Текст книги "Эпигенетика. Управляй своими генами"

3.1. Метилирование ДНК при ожирении

Напомним пример мышей агути, приведенный ранее в первой главе. Аллель Agouti yellow (Avy) отвечает за цвет шерсти мышей. Интересно, что, несмотря на широкую вариацию цвета шерсти, все зависит от одного и того же гена. Было обнаружено, что различная экспрессия гена Avy, обусловленная метилированием ДНК на ранних стадиях развития, ответственна за изменение цвета шерсти. Когда ген Avy метилируется, он переключается в положение off («выкл.»), у мыши будет коричневый мех, и она будет здорова. Если ген не метилирован, он экспрессируется, или включается (положение on – «вкл.»), и у такой мыши шерсть будет желтого цвета, также у нее будут проблемы со здоровьем, например ожирение, диабет, рак. Спектры широкого диапазона окраски шерсти у мышей агути – от полного желтого до коричневого – являются результатом различной степени метилирования гена Avy. Этот пример показывает, как эпигенетические модификации меняют экспрессию генов (не меняя сам ген), которая приводит к фенотипическим изменениям (изменению внешнего вида и здоровья).

Исследований эпигенетических факторов в области ожирения достаточно много. Сообщалось о значительной связи локусов метилирования и признаков, связанных с ожирением (работы Дика и др., 2014, Аслибекяна и др., 2015; Демерата и др., 2015). Недавно было обнаружено, что несколько связанных с ожирением SNP (однонуклеотидных полиморфизмов), приводящих к изменениям в метилировании ДНК, вероятно, оказывают значительное влияние на аллельные генотипы риска ожирения, как у взрослых (Янг и др., 2012; Войсин и др., 2015; Волков и др.,2016), так и у детей (Ванг и др., 2015).

Например, было показано, что уровень метилирования лейкоцитов у мужчин с ожирением может отражать эпигенетическую регуляцию двух важных регуляторных генов аппетита – NPY и POMC (Крузерас и др., 2013). Авторы предполагают, что изменение уровня метилирования этих генов может быть связано с процессом рецидивов (возврата) веса после диеты. Было также показано, что различие в метилировании в гене POMC было сильно связано с ИМТ (Кюхнен и др., 2016).

Еще одним важным аспектом изучения метилирования ДНК в условиях ожирения является тип анализируемых клеток или тканей. Несколько исследований были посвящены влиянию метилирования ДНК в адипоцитах (клетки, запасающие жир) и жировой ткани. Например, исследование показало, что особенности метилирования ДНК остаются стабильными во время дифференцировки адипоцитов (жировые клетки бывают разными по своей функции в организме), что может указывать на то, что они не играют решающей роли в регуляции экспрессии генов во время этого процесса (Ван ден Дунген и др., 2016).

При общегеномном анализе метилирования ДНК другие авторы обнаружили значительные различия в метилировании между преадипоцитами (незрелыми клетками жировой ткани) человека и зрелыми адипоцитами (Зу и др., 2012).

Некоторые исследования показали изменения в метилировании ДНК в жировой ткани и связали эти изменения с ожирением или сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением. Например, Келлер и др. (2014) обнаружили доказательства того, что глобальные уровни метилирования ДНК в жировой ткани были связаны с распределением жира и гомеостазом глюкозы.

В другом исследовании сообщалось о различиях в паттерне метилирования ДНК между инсулинорезистентными и инсулинчувствительными лицами с ожирением (Крузерас и др., 2016). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, действительно ли эти изменения в паттернах метилирования ДНК имеют отношение к фенотипу ожирения и могут ли они представлять собой будущие мишени для терапевтического вмешательства.

В одном исследовании было показано, что определенная постоянная физическая нагрузка в течение полугода влияет на геномную картину метилирования ДНК в жировой ткани человека, потенциально влияя на метаболизм адипоцитов и в последнем случае – на ожирение (Рен и др., 2013).

Самая актуальная тема в эпигенетических исследованиях ожирения – это связь между воздействием в раннем возрасте (во время беременности или младенческом) и результатами во взрослой жизни. Это было показано в нескольких исследованиях (Эрнандес Агильера и др., 2016; Гилберг и др., 2016; Наварро и др., 2016).

Недавнее исследование связало ожирение у мужчин с эпигенетическими изменениями в сперме, которые могут повлиять на будущее потомство (Соубри и др., 2013). Было также показано, что изменения в метилировании гена HIF3A до рождения связаны с ожирением, с возможным эффектом на более поздних стадиях жизни (Пан и др., 2015).

