Текст книги "Теломераза. Как сохранить молодость, укрепить здоровье и увеличить продолжительность жизни"

Диетическая теория старения

Говорить о существовании некой особой «диетической теории старения» – это, возможно, преувеличение, но о продлении жизни с помощью диеты написано множество книг и статей.

Перед этой книгой, конечно, не стоит задача опровергнуть миллионы слов, высказанных на эту тему, но вот подвести краткий итог на основании современных научных данных я могу. Безусловно, существуют доказательства того, что плохой рацион питания приводит к заболеваниям, а хороший может эти заболевания предотвратить, но нет никаких доказательств того, что даже самая хорошая диета может остановить старение или обратить его вспять.

ДИЕТИЧЕСКИЕ МИСТИФИКАЦИИ

История полна рассказов о людях, которые прожили невероятно долгую жизнь, потому что правильно питались. Марко Поло, например, познакомился с индийскими йогами, которые рассказали ему, что живут по 150–200 лет, питаясь лишь рисом, молоком, серой и – невероятно пренебрегая и своим здоровьем, и нашим доверием – ртутью! Выяснить, кто кого обманывал – йоги Марко Поло или же Марко Поло всех нас, – так с точностью и не удалось. В любом случае это всего лишь один из сотен исторических примеров, когда россказни о невероятно долгой жизни подкрепляются не особым питанием, а нашим врожденным доверчивым оптимизмом.

Старение – это не болезнь, связанная с питанием. Неважно, сколько мы едим и насколько здоровую пищу: никакие манипуляции с диетой не смогут остановить или обратить вспять процесс старения.

В 1934 году, впрочем, Мэри Кроуэлл и Клайв Маккэй из Корнелльского университета обнаружили, что с помощью строгого ограничения калорий ожидаемую продолжительность жизни лабораторных крыс удается продлить вдвое. Точных данных по людям или другим приматам нет до сих пор, но есть причины считать, что значительное ограничение калорий действительно может значительно продлить человеческую жизнь. (А если и не может, то, по крайней мере, жизнь покажется длиннее.)

Даже несмотря на все это, нет никаких доказательств того, что ограничение калорий может остановить или отключить процесс старения. Многие ученые считают, что люди, ограничивающие калорийность принимаемой пищи, – это на самом деле не «экспериментальная», а «контрольная» группа. Они указывают на то, что животные (и люди) эволюционировали таким образом, чтобы преуспевать на низкокалорийной диете. В природе калории достать довольно трудно. Мы эволюционировали таким образом, чтобы выживать без особой еды, а сейчас, благодаря достижениям современного общества, мы погребены под изобилием еды и не в состоянии контролировать свой прием пищи. С этой точки зрения чудом является не то, что мы живем дольше, если едим меньше, а то, что нам вообще удается выживать на фастфуде, малопитательной еде и изобилии «пустых» калорий, типичных для рациона жителей развитых стран.

Генетическая теория старения

Во второй половине XX века стало модно объяснять мир через генетические термины, отбрасывая практически все остальные точки зрения. Сейчас мы практически смирились с идеей, что все – от сердечно-сосудистых заболеваний до болезни Альцгеймера, от остеоартрита до старения – вызывается определенными генами.

Генетические объяснения, конечно, очень сильны, но к ним нужно обращаться с большой осторожностью: слишком часто они просто неверны.

Иногда делается простое предположение: гены – причина всех болезней, в том числе старения. Но у идеи «генов старения» есть две очень большие проблемы.

Первая проблема: большинство характерных черт организма (например, рост), болезней (например, атеросклероз) и сложных изменений (например, старение) невозможно свести к одному гену или даже небольшому количеству генов. Несомненно, гены, коррелирующие со всем вышеперечисленным, существуют, но идеи, что один или несколько вызывают какое-то конкретное сложное явление, очень редко верны и обычно наивны. Например, если говорить о росте, мы знаем, что на то, насколько высокими вы вырастете, влияют гены, факторы окружающей среды и эпигенетические факторы (наследуемые свойства, не являющиеся частью последовательности ДНК). Нет никакого единственного «гена роста», который определяет ваше телосложение.

