Текст книги "Секреты долголетия"

Глава 7. Элевационная теория

Элевационная теория профессора В. М. Дильмана близка моему сердцу, прежде всего, потому, что именно с неё началось моё углубление в проблему геронтологии в начале 80-х годов. Вместе с тем эта теория импонирует мне своим целостным подходом к изменениям системы регуляции в стареющем организме. Однако я отдаю себе отчёт в том, что эта теория не раскрывает в деталях механизмы старения, не отвечает на вопрос о том, почему меняется эта системная регуляция, что является этому первопричиной. Существуют в настоящее время другие теории, которые отражают более точно суть глубинных изменений в организме в процессе старения, но на них мы остановимся позднее.

Согласно выдвинутой В. М. Дильманом теории, главной причиной старения является возрастное повышение порога чувствительности центральной мозговой структуры – гипоталамуса к регуляторному влиянию периферических гормонов [6]. Автор теории предполагал, что это повышение порога происходит за счёт уменьшения количества рецепторов клеточных мембран и снижения уровня нейромедиаторов гипоталамо-гипофизарного комплекса.

В. М. Дильман писал о гипоталамусе высоким поэтическим слогом; он считал, что гипоталамус – это просто чудо природы. Центральная мозговая структура гипоталамус – главный интегратор информации, поступающей из тела, и вместе с тем тот коллектор, куда вливается информация из окружающей среды.

На уровне гипоталамуса находится пульт управления множеством функций. Через гипофиз гипоталамус регулирует рост тела (гормон роста), деятельность щитовидной железы (тиреотропный гормон гипофиза), надпочечников (кортикотропин), функцию молочной железы (лактогенный гормон, или гормон, стимулирующий секрецию молока), репродуктивную функцию. В гипоталамусе и прилегающих к нему отделах мозга («ретикулярной формации») находится центр сна, а также центр, контролирующий эмоции. В гипоталамусе находятся и центр аппетита, и центр теплопродукции и теплорегуляции. Аппетит и рост, сон и бодрствование, эмоциональный подъем и психическая депрессия, наконец, размножение – всё это во многом зависит от деятельности гипоталамуса. По существу, нет ни одной функции в сложной интеграции организма, которая не требовала бы участия гипоталамуса. Но в целом все его функции можно разделить на две группы.

Во-первых, гипоталамус приспосабливает деятельность организма к условиям внешней среды. Во-вторых, гипоталамус – это высший орган постоянства внутренней среды или гомеостаза. Вместе с регулируемыми органами гипоталамус работает как своеобразная замкнутая система, обеспечивая постоянство внутренней среды благодаря механизму отрицательной обратной связи.

Стабильность внутренней среды, гомеостаз – обязательное условие свободной жизни организма. Однако одновременно в нем возникает непримиримое противоречие между потребностями роста, развития, размножения и необходимостью стабильности. Для осуществления всех этих потребностей необходимо нарушение стабильности или увеличение мощности регулирующих систем.

В. М. Дильман в своей книге пишет: «У высших организмов необходимо совместить одновременно покой и движение – покой внутренней среды, и движение, дающее развитие. Иначе говоря, системы, обеспечивающие стабильность должны сами развиваться, увеличивая свою мощность; только в этом случае может быть обеспечено сохранение регуляции в движущейся системе» [6].

Согласно автору элевационной теории, закон отклонения гомеостаза распространяется не на все регулируемые функции живого организма, а лишь на три из них. Эти три функции контролируют три основных свойства живого организма: способность живой системы к размножению, приспособлению (адаптации) и регулированию потока энергии (обмену веществ). Когда завершается выполнение программы развития организма, закон отклонения гомеостаза не прекращает своё существование, а, напротив, продолжает выполняться с той же последовательностью, что и раньше. Поэтому если отклонение гомеостаза вначале служит развитию и росту, то затем оно превращается лишь в силу, нарушающую закон постоянства внутренней среды; после завершения роста развитие как бы продолжается, и в результате постепенно начинают формироваться черты, свойственные нормальному старению и болезням старения. Действительно, в процессе старения нарушается гомеостаз: увеличивается уровень сахара, холестерина и т. д. Следовательно, само нормальное старение есть болезнь, вернее, сумма болезней, вызванных нарушением закона постоянства внутренней среды организма.

Увеличение мощности главных гомеостатов в процессе старения означает, что старение и связанные с ним болезни формируются не за счёт снижения, угасания, а, напротив, усиления, перенапряжения деятельности систем, регулирующих энергетические процессы, адаптацию и размножение. Жизнь в процессе старения как бы идёт вразнос, как рано или поздно нечто подобное произойдёт с термостатом, если его регулятор из-за снижения чувствительности будет всё менее и менее сдерживать повышение температуры в системе. Например, известно, что сердце с годами слабеет. Но этому результату (ослаблению) предшествует увеличение его размеров, то есть усиление его мощности. Человек, старея, как бы движется по лестнице, ведущей вверх (поднимается по элеватору).

