Текст книги "Энциклопедия клинической педиатрии"

Трансплантация костного мозга является лучшим методом лечения, однако ее использование ограничено из-за небольшого количества больных, имеющих гистосовместимого донора. Трансплантацию осуществляют после тщательного подбора донора по лейкоцитарным и другим антигенам крови, на фоне иммунодепрессивной подготовки реципиента. Приживление аллогенного трансплантата отмечается приблизительно у 1/3—1/2 больных.

При невозможности трансплантации костного мозга проводится иммуносупрессивная терапия, включающая использование антилимфоцитарного глобулина (ALG) и антимоноцитарного глобулина (ATG). Эти препараты являются высокоцитотоксическими реагентами и активны против всех клеток крови и костного мозга, включая клетки-предшественницы. Средняя терапевтическая доза ALG составляет 0,75 мл/кг в сутки. Эффективным иммуносупрессивным агентом является циклоспорин А в средней терапевтической дозировке 5 мг/кг в сутки, большие дозы метилпреднизолона. Обычно метилпреднизолон вводится внутривенно струйно медленно 20 мг/кг в день с 1-го по 3-й день, 10 мг/кг – на 4—7-й день, 5 мг/кг – на 8—11-й, 2 мг/кг на 12—20-й, 1 мг/кг – до 30-го дня. Иммуносупрессивную терапию рекомендуют использовать для лечения впервые диагностированной приобретенной гипо– и апластической анемии, а также у больных с рецидивом (при наследственных и приобретенных гипо– и апластических анемиях) и для преодоления гормональной резистентности при наследственной гипо– и апластической анемии.

Назначение витаминов С, группы В (B₁, B₂, B₅, B₆, В₁₂, В₁₅) оказывает положительное влияние на процессы кроветворения.

Спленэктомия рекомендуется при приобретенной гипо– и апластической анемии и наличии гемолиза с локализацией в селезенке, когда сохранена регенераторная активность костного мозга, особенно при присоединении гемолитических кризов.

Из-за неизбежности развития гемосидероза в результате систематических переливаний эритроцитарной массы с целью элиминации из организма избытка железа показаны 3—4-недельные курсы лечения дефероксамина метансульфонатом (десферал) ежедневно внутримышечно в дозе 30–50 мг/кг массы ребенка.

Прогноз. Прогноз чрезвычайно серьезен. В ряде случаев апластическая анемия является дебютом острого лейкоза. Иногда признаки лейкоза выявляются спустя значительное время после развития апластической анемии (протекает в подобных случаях обычно хронически). Полное выздоровление наблюдается редко и лишь при хроническом течении приобретенных анемий. Применение современной комплексной терапии позволяет в ряде случаев добиться клинической ремиссии и значительно увеличить продолжительность жизни больных.

Профилактика. Исключают контакт с различными внешними факторами (ионизирующая радиация, бензол, цитостатические средства), проводят общеукрепляющие мероприятия.

Гемолитические анемии составляют обширную группу заболеваний, значительно различающихся по причинам возникновения, клинической картине и лечению. Основным патологическим процессом, объединяющим эти заболевания в одну группу, является повышенный распад эритроцитов (гемолиз). Гемолиз может происходить внутриклеточно (в селезенке как обычный физиологический), так и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточный).

В норме продолжительность жизни эритроцита составляет 100–120 дней, а при гемолитических анемиях она сокращается до 12–14 дней.

Повышенный гемолиз, происходящий главным образом в селезенке, проявляется следующими симптомами:

1) в крови увеличивается содержание свободного желчного пигмента билирубина, с чем связано желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, выраженное в различной степени;

2) избыточное количество билирубина перерабатывается клетками печени, вследствие чего желчь интенсивно окрашивается и возникает склонность к образованию камней в желчном пузыре и протоках;

3) в кишечнике, куда поступает желчь, образуются в увеличенном количестве продукты ее распада, в связи с чем каловые массы интенсивно окрашены;

4) в моче увеличивается содержание пигмента уробилина;

5) общее количество эритроцитов уменьшается, увеличивается число молодых форм эритроцитов в периферической крови, а также содержание их предшественников в костном мозге.