Вторая проблема: гены не так важны, как их экспрессия – эпигенетика. Из-за нашего узкого взгляда на гены мы обычно не замечаем всей ее важности. В начале XX века, например, некоторые биологи считали, что в пальцах ног у нас совсем не такие гены, как на носу. Но это, конечно, неверно: гены в любой части нашего тела абсолютно одинаковы. Разница между типами клеток – не в генах, а в паттернах экспрессии генов – эпигенетических паттернах. Нет специальных генов пальцев ног – только паттерн экспрессии генов, в результате которого вырастает палец ноги. Во всех обнаруженных типах клеток и тканей есть свои паттерны экспрессии. Для аналогии представьте себе симфонический оркестр, который с одинаковым успехом умеет играть Моцарта, блюз и, скажем, Grateful Dead: разница не в инструментах, а в нотах, которые дали оркестрантам. Как ни странно, разница между клетками пальца ноги и носа точно такая же, как между молодой и старой клеткой: гены в них одинаковые, а вот паттерн экспрессии разный. Между моими клетками в возрасте шести и шестидесяти лет разница не генетическая, а эпигенетическая. Так что охота за «генами старения» – безнадежное дело.

Регулярно ученые находят все новые «гены старения», демонстрируя отсутствие проницательности и понимания. Безусловно, существуют конкретные гены и аллели[3]3
  Аллель – это альтернативная форма гена. У гена, определяющего цвет глаз, например, есть аллель для голубых и карих глаз.


[Закрыть], которые чаще встречаются у людей, проживших недолго, а также гены и аллели, которые чаще встречаются у долгожителей, но называть их «генами старения» было бы неверно.

Как мы увидим позже, точно так же неверно понимают и болезни, связанные с возрастом. Каждый год мы с радостью обнаруживаем очередную горстку генов, якобы вызывающую болезнь Альцгеймера или атеросклероз. Снова и снова данные просто показывают не причинно-средственную связь, а корреляцию, причем слабую. Один ген, как говорят, отвечает примерно за 1 % всех случаев болезни Альцгеймера, другой ген – еще за 2 %, так что довольно много случаев остается необъясненными. Подразумевается почему-то всегда одно и то же: когда-нибудь нам удастся идентифицировать и гены, отвечающие за остальные 97 % случаев болезни Альцгеймера, если нам дадут достаточно денег на исследование. К сожалению, поиск генов, вызывающих болезнь Альцгеймера, – примерно такое же безнадежное занятие, как и поиск генов, вызывающих старость.

Проблема состоит не в том, что нам не хватает финансирования или ученых, а в том, что мы до сих пор по-настоящему не понимаем роли генов в основных процессах, связанных со старением и возрастными заболеваниями, а также того, как паттерны экспрессии генов меняются с возрастом. Другими словами, все очень напоминает анекдот о человеке, который потерял ключи на темной улице: мы ищем возле фонаря, потому что при свете искать лучше, хотя на самом деле ключи мы потеряли в темном переулке в квартале отсюда. Мы ищем гены старения, потому что их легко идентифицировать, просто объяснить, а в нынешнем научном климате под них легче выбить себе финансирование.

К сожалению, когда речь заходит о старении и возрастных заболеваниях, настоящие причины нужно искать не в генах, а в паттернах экспрессии генов.

Слепцы и слон

Мы посмотрели на старение с нескольких точек зрения: свободные радикалы, митохондрии, питание, гормоны, усталость и износ, генетика, клеточная биология и так далее. Каждый взгляд настолько отличается от всех остальных, что кажется, что они просто не могут быть все верны.

В этой ситуации уместно будет в качестве аналогии вспомнить классическую историю о слепцах и слоне. Шестерых слепцов попросили описать слона. Первый слепец ощупал ногу и сказал, что слон – это колонна. Второй ощупал хвост и сказал, что слон похож на веревку. Третий ощупал хобот и сказал, что слон похож на змею. Четвертый ощупал ухо и сказал, что слон похож на веер. Пятый ощупал ребра и сказал, что слон похож на стену. Наконец, шестой ощупал бивни и сказал, что слон похож на дудочку. Каждый из них точно описал свою часть слона, но никто из слепцов и близко не подошел к описанию слона целиком.