Возрастные изменения в деятельности трёх основных гомеостатических систем – адаптационной, репродуктивной и энергетической – приводят к возникновению трёх нормальных болезней старения: гиперадаптоза, климакса и ожирения, то есть болезней, которые с той или иной скоростью развиваются всегда в результате закономерного отклонения гомеостаза, связанного с осуществлением программы развития организма. Термином «гиперадаптоз» В. М. Дильман назвал возрастные нарушения в адаптационной системе. Доказательством верности предложенной теории считал учёный то, что десять главных болезней из многих сотен возможных служат причиной смерти каждых восьмидесяти пяти человек из ста. Ими являются: ожирение, сахарный диабет тучных, атеросклероз, гипертоническая болезнь, метаболическая (обменная) иммунодепрессия, аутоиммунные болезни, психическая депрессия и рак. Эти болезни, а также климакс и гиперадаптоз В. М. Дильман обозначал как нормальные болезни старения.

Таким образом, на основе элевационной теории старения появляется возможность искать взаимосвязь между главными и дополнительными факторами развития, созревания и старения организма, а также понять этиологию и патогенез болезней старения. Именно наличие перехода программы развития организма в механизм болезней старения, как считал В. М. Дильман, является неисчерпаемым источником оптимизма в поиске путей и средств противодействия этим болезням. Никто не умирает от старости – люди и в старости умирают от болезней, в принципе излечимых, так как они вызываются нарушением регуляции. Естественная смерть у высших организмов – смерть регулярная!

Глава 8. Теория накопления мутаций

Элевационная теория В. М. Дильмана не могла объяснить того, что же являлось причиной повышения гипоталамического порога, который лежит в основе болезней старения: гиперадаптоза, климакса и ожирения.

Как оказалось, процессы старения, или возрастные изменения деятельности органов и систем, развиваются на клеточном уровне и могут быть объяснены с точки зрения соответствующих молекулярно-генетических теорий [13].

Теория старения в результате накопления мутаций впервые была выдвинута в 1954 году физиком Лео Сциллардом, который пришёл к этому выводу, наблюдая за действием радиации на людей и на животных, сокращавшим их жизнь. Радиация вызывает множественные мутации ДНК, а также ускоряет появление таких признаков старения, как седина и раковые опухоли. Из этого Сциллард сделал вывод, что именно мутации являются причиной старения людей и животных. Он не сумел объяснить, каким образом мутации возникают у людей и у животных, не подвергавшихся облучению, но считал, что они могут являться следствием естественных повреждений клеток.

Вместе с тем было показано, что существует специальная система репарации – восстановления повреждённой ДНК, обеспечивающая относительную прочность её структуры и надёжность в системе передачи наследственной информации. В опытах на животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается, что происходит ослабление системы репарации при старении организма. Роль репарации отчётливо выступает во многих случаях наследственного преждевременного старения: прогерии, синдрома Тернера, некоторых формах болезни Дауна и др. Всё же, как считает большинство исследователей, эти репарации недостаточны, и они не приводят к стопроцентному исправлению повреждений.

По мнению некоторых учёных, старение, обусловленное мутациями ДНК, не так серьёзно, как старение, вызванное неисправимыми повреждениями РНК (рибонуклеиновой кислоты), белков и ферментов. Как известно, клеточные РНК образуются в ходе процесса, называемого транскрипцией, то есть в результате синтеза РНК на матрице ДНК, осуществляемого специальными ферментами – РНК-полимеразами. Затем матричные РНК (мРНК) принимают участие в процессе, называемом трансляцией. Трансляция – это синтез белка на матрице мРНК при участии рибосом. Другие РНК после транскрипции подвергаются химическим модификациям и после образования вторичной и третичной структур выполняют функции, зависящие от типа РНК.

Доктор Л. Оргел (1963) предположил, что ошибки в синтезе РНК и белков приводят к старению клеток в результате, как он это назвал, «катастрофы ошибок». Каждая молекула РНК, считанная с ДНК, ответственна за синтез множества копий определённого фермента; РНК служит матрицей, с которой делается множество идентичных копий молекулы белка.

При дефектной РНК каждая белковая молекула или копия будет также дефектна и не сможет эффективно участвовать в реакциях обмена веществ. Кроме того, некоторые ферменты участвуют в производстве белков на базе «матричной» РНК, а другие осуществляют синтез РНК на матрице ДНК. Значит, если ошибка вкралась в структуру РНК или белка, она будет производить всё более ущербные матрицы, что приведёт в конечном итоге к кумулятивному эффекту – лавинообразному накоплению ошибок и к последней катастрофе – смерти.