В ряде исследований также сообщалось о значительных изменениях в паттернах метилирования ДНК, связанных с ожирением у родителей, которые затем также наблюдались у потомства (Соубри и др., 2013).

3.2. Исследования модификации гистонов при ожирении

Напомним, что различные типы модификаций гистонов, такие как ацетилирование, метилирование или фосфорилирование и др., могут влиять на процесс транскрипции и экспрессию генов.

Существует недостаток исследований, касающихся модификации гистонов в контексте ожирения человека. Доступные данные получены в результате исследований на животных моделях, особенно мышей, где несколько модификаций гистонов были связаны с ожирением, кормлением или физическими упражнениями (Татеши и др., 2009; Уитли и др., 2011).

Другие исследования были сосредоточены на роли гистоновых модификаций в дифференцировке клеток. Например, несколько сигналов ацетилирования было обнаружено в H3K56ас[16]16
  H3K56ac является эпигенетической модификацией белка гистона H3. «ас» – знак, который указывает на ацетилирование, на 56-м остатке лизина белка гистона H3. H3K56ac важен для ремоделирования хроматина и служит маркером новых нуклеосом во время репликации ДНК. Сиртуины (содержатся во многих ягодах, овощах, черном винограде) могут катализировать удаление ацетильной группы из K56. Уровни H3K56ac повышены в раковых и плюрипотентных клетках.


[Закрыть] в адипоцитах человека (Ло и др., 2011), а в другом исследовании было найдено несколько модификаций гистонов в процессе адипогенеза, что позволяет предположить важную роль в регуляции транскрипционной сети во время этого процесса (Жанг и др., 2012).

Лишь недавно некоторые исследования связали эпигенетические изменения в гистонах с повышенным риском развития ожирения или заболеваний, связанных с ним. Установлено, что метилирование гистона никотинамида N-метилтрансферазы (NNMT)[17]17
  Никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT) представляет собой фермент, который катализирует химическую реакцию
  S-аденозил-L-метионин + никотинамид ↔ S-аденозил-L-гомоцистеин + 1-метилникотинамид.
  Этот фермент участвует в метаболизме никотината и никотинамида.
  NNMT влияет на биохимический механизм, известный как «бесполезный цикл», который играет роль в метаболической регуляции. NNMT обнаружен в жировых клетках человека и печени. NNMT перерабатывает витамин B₃ и связан с определенными типами рака. Глушение гена, который кодирует NNMT, уменьшает его присутствие.


[Закрыть] в сыворотке крови положительно коррелировало с ИМТ и окружностью талии (чем больше вес и окружность талии, тем более выражен процесс метилирования гистонов) и отрицательно коррелировало с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП – «хороший» холестерин) (Лиу и др., 2016).

3.3. МикроРНК и ожирение

В последние годы ряд исследований указывают на важную роль микроРНК (миРНК) в адипогенезе (образовании жировых клеток), стимулирующую или подавляющую дифференцировку адипоцитов и регулирующую специфические метаболические и эндокринные функции. Было обнаружено, что некоторые миРНК изменяются на разных стадиях дифференцировки адипоцитов и участвуют в регуляции важных для этого процесса генов (Арнер и Кулит, 2015).

Другой тип исследований был сосредоточен на уровнях миРНК в контексте фенотипа ожирения. Например, Механна и др. (2015) обнаружили, что c-аллель miRNA146a rs2910164 показал положительную связь с повышенной предрасположенностью к метаболическому синдрому (связанным с ожирением сахарному диабету 2-го типа, атеросклерозу, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни). Используя данные исследований экспрессии генов, Ли и др. (2015) выявили в общей сложности 16 микроРНК, которые показали значительно различающуюся экспрессию у людей с ожирением по сравнению с людьми без ожирения.

Meерсон и др. (2013) обнаружили, что уровни экспрессии miR-221 были положительно коррелированы с ИМТ (особенно у женщин) и концентрацией инсулина натощак, в то время как уровни miR-193a-3p и miR-193b-5p были отрицательно коррелированы с ИМТ. Другое исследование показало, что экспрессия miR-802 повышается в печени у полных людей (Koрнфилд и др., 2013).

Напомним, что микроРНК способствуют регуляции экспрессии генов на посттранскрипционном уровне, что приводит к их глушению посредством остановки трансляции или деградации мишени.