Повышенный гемолиз, происходящий в сосудах, проявляется следующими явлениями:

а) в крови увеличивается количество свободного гемоглобина;

б) свободный гемоглобин выделяется с мочой в неизмененном или в измененном виде (моча при этом имеет красный, бурый или почти черный цвет);

в) продукты метаболизма гемоглобина могут откладываться во внутренних органах.

Все гемолитические анемии делятся на две большие группы – наследственные и приобретенные. Наследственные обусловлены генетическими дефектами эритроцитов, которые становятся функционально неполноценными и легко разрушаются. Приобретенные гемолитические анемии – это следствие воздействия на нормальные эритроциты различных факторов, приводящих их к разрушению (образование антител, воздействие ядов, органических кислот, тяжелых металлов, свинца, механические воздействия – при наличии протезов клапанов сердца, недостаток витамина Е, воздействие паразитов – малярия и пр.).

Ниже описаны наиболее распространенные в нашей стране гемолитические анемии.

Наследственная сфероцитарная анемия (болезнь Минковского – Шоффара). Заболевание характеризуется гемолитической анемией, желтухой, спленомегалией.

Этиология. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Как правило, у одного из родителей выявляются признаки гемолитической анемии. Однако встречаются и спонтанные случаи, объяснимые возможностью мутации в половых клетках родителей.

Патогенез. В основе развития болезни лежит повышенный распад эритроцитов в клетках ретикулоэндотелиальной системы, в первую очередь в селезенке. Продолжительность жизни эритроцитов составляет всего 8—10 дней. Причина быстрого разрушения эритроцитов заключается в недостаточности мембранного белка, обладающего ферментативными свойствами (кальцийзависимой АТФазы).

Наследственный дефект мембраны эритроцита приводит к повышенной проницаемости ее для ионов натрия, что в свою очередь содействует возрастанию гликолиза, повышению интенсивности метаболизма липидов, потере поверхностных субстанций, изменению объема клетки, формированию стадии макроцита. Макроциты при движении на уровне селезенки начинают испытывать механическое затруднение, в связи с чем они длительно задерживаются в красной пульпе, подвергаясь неблагоприятным воздействиям (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система). Неблагоприятные условия способствуют повреждению мембраны, что еще более увеличивает сферичность клетки и способствует формированию стадии микроцитов. Селезенка при данном заболевании активно наносит эритроцитам повреждение, содействуя еще большей фрагментации эритроцитарной мембраны.

Через 2–3 пассажа через селезенку микросфероцит подвергается лизису и фагоцитозу.

Фагоцитарная гиперактивность селезенки вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности.

Нормализация срока жизни эритроцитов после удаления селезенки свидетельствует о том, что только она является местом деформации и гибели эритроцитов.

Гемолитический процесс при данной форме анемии приводит к гипоксии, гиперпластической реакции костного мозга с выбросом в периферическую кровь незрелых клеток красного ростка, усиленному образованию и экскреции желчных пигментов.

Клинические проявления. Клинические проявления болезни могут очень существенно варьироваться у разных больных, в разных семьях. Характерная триада симптомов: желтуха при нормальном цвете стула, анемия с выраженным ретикулоцитозом и увеличение селезенки могут развиваться как в периоде новорожденности, так и в старшем школьном возрасте. Чем раньше появилась гемолитическая триада, тем тяжелее протекает заболевание. Характерным все же является появление четкой желтухи у детей в дошкольном и младшем школьном возрасте. У некоторых детей первыми жалобами являются указания родителей на повышенную утомляемость ребенка, бледность, снижение аппетита. Более старшие дети могут жаловаться на головную боль, головокружения.

