанным клиническим методом. Но, как и в случае со многими достижениями медицины, к сожалению, за этим последовали необоснованные заявления и выдача желаемого за действительное.

Самые эффектные заявления были связаны со старением в половой сфере. Их авторы использовали яички (или, реже, яичники) молодых животных; пациентам либо давали эти половые органы в пищу, либо приживляли, либо делали инъекции их экстрактов. Самым выдающимся лидером нового направления эндокринологии был Шарль-Эдуар Броун-Секар – всемирно знаменитый врач, практиковавший во Франции, Англии и США в середине XIX века. Он говорил, что «восстановил половые силы путем приема в пищу экстрактов обезьяньих яичек». Те из нас, кто придерживается шутливой рекомендации Марка Твена – съедать на завтрак живую лягушку, потому что ничего хуже в этот день уже не случится, – явно не были знакомы с подходом Броун-Секара к самосовершенствованию!

Правда оказалась даже страннее вымысла: появилась еще более причудливая антивозрастная терапия – пересадка яичек шимпанзе мужчинам (и обезьяньих яичников женщинам). Врач Сергей Воронов делал эти операции по всему миру; в 1930-х годах началась настоящая терапевтическая мания. Операции были настолько популярны, что французское правительство даже запретило охоту на обезьян в своих колониях; после этого Воронов пытался разводить обезьян специально для этих целей. Похожие эксперименты распространились и в США: там набрали популярность инъекции подкрашенной воды и пересадка козлиных яичек.

Даже сейчас многие верят, что тестостерон и эстрогены могут обратить старение вспять. В определенной степени эта идея основана на эмпирических данных: уровень этих стероидных гормонов действительно уменьшается с возрастом. У большинства мужчин уменьшение проходит постепенно; у большинства женщин оно более заметно и происходит после менопаузы.

Распространенное мнение – если уровни гормонов снижаются с возрастом, то гормональное замещение снова сделает меня молодым (молодой), – не только основано на плохой логике, но и опровергается медицинскими данными. Заявления о том, что гормонозамещающая терапия (ГЗТ) помогает некоторым людям почувствовать себя моложе, ничем не отличаются от заявлений вековой давности о том, что тот же эффект оказывают обезьяньи яички, рог носорога и подкрашенная вода.

ЦЕННОСТЬ ГОРМОНОВ РОСТА

На конференции в Марокко, посвященной проблемам старения, меня спросили, какую ценность для борьбы со старением представляет гормон роста. «Он, несомненно, ценен, – ответил я. – Правда, главная ценность – не в покупке гормона роста, а в его продаже. Он ничего не делает со старением, но рынок создался довольно обширный». Фармацевтическая компания, продававшая гормон роста, больше не приглашает меня на свои конференции.

Могут ли гормоны иногда иметь полезный терапевтический эффект? Да, безусловно.

Могут ли гормоны замедлить, остановить или обратить вспять старение? Нет.

Митохондриальная (свободнорадикальная) теория старения

Возможно, самое широко известное объяснение старения – это митохондриальная (свободнорадикальная) теория, впервые опубликованная Денхамом Харманом в 1972 году. Свободные радикалы имеют естественное происхождение; это побочный эффект метаболизма, особенно метаболизма, происходящего в наших митохондриях. Как вы, возможно, помните из школьного курса биологии, митохондрии – это «энергетические станции» клеток. Подобно мощным ядерным реакторам, митохондрии вырабатывают большое количество энергии. И, опять-таки подобно ядерным реакторам, при этом возникает немало отходов.

Сжигая метаболическое топливо (например, глюкозу), наши организмы создают свободные радикалы – заряженные молекулы, которые нарушают работу других молекул. К счастью, подавляющее большинство свободных радикалов создаются внутри митохондрий и остаются там, вдали от важнейших молекул наших клеток и еще дальше от ДНК и наших генов, надежно спрятанных в ядре клетки. Но вот свободные радикалы, которым удается вырваться из митохондрий, повреждают сложные биологические молекулы в наших клетках – ДНК, мембранные липиды и важнейшие ферменты.

Митохондриальная (свободнорадикальная) теория весьма авторитетна. Некоторые из важнейших изменений, происходящих в стареющих клетках, непосредственно вызываются свободными радикалами и повреждениями, которые они наносят. Когда наши клетки стареют, происходят четыре важных изменения, связанных со свободными радикалами: в их производстве, улавливании, уборке и ремонте.

ОТЕЦ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЙ ТЕОРИИ

Денхам Харман, «отец свободнорадикальной теории» и первый сторонник митохондриальной теории старения, был выдающимся человеком. (К сожалению, он умер в ноябре 2014 года.) Он родился почти век назад, получил степень кандидата наук, затем заинтересовался причинами старения, получил второе высшее образование, стал доктором медицины в Стэнфорде, а потом всю оставшуюся жизнь проработал профессором медицины, пытаясь понять и объяснить старение человека. В 1970 году он помог основать Американскую ассоциацию антистарения (AGE). В 1985 году Харман основал Международную ассоциацию биомедицинской геронтологии (IABG). Работая с Денхамом в советах директоров AGE и IABG, я видел, как он мог часами прислушиваться к мыслям окружающих – даже менее знающих и мудрых – с бесконечной вежливостью и терпеливостью. Лишенный всякого высокомерия, Харман был заботливым, добрым, уважаемым и даже обожаемым в отрасли борьбы со старением.