3.4. Фетальное программирование

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что здоровье и болезни взрослого человека могут иметь какое-то происхождение или обусловленность внутриутробно. Эта концепция, ранее называемая фетальным программированием, известна как эволюционные истоки здоровья и болезней (Chavatte-Palmer и др., 2016).

Ее смысл заключается в том, что плод адаптируется в ответ на сигналы внутриматочной среды, что приводит к постоянным перестройкам в гомеостатических системах. Некоторые из этих адаптаций, происходящие у плода во время беременности матери, могут привести к неблагоприятным сигналам после рождения. Например, питание и воздействие окружающей среды в период беременности могут играть важную роль в повышении рисков возникновения ожирения. Про эту связь подробно написано в главе второй «Подготовка к зачатию, беременность и питание».

Некоторые биохимические процессы, происходящие как на ранних, так и на более поздних стадиях эмбрионального развития, могут влиять на экспрессию генов в ответ на экологические воздействия (Перера и Хербстман, 2011).

В настоящее время хорошо известно, что раннее питание и метаболический статус матери во время беременности определяют здоровье потомства. Несколько исследований показывают, что ожирение матери во время беременности связано с увеличением уровня ожирения у потомства (Дрейк и Рейнольдс, 2010).

Кроме того, период сразу после рождения также является критическим этапом, например, было высказано предположение, что грудное вскармливание может быть защитным фактором против ожирения у детей (Ян и др., 2014).

Некоторые исследования показали, что ожирение у отца также может влиять на развитие потомства посредством импринтированных меток во время сперматогенеза (Соубри и др., 2013). Сравнивая новорожденных детей полных родителей с детьми, рожденными у родителей с нормальным весом, исследователи обнаружили измененные паттерны метилирования ДНК на нескольких импринтированных генах.

Все вместе эти исследования показывают, что период перед зачатием, беременность и первый год жизни ребенка, по-видимому, имеют решающее значение для долгосрочных рисков развития ожирения. Вероятно, за этим состоянием будут стоять эпигенетические механизмы, но для понимания его роли и важности необходимы дальнейшие исследования.

ПОПУЛЯРНО

3.5. Сложное взаимодействие между генетикой, эпигенетикой и питанием

Ожирение связано с изменением экспрессии генов в различных тканях организма. Поскольку считается, что все изменения экспрессии генов вызваны эпигенетическими модификациями, это означает, что связи между ожирением и эпигенетикой, несомненно, будут очень сильными (Йонгсон и Моррис, 2013).

Изучение генетических вариаций, связанных с ожирением, помогает нам лучше понять наследование, развитие и возможные методы коррекции этого состояния. До сих пор было обнаружено более 50 генетических локусов, связанных с ожирением (Албукверки и др., 2015). Однако доля всех различий признаков, объясняемых этими локусами, мала – менее 3 %.

Исследования эпигенетических механизмов, лежащих в основе ожирения, выявили экологические взаимодействия, которые могут внести значительный вклад в формирование фенотипа человека с ожирением.

Питание, по-видимому, является одним из наиболее влиятельных факторов, которые могут изменять экспрессию (активность) генов.

За последние полвека рацион питания и пищевые привычки человека кардинально изменились. Новые технологии производства пищевых продуктов увеличили использование новых ингредиентов, добавок и других питательных веществ, полностью изменив наш рацион.

Эпигенетика объясняет, как питание может быть непосредственно связано с изменениями генома. Несколько исследований продемонстрировали, как питательные вещества и биологически активные компоненты пищи могут влиять на эпигенетические механизмы путем ингибирования ферментов, катализирующих метилирование ДНК или модификации гистонов.

Фолат, витамины В₂, В₆ и B₁₂, метионин, холин и бетаин являются метильными донорами, влияющими на паттерны метилирования ДНК. Сиртуины и сиртуиновая диета могут благотворно влиять на модификацию гистонов. Различные фитонутриенты также позитивно влияют на микроРНК. Знание того, какие питательные вещества влияют на эпигенетические механизмы и как эти взаимодействия могут привести к ожирению, необходимо для лучшего понимания роли этих биологически активных продуктов питания в здоровье и для создания новых форм профилактики и лечения на основе этих данных. Кроме того, обратимая природа эпигенетических модификаций делает их источником возможных терапевтических эпигенетических мишеней для лечения ожирения. Применение эпигенетических «препаратов» – соединений, способных вмешиваться в эпигенетические процессы для лечения ожирения, может стать реальностью уже в ближайшем будущем. Но питание является лучшей и безопасной группой «эпигенетических препаратов». Применение источников метильных доноров – мяса, птицы, субпродуктов, рыбы, темно-зеленых листовых овощей, продуктов, активирующих сиртуины (многие овощи, ягоды, фрукты, черный виноград), а также фитонутриенты, положительно влияющие на микроРНК – зеленый чай, брокколи, куркума, – все это способствует лучшему снижению веса и защите потомков от возможных нарушений, связанных с ожирением родителей.