При длительном течении болезни может появляться башенный череп; этот симптом при наследственном сфероцитозе можно отнести и к генетическим стигмам наряду с нередко отмечающимися у таких детей высоким готическим небом, западением переносицы, аномалиями зубов, гетерохромией радужной оболочки глаз, аномалиями ушных раковин, микрофтальмией, синдактилией, полидактилией. У детей с болезнью Минковского – Шоффара чаще отмечают и врожденные пороки сердца (обычно дефект межжелудочковой перегородки).

При многолетнем течении заболевания у половины больных выявляют желчно-каменную болезнь. Спленомегалия при наследственном сфероцитозе – постоянный признак, но очень выраженная спленомегалия не характерна. Функции печени обычно не нарушены, но больные склонны к осложненному течению острого вирусного гепатита и формированию хронического.

Известны два вида обострений наследственного сфероцитоза: гемолитический и апластический кризы. Провоцирующими факторами для развития гемолитического криза могут быть инфекционные заболевания, некоторые химические вещества (например, избыток ксенобиотиков в пище), психогенный стресс.

Проявлениями гемолитического криза являются лихорадка, желтуха с лимонным оттенком, резкая бледность кожи и слизистых оболочек, головокружения, головная боль, тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе (особенно часто в левой половине), увеличение и болезненность селезенки при пальпации.

Гипопластический криз вызывается обычно парвовирусной инфекцией и ему (примерно за 10–14 дней) может предшествовать появление у ребенка признаков респираторной инфекции с летучими болями в суставах. Клинически криз проявляется резким нарастанием анемии и признаками гемической гипоксии (головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия, тахипноэ и др.). В отличие от гемолитического криза ретикулоцитоз не только не определяется, но, наоборот; число ретикулоцитов снижено. Длительность апластического криза не превышает 2 недель, и обычно он проходит без лечения.

Диагностика. Диагноз основывается на данных генеалогического анамнеза, клинической картины и подтверждается результатами лабораторных исследований. В анализе крови обнаруживается анемия различной степени нормохромного характера (цветовой показатель близок к единице). Выявляется микросфероцитоз – небольших размеров эритроциты со средним диаметром меньше 6,3 мкм, интенсивно окрашенные, без просветлений по центру (средний диаметр нормальных эритроцитов 7,2–7,5 мкм с центральными просветлениями). Содержание ретикулоцитов зависит от выраженности заболевания, периода и колеблется от 8 —10 ‰ до 50—100 ‰ при гемолитических кризах. Количество лейкоцитов в период кризов растет, иногда имеет место нейтрофильный сдвиг. Число тромбоцитов всегда в пределах нормы.

Характерный признак сфероцитоза – изменение осмотической резистентности эритроцитов. Гемолиз начинается при концентрации натрия хлорида, близкой к изотоническому раствору (0,75– 0,6 % натрия хлорида), тогда как в норме минимальная стойкость эритроцитов – 0,48 % натрия хлорида. Максимальная стойкость большей частью повышена (в норме 0,4–0,36 % натрия хлорида). Сфероцитоз и пониженную осмотическую стойкость эритроцитов следует расценивать как начальную фазу гемолиза. Степень гипербилирубинемии зависит от тяжести гемолитического криза. Во время тяжелых кризов билирубин может достигать высоких цифр. Рентгенологически при исследовании черепа нередко отмечается значительное расширение диплоического пространства с рисунком типа «щетки».

Сфероцитоз эритроцитов и другие признаки гемолиза (желтуха, увеличение селезенки, ретикулоцитоз) встречаются и при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в отличие от наследственного микросфероцитоза при них не бывает изменений лицевого черепа, признаков наследственного микросфероцитоза у кого-либо из родителей; при первых клинических проявлениях аутоиммунного гемолиза еще не отмечается существенного увеличения селезенки, болезненности в области желчного пузыря, но анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов выражены больше, чем при микросфероцитозе. В сомнительных случаях необходимо ставить пробу Кумбса, которая бывает положительной (прямая проба) в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии и отрицательной при наследственном микросфероцитозе.