Первое изменение – рост производства свободных радикалов. Молодые митохондрии производят меньше свободных радикалов и много энергии. В старых клетках, однако, на единицу произведенной энергии приходится больше свободных радикалов. А чем больше появляется свободных радикалов, тем больше и повреждений.

Второе изменение – улавливание. Большему количеству свободных радикалов удается «сбежать» из митохондрий в другие части клетки, в том числе в ядро. Это происходит, потому что липидные мембраны, из которых состоят стенки митохондрий, с возрастом становятся все «дырявее».

Третье изменение связано с уборкой. В молодых клетках уборщики свободных радикалов эффективно захватывают свободные радикалы. В старых клетках вырабатывается меньше уборщиков, так что свободных радикалов остается больше, и они наносят более значительный урон.

Четвертое изменение состоит в том, что старые клетки менее способны ремонтировать повреждения, нанесенные свободными радикалами, так что стареющие клетки не только получают больше повреждений от свободных радикалов – из-за повышенного их производства и проблем с улавливанием и уборкой, – но и медленнее ремонтируют эти повреждения. (В случае с ДНК замедляется скорость ремонта; в случае со всеми остальными молекулами замедляется скорость замены.)

Эти процессы создают замкнутый круг. Все четыре процесса – производство, улавливание, уборка и ремонт – взаимосвязаны, и в результате стареющие клетки начинают функционировать все хуже и хуже.

Считать этот лавинообразный процесс метаболических повреждений причиной старения, конечно, очень заманчиво, но на самом деле подобные выводы ничем не обоснованы. Свободнорадикальная теория, конечно, весьма элегантна, и с ней согласна широкая публика, но эта теория страдает от одной важной проблемы: она объясняет многое из того, что происходит при старении клетки, но не объясняет причины всех этих изменений. Почему эти четыре процесса – производство, улавливание, уборка и ремонт – меняются с возрастом? Из-за чего эта лавина вообще сходит с горы?

В некоторых клетках, например, человеческих гаметах (половых клетках), подобных изменений не наблюдается, несмотря на непрерывную линию наследования, уходящую на несколько миллиардов лет назад. Почему же свободным радикалам хватает нескольких лет, чтобы необратимо повредить одни клетки, а вот с половыми клетками или одноклеточными организмами они ничего не могут сделать в течение миллиардов лет?

Более того, уничтожение свободных радикалов (если такое в принципе возможно) стало бы катастрофой. Нам необходимы свободные радикалы, чтобы выжить: мы используем их для модулирования экспрессии генов и убийства микробов. Если мы уменьшим концентрацию свободных радикалов в здоровых клетках, то изменятся паттерны экспрессии генов, и клетка станет менее функциональной. Наша иммунная система использует свободные радикалы в высокой концентрации, чтобы атаковать «непрошеных гостей» организма, например, бактериальные инфекции. Свободные радикалы, возможно, и являются одной из движущих сил процесса старения, но вместе с тем они играют и нормальную, полезную роль в нашей физиологии.

Когда мы пытаемся замедлить старение, влияя на свободные радикалы, результаты получаются в лучшем случае неоднозначные. Есть немало хороших работ, которые говорят, что мы можем увеличить среднюю продолжительность жизни лабораторных животных, минимизируя повреждения клеток свободными радикалами, но нет никаких доказательств того, что с помощью манипуляций со свободными радикалами можно увеличить максимальную продолжительность жизни.

Кстати, тот же аргумент применим и к дискуссиям об окислителях и антиоксидантах. В живых организмах окисление – это часть процесса пищеварения. Окисление – это процесс, при котором кислород вступает в реакцию с молекулами, производя двуокись углерода и воду и выделяя энергию. Многие склонны верить, что окисление – это еще одна причина старения, но в реальности все сложнее. Мы не просто не можем выжить без окисления (и кислорода!) – нет вообще никаких доказательств, что антиоксиданты как-то влияют на процесс старения. Как и в случае со свободными радикалами, избыточное неконтролируемое окисление, безусловно, вызывает проблемы, но производство свободных радикалов и окисление – неотъемлемая часть нашего обмена веществ. И ни то, ни другое не является настоящей движущей силой старения.

Мы не сможем сказать, что объяснили процесс старения, до тех пор, пока с помощью этого объяснения не получится предсказать, какие митохондрии, клетки и организмы будут стареть, а какие – не будут. Митохондриальная свободнорадикальная теория старения отлично исполняет описательную функцию, но вот предсказательной не является.