Каждая из различных теорий старения, описанных мной, до определенной степени достойна доверия, но все они неполны. Ни одной из них не удалось описать «слона» целиком. Словно слепцы, наши ученые дали точные описания тех частей процесса старения, которые изучали. Каждая из этих теорий основана на точных и достоверных данных, но никто из нас не смог описать процесс старения целиком. Мы были честны, умны, у нас были хорошие намерения, но никто из нас не смог объединить все данные в единственное корректное объяснение того, как все-таки работает процесс старения.

Как же нам объединить все это в целого «слона»?

Я профессор медицины, так что смотрел на старение в первую очередь с точки зрения медицинского вмешательства: есть ли способ предотвратить или вылечить возрастные заболевания? Может быть, если нам удастся по-настоящему понять механизмы старения, то мы сможем вылечить болезнь Альцгеймера, атеросклероз и другие связанные со старостью заболевания, с которыми я каждый день сталкиваюсь в своей медицинской практике.

С 1980 года я не только веду курсы по биологии и старению, но и работаю исследователем, а также лечу людей преклонного возраста.

Кроме того, я немало времени посвятил работе с детьми, демонстрирующими симптомы раннего старения. Дети с прогерией Гетчинсона – Гилфорда (часто ее называют просто «прогерией») умирают от старости примерно в 13 лет. Эти дети не просто выглядят старыми: их клетки на самом деле старые. Они умирают от заболеваний, которые мы считаем возрастными, – чаще всего от инсультов и инфарктов. Одно дело – знать семидесятилетнего дедушку, который умер от сердечного приступа в саду, бросая мячик внуку, и совсем другое – знать семилетнего мальчика, который выглядел как семидесятилетний и умер от сердечного приступа, играя в салочки с молодой мамой. Это несообразное явление – ребенок, умирающий от «болезней старости», – оставляет глубокое впечатление.

Теломеры – это структуры ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. В 1992 году мы обнаружили, что дети с прогерией рождаются с короткими теломерами. Их теломеры – такие же, как у людей в возрасте за семьдесят. Это открытие, а также некоторые другие, ясно показало, что старение – у нормальных людей, у детей с прогерией, в клетках, в других организмах – тесно связано с теломерами. Но нам были известны и другие вполне обоснованные теории, поддержанные достоверными данными. Как мы могли объединить наши растущие знания о теломерах и старении клеток с этими теориями?

Проблема состояла в точке зрения.

Теорий много, данных и вовсе огромное количество, но всегда находились такие, которые просто не вписывались в единую связную картину, описывающую процесс старения. Можно сказать, перед нами лежала тысяча деталей сложной машины, и у нас было несколько десятков идей о том, как же ее собрать, но у каждого, кто пытался собрать из этих деталей функционирующее устройство, неизменно оставалось несколько лишних запчастей. Хуже того, машина так ни разу и не заработала.

У меня случилось прозрение, когда я в начале 90-х посетил конференцию по проблемам старения в Лейк-Тахо, штат Калифорния. Я собирался поехать туда, послушать доклады с новейшей информацией и внести ее в новое издание учебника, посвященного старению.

Некоторые точки зрения, представленные на конференции, были чуть ли не диаметрально противоположными. Там были лекции о свободных радикалах, эволюции и других гранях проблемы; я потратил немало времени, работая «переводчиком» для окружающих. Ученые плохо разбирались в общепринятой медицинской терминологии («Что такое нестероидное противовоспалительное средство?»), а врачам, в свою очередь, оказалась незнакомой терминология исследовательская («Что такое Саузерн-блот?»). Поскольку я принадлежу сразу к обоим лагерям, то мне часто приходилось помогать с объяснениями разных точек зрения. Иногда мне даже казалось, что моей задачей на конференции было объяснять слепцу, держащемуся за ногу слона, почему слепец, держащийся за хвост, тоже прав.

В середине конференции Кел Харли, клеточный биолог, с которым я сейчас дружу, прочитал лекцию по последним работам о теломерах и старении клеток. Он сказал, что если знать возраст клетки и длину, на которую уменьшились теломеры в клетке, то эти числа идеально пропорциональны. Зная одно число, вы знаете и другое.