Дифференциальная диагностика. Наследственный сфероцитоз дифференцируют с наследственным эллиптоцитозом, наследственным пиропойкилоцитозом, наследственным стоматоцитозом, наследственным ксероцитозом и другими видами гемолитических анемий.

Лечение. Радикальным методом считается спленэктомия, показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчно-каменной болезни, трофических язвах голени. У детей спленэктомию желательно проводить в возрасте после 7–8 лет, однако выраженная анемия, тяжелые гемолитические кризы являются прямым показанием к операции в любом возрасте.

После операции наступает практическое выздоровление у всех больных, хотя сохраняются сфероцитоз эритроцитов и весьма небольшие признаки повышенного гемолиза.

В период гемолитического криза должна проводиться неотложная терапия, направленная на ликвидацию основных патологических синдромов: анемии, гипоксии, отека и набухания головного мозга, гипербилирубинемии, гемодинамических нарушений. С этой целью может применяться плазмаферез с инфузией криоплазмы.

Назначаются стол № 5 («печеночный»), желчегонные препараты (гидрохолеретики). В порядке интенсивной терапии при тяжелых состояниях по жизненным показаниям прибегают к трансфузиям эритроцитарной массы.

Во время гипопластического криза проводится лечение глюкокортикоидами (преднизолон в дозе 1–1,5 мг/кг массы в сутки), фолиевой кислотой (1–5 мг), витаминами В₁₂ (100–200 мкг), В₆ (15–50 мг), В₂, Е, переливанием эритроцитарной массы.

Профилактика. Заключается в проведении генетического консультирования.

Прогноз. При рациональном ведении больного и своевременно проведенной операции прогноз для жизни вполне благоприятгый.

Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Болезнь широко распространена в ряде стран Азии и Африки. В России встречается в Азербайджане, реже в других республиках Закавказья, спорадически – повсеместно.

Этиология. Ген, регулирующий синтез Г-6-ФДГ, располагается в Х-хромосоме. Нарушения в структуре этого гена, ведущие к дефициту фермента, встречаются преимущественно у мужчин. Генетические нарушения в данном структурном гене варьируются довольно широко: активность фермента в одних случаях лишь слегка ниже нормы, в других – почти отсутствует. Клиническое проявление патологических процессов, связанных с дефицитом Г-6-ФДГ, обусловленно гемолитическими кризами в ответ на прием некоторых лекарств, употребление в пищу конских бобов, но возможен и хронический гемолитический процесс, обостряющийся под влиянием тех же провоцирующих воздействий.

Патогенез. Патогенез повышенного гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ не совсем ясен. Нарушение восстановительных процессов в эритроците ведет к окислению гемоглобина, выпадению в осадок цепей глобина, повышенному разрушению таких эритроцитов в селезенке.

Клинические проявления. Гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ характеризуется появлением темной мочи за счет появления в ней гемосидерина и свободного гемоглобина, небольшой желтухой на 2—3-й день приема медикамента, спровоцировавшего гемолиз.

Провокаторами гемолиза являются хинин, акрихин, примахин, сульфаниламиды (в том числе и противодиабетические средства), нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота (невиграмон), изониазид (тубазид), фтивазид, ПАСК, антипирин, фенацетин, амидопирин, ацетилсалициловая кислота, викасол. Этими препаратами, вероятно, не исчерпывается список провокаторов гемолитического криза при дефиците Г-6-ФДГ. Поскольку тяжесть поражения связана с дозой препарата, его немедленная отмена ведет к стиханию гемолиза.

Дальнейший прием этого лекарства ведет к тяжелому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болью в костях рук и ног, в тяжелых случаях возможно падение артериального давления, развитие анемической комы. В крови наблюдаются нейтрофильный лейкоцитоз (иногда очень высокий) со сдвигом до миелоцитов, выраженная анемия, высокий ретикулоцитоз. Моча темно-бурого цвета.