3.6. Как помочь человеку с ожирением выстроить правильное питание

Мы разберем эволюционные факторы предрасположенности к ожирению, генетические факторы и поможем выстроить эпигенетическую и другую коррекцию в зависимости от разных входящих данных.

Еще раз напомним про самую большую проблему ожирения: оно однозначно мультифакториальное не только по генам, но и по психологическим и социальным факторам.

С точки зрения эволюционной диетологии вся еда, которая окружала человека в природе, должна была способствовать двум целям – выжить и размножиться. Поэтому люди, у которых были гены, связанные с набором веса за счет быстрого роста жировой ткани либо повышенного усвоения жиров, медленного наступления чувства насыщения, и многие другие, выигрывали в эволюционном понимании. Жир как запас на случай невзгод помогал пережить периоды отсутствия еды. Как часто они встречались в истории человечества, точно не известно.

Охотники-собиратели, которые находили еду в природе, проходя каждый день по нескольку километров, карабкаясь за ней на деревья, отбивая у животных, насекомых, выкапывая ее из земли, охотясь на нее, не всегда голодали, но иногда это случалось. Поиски еды они зачастую проводили на голодный желудок. Таким образом, охотники-собиратели получали бонус от жирового «излишка», что позволяло искать продукты и кормить маленьких детей и тогда, когда у них не было достаточно еды, чтобы поддерживать постоянный вес тела. Несколько килограммов лишнего жира давали шанс выжить и обеспечить репродуктивный успех.

Женщины охотников-собирателей, которые имели жировой запас, могли зачать, выносить и родить больше детей, чем те, которые были «тонкими и звонкими».

Организм беременной женщины требует много калорий, чтобы прокормить себя и плод. При определенном ограничении еды и физической активности потенциальные матери имеют меньше шансов забеременеть, если теряют вес. Естественный отбор способствовал большему – от 5 до 10 % – накоплению жира у женщин по сравнению с мужчинами.

Эволюционная важность жира для выживания и репродукции человека привела к появлению теорий, почему лишний вес так легко и быстро набирается и так медленно и тяжело сбрасывается, почему ожирению сопутствуют заболевания обмена веществ, например сахарный диабет 2-го типа, и почему одни люди имеют бо́льшие предрасположенности к связанным с ожирением болезнями, чем другие.

Еще с 1962 г. существует гипотеза экономного генотипа, которую выдвинул Джеймс Нил. В своем исследовании он предположил, что естественный отбор у наших предков, которые были охотниками-собирателями, помогал выживать тем людям, у которых гены способствовали набору веса любым путем. Он думал, что в те периоды был сильный голод, но последние исследования это не подтвердили. Наоборот, голод чаще преследовал земледельцев и скотоводов, которые появились 12–10 тыс. лет назад, из-за капризов природы (засуха, неурожай и пр.).

С помощью гипотезы экономного генотипа часто пытались объяснить, почему народы Южной Азии и островов Тихого океана, а также коренные американцы, которые сравнительно недавно стали питаться «по-западному», особенно подвержены ожирению и диабету.

Но при помощи гипотезы экономного генотипа нельзя объяснить следующие факты.

Существует группа людей – индейцы племени пима с более-менее схожими генотипами. В однородных условиях, например проживая в Мексике и питаясь традиционной мексиканской едой, они имеют в среднем 12 % сахарного диабета 2-го типа. Но когда некоторые из них переехали в США и стали питаться по-другому – «мусорной» фастфудной едой, то у этих мигрантов количество случаев заболеваемости сахарным диабетом увеличилось в 5 раз. Другими словами, гены одни, а условия, в которых они проявляют свою активность, разные. Эпигенетика, однако…

Эпигенетику вполне отражает гипотеза экономного фенотипа, предложенная Ником Хейлзом и Дэвидом Баркером в 1992 году.

Хорошо изученный пример – голландский голод, который длился с ноября 1944 до мая 1945 г. Мы уже говорили об этом в первой главе, но повторим еще раз. Дети, рожденные от женщин, беременность которых как раз протекала именно в этот голодный период, имели низкий вес при рождении, но страдали от метаболических расстройств во взрослом возрасте. Их братья и сестры, родившиеся позже, от тех же мам, которые уже питались хорошо, таких болезней не имели.