Учёные действительно обнаружили, что действие ферментов из культуры старых человеческих клеток ненормально: двадцать пять процентов таких ферментов дефектны, что служит подтверждением «теории катастрофы ошибок» Оргела. В настоящее время проводятся работы по предотвращению старения, вызванного накоплением ошибок. Один из способов, который предложен А. Комфортом, заключается в замедлении скорости процессов обмена веществ в клетках, что может уменьшить вероятность возникновения ошибки. Этого можно добиться понижением температуры тела, в результате чего жизнь рыб и черепах действительно удлинялась.

Глава 9. Теломерная теория старения

В 1961 году доктор Леонард Хейфлик опубликовал очень интересные результаты своих экспериментов по делению клеток, которые легли в основу так называемой теории предельного деления клеток, или теории клеточной смерти [15]. Как известно, в человеческом организме существует около трёх трлн клеток, из которых состоят все системы и органы человека. Клетки постоянно делятся, на смену старым приходят новые, благодаря чему наш организм имеет возможность обновляться и восстанавливаться. За определённый отрезок жизни каждый орган человека несколько раз как бы рождается заново, то есть становится вновь молодым. Однако эта способность к обновлению с возрастом постепенно затухает. Доктор Хейфлик заметил, что как лёгочные, так и соматические клетки отмирают после того, как они поделились строго определённое количество раз. Он предположил, что в клетках существует определённый молекулярный счётчик, который фиксирует то, сколько делений уже было сделано, и не даёт клетке делиться сверх определённого генетически заданного предела.

В 1969–1977 годах учёный продолжил свои исследования, но в этот раз уже на клетках человеческого эмбриона. Хейфлик установил, что основные клетки соединительной ткани, фибробласты, могут делиться примерно пятьдесят плюс-минус десять раз, после чего процесс деления прекращается. Причём у новорождённых клетки могут делиться в три раза дольше, чем у стариков. И даже в культуре ткани вне организма клетки делятся тоже не больше пятидесяти раз, после чего они отмирают.

Учёный видоизменил эксперимент и использовал клеточные культуры, которые были заморожены после того, как они уже разделились двадцать пять раз. После оттаивания клетки продолжали делиться, пока не достигли предела в пятьдесят делений, после чего погибли. Когда клетки приближались к своему пределу деления, который получил название «порог Хейфлика», то они напоминали старую ткань с возрастными пигментами, как, например, в постаревших клетках сердца или нервной системы. Гибель клеток или ослабление функции в тех клетках, которые не подвержены делению, приводили к ослаблению отдельных органов и всего организма. В результате утраты способности к обновлению организм не может восстановиться, и его органы и системы необратимо стареют. Оставалось неясным, от чего зависит вышеописанный предел деления, что ограничивает дальнейшее деление клеток.

Для объяснения экспериментальных данных Леонарда Хейфлика в 1971 году русский биолог Алексей Матвеевич Оловников выдвинул теорию маргинотомии – отсчёта клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК на концах хромосом (теломерных участков). Теория предполагала, что «нестарение» бактерий обусловлено кольцевой формой ДНК, а теломерные последовательности в стволовых и раковых клетках защищены благодаря постоянному – при каждом делении клетки – удлинению особым ферментом – тандем-ДНК-полимеразой (современное название – теломераза). В последующих двух статьях (1972, 1973) в русской и англоязычной печати учёный подробно рассмотрел разные биологические следствия своей гипотезы, в том числе применительно к объяснению старения, канцерогенеза и иммунных реакций [9].

Таким образом, А. М. Оловников высказал гениальную гипотезу, что ограниченное количество делений клетки может быть связано с механизмом укорачивания ДНК. У хромосом имеются особые концевые участки, теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может больше делиться. Она постепенно теряет жизнеспособность, и именно в этом, согласно теломерной теории, состоит старение клеток. А. М. Оловникова его оппоненты называли «гением одной статьи». В обзорной статье, анализирующей механизмы присуждения международной Нобелевской премии, с горечью констатируется, что Россия известна тем, что разбрасывается гениальными идеями, которые на лету подхватываются зарубежными будущими лауреатами этой престижной премии [4].

Действительно, в 1985 году американские исследователи Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкбёрн подтвердили идею А. М. Оловникова и выявили в клетках теломеразу, а в 1998 году при помощи теломеразы им удалось «омолодить» культуру клеток, за что в 2009 году этим исследователям была присуждена Нобелевская премия по медицине и физиологии в десять миллионов шведских крон (девятьсот семьдесят пять тысяч евро).

Таким образом, теория А. М. Оловникова получила блестящее подтверждение. Установлено, что фермент теломераза, который восстанавливает концы ДНК, способен достраивать укороченные концы хромосомы в клетках опухолей, что делает их бессмертными. Поэтому предел в пятьдесят делений справедлив не для всех клеток – раковые, а также стволовые клетки могут делиться бесчисленное количество раз. Этот фермент всякий раз заводит внутренние часы заново при слиянии женской и мужской половых клеток. Благодаря ему дети проживают свой срок сполна, а не получают в наследство кусок жизни, как это, например, произошло с клоном овечки Долли.