Иногда отмечается временное прекращение гемолиза, несмотря на продолжающийся прием провоцировавшего медикамента (возможно, в связи с выходом в кровь большого числа повышенно стойких молодых форм эритроцитов). Тяжелый гемолитический криз может вызвать острый почечный некроз с развитием тяжелой почечной недостаточности.

Особой формой болезни является тяжелый гемолитический криз у новорожденных, клиническая картина которого соответствует резус-конфликту.

Возможно развитие острого гемолитического синдрома у некоторых лиц с дефицитом Г-6-ФДГ в ответ на употребление с пищей конских бобов или попадание в легкие пыльцы этого растения (фавизм). Картина гемолитического криза соответствует описанной при приеме лекарств, но развивается раньше – уже через несколько часов после употребления этих бобов появляется тяжелый гемолиз с развитием почечной недостаточности. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой этих бобов, возникает через несколько минут после контакта с ней, протекает легко.

Наряду с гемолитическими кризами при дефиците Г-6-ФДГ возможен постоянный гемолиз с небольшой желтухой, умеренной анемией, повышением в крови процента ретикулоцитов, увеличением размеров селезенки. Воздействие описанных провоцирующих факторов, в том числе инфекции, усиливает гемолиз.

Диагностика. Диагноз ставят на основании определения активности Г-6-ФДГ в эритроцитах. Однако необходимо знать, что при очень высоком ретикулоцитозе активность Г-6-ФДГ может быть ложно высокой и тогда ее надо определять повторно.

Уровень билирубина умеренно повышен за счет непрямого.

В дифференцировке с иммунным гемолизом определенную помощь оказывает реакция Кумбса, особенно при гемолитической болезни новорожденного, когда нет несовместимости по резус-антигену. Поскольку дефицит Г-6-ФДГ распространен в Закавказье, особенно в Азербайджане, гемолитический криз у этнических представителей этого региона всегда требует исключения данного заболевания.

Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз проводят с талассемией, гемоглобинопатиями.

Лечение. Лечение сводится прежде всего к предупреждению назначения медикаментов и ограничению контакта с факторами, которые провоцируют гемолиз. В регионах с высоким распространением дефекта Г-6-ФДГ проводят широкие скрининг-исследования для его выявления.

Назначают рибофлавин по 0,15 г 2–3 раза в день внутрь, эревит по 2 мл 2 раза в день внутримышечно. При тяжелом гемолитическом кризе для предупреждения почечной недостаточности внутривенно медленно вводят 5 %-ный раствор гидрокарбоната натрия (реополиглюкин противопоказан при почечной недостаточности), фуросемид (лазикс) – по 40–60 мг внутривенно повторно для усиления диуреза. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитарной массы, при гипербилирубинемии у новорожденных – заменное переливание крови, при длительной анурии – экстракорпоральный диализ.

Спленэктомия, как правило, неэффективна, за исключением форм с внесосудистым гемолизом.

Профилактика. Необходим тщательный сбор анамнеза. Каждый носитель дефекта должен быть снабжен списком противопоказанных ему лекарственных препаратов и осведомлен об опасности употребления в пищу конских бобов. Профилактические прививки носителям данного дефекта следует проводить лишь по строгим эпидемическим показаниям.

Прогноз. В большинстве случаев благоприятный.

Приобретенные идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии.

Этиология. Приобретенные идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии вызываются образованием антиэритроцитарных аутоантител под воздействием физико-химических факторов (радиация, ожоги, инсоляция, обморожение и т. д.), бактериальных и вирусных инфекций и токсинов, лекарственных средств, с последующим распадом эритроцитов.

Патогенез. В основе патологического процесса лежит срыв иммунолитической нечувствительности к собственному антигену.