Буквально за несколько минут все, что я знал как профессор медицины, и все, что я преподавал студентам, перекристаллизовалось по совершенно новому шаблону. Я увидел, как все точки зрения, даже самые противоположные и противоречивые, объединяются в ясную, четкую картину.

СТАРЫЕ ДЕТИ: ТРАГИЧЕСКАЯ ПРОГЕРИЯ

В любой год на нашей планете можно найти несколько десятков детей с прогерией, многих из которых я знаю лично. Обычно родители приводят таких детей к врачу, когда замечают, что они растут не как обычно. Поскольку этот синдром редок и сравнительно неизвестен многим педиатрам, детям очень повезло, что их врачи распознали симптомы и сообщили о них нам.

В начале XXI века нам нечего было предложить этим детям и их родителям, кроме доброты и понимания, что есть и другие люди, которые тоже страдают от такого недуга или понимают их трагедию. Одни родители спрашивали других родителей, как те справляются с постоянными проблемами со здоровьем, и говорили с нами о том, что мы знаем, – а знали мы слишком мало. Раз в год мы собирали детей с прогерией со всего земного шара вместе; дети ждали этого дня с особым нетерпением. То были единственные моменты в их коротких жизнях, когда они выглядели точно так же, как и все остальные дети вокруг них.

Как ни странно, дети с прогерией обычно больше всего похожи друг на друга, а не на кого-либо еще. У одной вьетнамской девочки черты лица были скорее прогерическими, нежели азиатскими. Она была намного больше похожа на других детей, чем на своих родителей. На наших ежегодных собраниях дети – лысые, с набухшими венами и артритом в суставах – играли и шутили, радуясь, что наконец-то – в очень странном, но понятном для всех смысле – попали домой.

Я понял, что смотрю на всего «слона» целиком.

Чем больше я размышлял, тем больше понимал, как хорошо все сходится. Вместо многочисленных теорий, содержавших лишь часть полного ответа, я увидел очертания единой теории, в которой все наши данные и точки зрения четко объясняют, и как мы стареем, и где в этот процесс можно вмешаться. Я увидел, как можно проверить эту теорию, чтобы доказать, корректна она или некорректна. А еще я увидел, как с помощью этой новой теории можно зайти намного дальше.

Я понял, как можно вылечить возрастные заболевания.

Глава вторая
Теломерная теория старения

Теломерная теория старения гласит, что старение клеток, контролируемое теломерами, приводит к старению всего организма. Более точным названием, наверное, было бы «теория одряхления клеток» или «эпигенетическая теория старения». Ограниченная теория старения – то, что теломеры контролируют старение клеток, – хорошо известна, но вот общая теломерная теория старения – что старение клеток вызывает старение организма, – еще не является общепринятой.

В 90-х годах, когда я только начал говорить о теломерной теории, мне казалось, что я нахожусь в почти полном одиночестве. Хотелось бы, конечно, сказать, что научное сообщество в едином порыве бросилось опровергать мою теорию, но по большей части ее просто игнорировали.

Впрочем, сейчас, в начале 2015 года, когда я пишу эти строки, теломерная теория старения стала ведущей, хотя многие ученые до сих пор приняли ее не полностью. По моим оценкам, с ней согласна примерно половина экспертов в нашей отрасли. Что больше всего радует, молодые ученые гораздо чаще считают эту теорию непротиворечивой.

Теломерная теория старения выдвинулась на ведущие роли благодаря пяти важнейшим вещам.

① Она ясно объясняет механизм, который вызывает старение на клеточном уровне.

② Она объясняет, почему одни клетки стареют, а другие – нет.

③ Она включает в себя доказанные элементы других различных теорий старения.

④ Она способна успешно ответить на разнообразные возражения против теории.

⑤ И, что, наверное, важнее всего, она прокладывает ясный путь для врачебного вмешательства: мы говорим уже не о теории, а о «дорожной карте» конкретных действий, которые улучшат наше здоровье.

Лимит Хейфлика и клеточные основы старения

В первой половине XX века общепринятая идея состояла в том, что клетки бессмертны, а старение – это процесс, происходящий где-то между клеток. Никто не представлял себе, что вообще такое может быть «между клеток», но рассуждения были вполне логичными. Поскольку одноклеточные организмы, насколько можно видеть, не стареют, а многоклеточные – совершенно очевидно стареют, это значит, что что-то происходит на межклеточном, а не внутриклеточном уровне, правильно?