Позднее А. М. Оловников пришёл к выводу, что данная теория не объясняет полностью причины старения, и внёс в неё уточнения. Он предложил новую редусомную теорию старения. Редусома – это маленькая ядерная частица, располагающаяся в субтеломерных частях хромосомы. Оловников считал, что линейная молекула ДНК редусомы постепенно укорачивается из-за уменьшения её линейной молекулы ДНК, покрытой белками, что приводит к уменьшению содержащихся в ней генов. Именно это укорочение молекул ДНК редусомы является отсчётом биологического времени и причиной старения. Однако эта последняя теория не получила того же одобрения со стороны учёных-геронтологов, как теломерная теория.

Глава 10. Свободно-радикальная теория

Одной из важнейших современных теорий, рассматривающих процесс старения как результат процессов, происходящих на молекулярном уровне, считается свободно-радикальная теория.

Эта теория, практически одновременно выдвинутая Д. Харманом (1956) и Н. М. Эммануэлем (1958), предполагает, что старение является результатом случайного вредоносного повреждения тканей свободными радикалами [11, 12]. По словам Хармана, его интерес к этой проблеме возник после того, как его жена познакомила его со статьёй «Завтра вы сможете быть моложе», написанной Вильямом Лоренсом и напечатанной в «Нью-Йорк таймс». Эта статья рассказывала о работах русского геронтолога А. А. Богомольца и о биостимулирующем и омолаживающем эффекте разработанной им «антиретикулярной цитотоксической сыворотки»[2].

В ходе жизнедеятельности каждой клетки через неё проходит огромное количество кислорода, который используется для клеточного дыхания, обеспечивающего клетку энергией. Однако небольшая часть кислорода при этом уходит в паразитные соединения, обладающие огромной реакционной способностью. Их называют «активные формы кислорода», или сокращённо АФК, хотя в их составе находится не только кислород.

Примерами таких веществ могут служить перекись водорода и озон. Однако эти два вещества относительно мало активны и могут существовать долгое время. Другие же АФК могут быть несравненно агрессивней, но, к счастью, живут в организме лишь тысячные доли секунды.

Если такой агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды.

В результате этих атак повреждаются и митохондрии – своеобразные энергетические станции внутри клетки, которые обеспечивают процесс клеточного дыхания, в результате которого выделяется энергия. Именно в митохондриях происходит большинство окислительных реакций, и в результате этого они получают большую часть повреждений.

Накопление этих повреждений и является сутью старения. Подсчитано, что за семьдесят лет жизни человека организм производит около тонны радикалов кислорода. Два – пять процентов вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы.

Но природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей, в том числе витамины А, С, Е. Ежедневное употребление в пищу овощей и фруктов, чая и даже кофе обеспечивают поступление в организм достаточного количества полифенолов, являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, антиоксиданты проходят внутрь митохондрий с трудом и в недостаточных количествах.

С другой стороны, избыточное количество антиоксидантов, например в виде биологических добавок, может усилить окислительные процессы в клетках и тем самым оказать вред организму. Вообще большинство биологов считает, что здоровый организм обладает собственной мощнейшей системой антиоксидантной защиты.

Эта теория объясняет не только механизмы старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов: сердечно-сосудистые заболевания, ослабление иммунитета, нарушения функции мозга, катаракту, рак и др.

Теория оксидативных повреждений признается в настоящее время большинством геронтологов. Они приходят к выводу, что «продолжительность жизни организмов с одинаковым темпом метаболизма должна коррелировать с уровнем их антиоксидантной защиты» (Fleming et al, 1992).

Эта теория по своей сути близко стоит с так называемой теорией «перекрёстных сшивок»[14]. В этой последней теории роль агрессивных веществ играют сахара, прежде всего, всегда присутствующая в организме человека глюкоза. Сахара могут соединяться с различными белками, и при этом может происходить сшивание или слипание молекул друг с другом. Эта сшивка захватывает соседние молекулы, образуя скопление клеточного мусора. Ткани теряют эластичность, становясь труднопроходимыми для необходимых в процессе обмена веществ и даже для электрических импульсов.

Как предполагают учёные, одним из проявлений такой сшивки является потеря тканями эластичности и, как следствие этого, появление морщин на коже. Но значительно более ощутимый вред организму приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и ткани лёгких.

У организма в принципе есть механизмы для разрушения подобных сшивок, но этот процесс требует от него больших энергетических затрат и с возрастом нарушается. В настоящее время ведётся работа по производству лекарственных препаратов, разбивающих внутренние сшивки и превращающих их в питательные вещества для клеток.