Клинические проявления. Заболевание отмечается у детей всех возрастов, в том числе и раннего, начиная с периода новорожденности. Клинические проявления болезни складываются из признаков анемического синдрома; тяжесть состояния больных определяется выраженностью и остротой развития анемии. При хроническом, медленно развивающемся процессе первым признаком болезни может быть небольшая желтуха (за счет непрямого билирубина); одновременно выявляется и анемия. В других случаях начало болезни характеризуется бурным гемолизом с быстро нарастающей анемией и желтухой. Нередко повышается температура тела. Часто увеличивается селезенка. Возможно увеличение печени за счет холелитиаза, жировой дистрофии. Обычно выслушивается функциональный систолический шум на верхушке и на основании сердца, нередко определяется раздвоение II тона.

Наряду с этой наиболее частой формой аутоиммунной гемолитической анемии, при которой поврежденные аутоантителами эритроциты поглощаются макрофагальными клетками селезенки (внутриклеточный гемолиз), встречается форма болезни с внутрисосудистым гемолизом. Отличительная особенность при этом – выделение темной мочи за счет гемоглобинурии и гемосидеринурии. При тяжелом гемолизе возможны тромбозы в системе мезентериальных сосудов с появлением сильной приступообразной боли в животе и вздутием его за счет пареза кишечника. Как правило, тромбируются мелкие сосуды, и гангрена кишечника не развивается, оперативное лечение не требуется.

Иногда может отмечаться внутрисосудистый гемолиз в ответ на охлаждение (холодовая гемоглобинурия). Эта форма гемолитической анемии связана с действием гемолизинов сыворотки крови на эритроциты больного.

Диагностика. Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии устанавливают на основании общих признаков гемолиза (повышение уровня билирубина в крови или появление гемосидерина в моче, повышение процента ретикулоцитов в крови и обнаружение аутоантител на поверхности эритроцитов с помощью пробы Кумбса, которая бывает положительной почти в 60 % случаев аутоиммунного гемолиза). Более высокий процент положительных находок дает агрегатгемаглютинационная проба.

Картина крови при данном заболевании характеризуется нормохромной анемией (при остром гемолизе уровень гемоглобина может падать до катастрофических цифр, больной может впадать в анемическую кому). Морфология эритроцитов существенно не меняется, но иногда отмечается их микросфероцитоз, что требует дифференцировки от наследственного сфероцитоза. При остром гемолизе в крови могут определяться единичные эритрокариоциты. Уровень ретикулоцитов высок. Белая кровь существенно не меняется, но гемолитический криз может сопровождаться непродолжительным нейтрофильным лейкоцитозом (назначение стероидных гормонов при гемолизе может сопровождаться очень высоким нейтрофильным лейкозом со сдвигом до промиелоцитов). Число тромбоцитов обычно нормальное.

Костный мозг при аутоиммунной гемолитической анемии характеризуется раздражением красного ростка (при сочетании гемолиза с тромбоцитопенией в костном мозге отмечается высокий мегакариоцитоз), но нередко можно встретить высокий процент ретикулярных клеток – своеобразных элементов с грубоструктурным ядром и широкой цитоплазмой, содержащей скудную азурофильную зернистость.

Биохимические исследования обнаруживают, помимо гипербилирубинемии, увеличение содержания гамма-глобулинов, которые в отдельных случаях могут иметь моноклоновый характер.

С диагностической цепью, но лишь в исключительных случаях, может быть проведена терапия стероидными гормонами, которые уменьшают или ликвидируют повышенный гемолиз в течение нескольких дней.

Лечение. Основным методом является глюкокортикоидная терапия, эффективная у 2/3 больных. При отсутствии эффекта применяются иммунодепрессанты (6-меркаптопурин, азатиоприн), селективные иммуномодуляторы, спленэктомия. В момент гемолитического криза при резком снижении гемоглобина производят переливание отмытых эритроцитов или крови специально подобранного донора.

Прогноз. В большинстве случаев благоприятный, достигается клиническая ремиссия или полное выздоровление; иногда возможен летальный исход. Однако в некоторых случаях прогнозировать течение гемолитического процесса невозможно, дозу назначаемых стероидных гормонов приходится нередко повышать, если нет ответа на первую. Заболевание также может проявиться единственным эпизодом гемолиза либо принять хроническое течение.