Этот взгляд поддерживала работа Алексиса Карреля, которая с виду доказывала бессмертие клеток. Каррель был очень уважаемым французским хирургом и биологом, но при этом весьма противоречивой личностью. Каррель был ревностным католиком; по его словам, в 1902 году он наблюдал чудесное исцеление умирающей женщины в Лурде. После этого Каррелю пришлось покинуть Францию, потому что из-за антиклерикальных настроений французского ученого общества ему не удалось найти работу. Он перебрался в Халловскую лабораторию в Чикаго; именно там он и провел свои опыты по сшиванию кровеносных сосудов и пересадке сосудов и органов, благодаря которым получил Нобелевскую премию.

В 1912 году Каррель провел свои знаменитые эксперименты с куриным сердцем. Он вырастил в лаборатории клетки куриного сердца, каждый день добавляя питательный бульон и тщательно замеряя деления клеток. Месяц за месяцем в течение 34 лет Каррель и его коллеги наблюдали за клетками, но так и не заметили признаков старения. Клетки, похоже, делились вечно, без замедлений, без остановок, без каких-либо ошибок. Если он был прав, значит, клетки действительно бессмертны.

Теорию Карреля никто не оспаривал в течение десятилетий. Но она оказалась неверна.

Лишь много позже в экспериментальной процедуре Карреля обнаружилась серьезнейшая ошибка. Ежедневный питательный бульон, о чем Каррель не знал, содержал молодые сердечные клетки.

Естественно, при постоянном добавлении молодых клеток клеточные культуры процветали. Но без ежедневного добавления молодых сердечных клеток культура Карреля бы очень быстро умерла.

Каррель и его коллеги могли действительно ничего не знать о своей ошибке, хотя некоторые и сомневаются в их честности. К сожалению, их работа имела далеко идущие последствия для всей биологии. Дело не только в том, что целое поколение верило их ошибочным результатам: эта ошибка даже век спустя еще влияет на некоторые аспекты биологической теории и приводит к разным предрассудкам.

Чтобы теорию Хейфлика наконец приняли, понадобилось прождать 15 лет и вытерпеть немало презрения. Сам Хей флик сказал в интервью The Lancet в 2011 году: «Торпедировать общепринятый в течение полувека взгляд очень непросто – даже в науке»[4]4
  Watts, G.",Leonard Hayftick and the Limits of Ageing." Lancet 377, no. 9783 (2011): 2075.


[Закрыть].

Ошибку Карреля обнаружил в начале 60-х годов Леонард Хейфлик, профессор анатомии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Хейфлик и его коллеги попытались воспроизвести работу Карреля. Несмотря на все попытки, Хейфлику и команде так и не удалось получить бессмертную линию клеток. Вскоре они поняли, в чем же ошибся Каррель. Команда Хейфлика, в отличие от команды Карреля, была очень аккуратна и старалась не привносить в культуру новые клетки. Они обнаружили, что клеточные линии одинаково стареют после фиксированного количества делений и в конце концов теряют способность делиться.

С неким трепетом – и на фоне сильнейшего недоверия своей ученой аудитории – они опубликовали свою работу. Все, кто пытался повторить их эксперимент, тщательно исключая добавление каких-либо новых клеток, получили те же результаты. Каррель был неправ. Клетки стареют.

На основе работы Хейфлика и его команды появилось понятие «лимит Хейфлика». Если проще, то эта теория утверждает, что большинство клеток может делиться лишь фиксированное число раз (большинство человеческих клеток – от 40 до 60), и скорость деления постепенно уменьшается, пока клетки не становятся покоящимися и неспособными к дальнейшему делению. Иными словами, клетки стареют не из-за того, что проходит время: старение клеток вызывается делением. Хейфлик назвал ядро клетки ключевым компонентом клеточного старения: оно контролировало так называемые «клеточные часы».