Почему так происходило, в этом нам поможет разобраться эволюция. Напомним: ее задача – выживание и размножение. Если беременная женщина не получает достаточного количества еды, плод в утробе также приспосабливается к тому, чтобы расти небыстро, с меньшей мышечной массой, меньшим размером органов и меньшим количеством клеток в этих органах. То есть плод как бы заранее приспосабливается к будущим невзгодам после рождения.

Когда такой ребенок вырастает, если он не сталкивается с переизбытком еды в семье, он может остаться субтильным и относительно здоровым. Но если такую кроху начинают усиленно откармливать, то из нее может вырасти большой по размерам человек, особенно в области живота, где будет откладываться вредный висцеральный жир. Поскольку таких людей изначально органы меньших размеров, у них меньше возможностей регулировать свой обмен веществ при постоянном переедании. И метаболический синдром будет у таких людей чаще, чем у других.

Гипотеза экономного фенотипа рассматривает, как происходит взаимодействие генов с окружающей средой в период развития и формирования плода. Также она объясняет распространенность метаболического синдрома среди детей, которые имели низкий вес при рождении, а также, вероятно, и среди популяций низкорослых людей.

Но есть то, что не может объяснить гипотеза экономного фенотипа. Почему крупные дети, которые родились у матерей с нормальным, избыточным весом или ожирением, также подвержены повышенным рискам метаболических нарушений при избытке высококалорийной еды. Если их «питают» нормально и они не переедают, то со здоровьем и весом все в порядке.

Главная причина, по которой крупным детям грозит ожирение и сопутствующие ему заболевания, заключается в том, что у таких детей изначально больше жировых клеток, чем у новорожденных младенцев с нормальным весом. И эти клетки в большем количестве изначально расположились в области живота, окружив внутренние органы.

Как известно, висцеральный белый жир отличается от подкожно-жировой клетчатки и тем более от полезного во многих отношениях бурого жира. Он сверхчувствителен к гормонам и имеет повышенную метаболическую активность в плане того, что способен накапливать и высвобождать жир из жировых клеток быстрее, чем другие, менее активные жировые отложения. Висцеральная жировая ткань сбрасывает жирные кислоты почти сразу в печень, где жир накапливается (постепенно возникает жировой гепатоз) и нарушает способность печени регулировать поступление глюкозы (из отложенного гликогена) в кровь.

Излишки жира в брюшной полости являются поэтому гораздо бо́льшим фактором риска для болезней метаболизма, чем высокий ИМТ (индекс массы тела).

Ген FTO влияет на механизмы регулирования аппетита в мозгу. При наличии гетерозиготного варианта человек в среднем весит на 1,2 килограмма больше, при гомозиготном – на 3 килограмма больше.

Носители неблагоприятных вариантов FTO труднее контролируют аппетит, но, когда пытаются сбросить вес, занимаясь физическими упражнениями или садясь на диету, у них это получается.

FTO и другие гены, связанные с избыточным весом, были у человечества задолго до недавнего скачка ожирения.

На протяжении тысяч поколений почти все люди, которые несли эти гены, имели нормальный вес тела, и это подчеркивает, что изменились окружающие условия, а не гены.

Люди с избыточным весом или страдающие ожирением, если они перестали набирать вес, находятся в энергетически нейтральном балансе, так же как худые люди.

Если они садятся на диету или начинают делать больше физических упражнений, сжигают больше калорий, чем потребили, они неизбежно начинают чувствовать голод и усталость, что усиливает доисторический позыв есть больше и двигаться меньше.

Голод и умение в случае необходимости экономить энергию – древние адаптации. Вероятно, в эволюционной истории не было периодов, в которые люди адаптировались не обращать внимания на голод. Но это не означает, что мы адаптированы к ожирению.

Некоторые люди могут быть полными и здоровыми, но ожирение, особенно избыток висцерального жира, связано с такими болезнями обмена веществ, как диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания и опухоли репродуктивных органов.

Лекарственная терапия симптомов этих заболеваний способствует нарушению эволюционных планов. Когда полный человек, будучи молодым, вместо нормализации веса горстями глотает таблетки от повышенного давления, высокого уровня сахара крови, нарушенных показателей липидного обмена, он сможет размножиться и вопреки естественному отбору передать свои гены будущим потомкам. Но какие гены и насколько они будут отягощены эпигенетикой ожирения?