Я очень рад сказать, что доктор Хейфлик был моим другом более 30 лет. Хейфлик не терпит глупцов, но он очень честен и один из самых смелых людей, известных мне. Кроме того, он один из наиболее выдающихся ученых в истории: ему в одиночку удалось перевернуть господствующую более 50 лет догму о старении.

Что интересно, у разных биологических видов и даже типов клеток лимит Хейфлика разный. Между продолжительностью жизни и лимитом Хейфлика существует корреляция, но она неточная – скорее просто наводящая на мысли, чем безусловная. Мыши живут три года, а их лимит Хейфлика составляет 15 делений. У галапагосских черепах, живущих 200 лет, лимит Хейфлика равен примерно 110 делениям. У человеческих фибробластов лимит Хейфлика составляет от сорока до шестидесяти делений[5]5
  На самом деле предел Хейфлика зависит от того, клетки какого типа мы рассматриваем. В случаях, приводимых здесь, речь идет о пределе Хейфлика для фибробластов – клеток, типичных для практически любого живого организма.


[Закрыть].

Существование лимита Хейфлика сильно изменило понимание клеточного старения. Он говорит о том, что старение происходит внутри клеток, а не между ними. Не существует таинственной субстанции или действующего во всем организме процесса, служащего движущей силой старения. У этой идеи есть и эмпирические доказательства, основанные на экспериментах и наших познаниях о человеческих болезнях. Клетки, которые не делятся, не демонстрируют никаких признаков клеточного старения, а вот в клетках, которые делятся, вне зависимости от того, сколько прошло времени, «возраст» определяется количеством делений клетки, а не временем ее жизни[6]6
  Hayflick, L. "When Does Aging Begin?” Research on Aging 6, no. 99 (1984): 103.


[Закрыть]. Как и многие другие клетки[7]7
  Takubo, K. etai "Telomere Lengths Are Characteristic in Each Human Individua l. "Experimental Gerontology 37, (2002): 523-31.


[Закрыть] в нашем организме, сосудистые клетки в коронарных артериях и глиальные клетки мозга делятся, длина их теломер уменьшается, и начинаются возрастные изменения; именно они вызывают болезни сердца и нейронов мозга. Мышечные клетки сердца и нейроны в мозге не стареют, но они зависимы от других клеток, которые стареют, и, когда это происходит, мы начинаем болеть. Старение происходит в клетках, которые делятся, и вызывает болезни в других клетках, которые, возможно, вообще не делятся – или не стареют.

Старение клеток – сейчас уже общепринятая идея, но со временем мы стали соглашаться и с более общей моделью: клеточное старение вызывает возрастные заболевания и старение самого тела. Если ваши клетки молоды, то вы молоды. Если ваши клетки стары, вы стары. Старение – это продукт клеточного одряхления. Все настолько просто – и настолько же сложно. Подразумевается, что если вам каким-либо образом удастся не позволить клеткам стареть, то вы будете вечно молоды. Но многим очень трудно принять эту идею – даже моему другу Хейфлику.

Я много раз слышал речи Хейфлика о клеточном старении и его связи со старением человека. Он обычно начинает лекцию со слов, что мы не можем остановить процесс старения, не говоря уж о том, чтобы обратить его вспять. Обычно он использует аналогию со старым спутником, летящим по Солнечной системе: он накапливает повреждения от пыли и космических лучей и «стареет», и постепенно его тонкая аппаратура перестает работать.

– Люди, – говорит он, – похожи на спутники. Они тоже получают повреждения и стареют, и это невозможно изменить.

Затем он объясняет собственную работу, стараясь сделать все, чтобы аудитория поняла механизмы – и ограничения – одряхления клеток и так называемого «репликометра», который содержится в наших клетках: он измеряет количество делений и вызывает клеточное старение.

Несмотря на весь свой скептицизм, Хейфлик часто заканчивает лекции на оптимистической ноте, предполагая, что у нас все-таки есть возможность как-то справиться с проблемами, вызываемыми возрастом.

«Репликометром» Хейфлика, как мы теперь знаем, служат теломеры. А возможность смягчить проблемы старения содержится в ферменте под названием теломераза, который влияет на укорочение теломер.

И – да, современные исследования говорят, что если мы сможем изменить длину теломер, то, возможно, сможем замедлить старение или даже обратить его вспять.