Текст книги "Медицинская микробиология, иммунология и вирусология"

Помимо систем макрофагов, комплемента и интерферонов, в обеспечении видового иммунитета исключительно важная роль принадлежит Т-цитотоксическим лимфоцитам, а также главной системе гистосовместимости (см. соответствующие разделы).

Роль Т-цитотоксических лимфоцитов, или Т-киллеров, заключается в том, что они по представлению антигенов главной системы гистосовместимости класса I распознают любые чужеродные антигены, например вирусные, а также собственные мутантные клетки, например раковые, атакуют и уничтожают их.

Кроме Т-цитотоксических лимфоцитов, киллерными функциями обладают обнаруженные в 1976 г. в лимфоидной ткани природные, или естественные, киллеры – клетки NK (англ. natural killer – природный убийца). Они найдены в лимфоидной ткани животных всех изученных видов, кроме кошек. Хотя NK относятся к лимфоцитам, они не обладают свойствами ни зрелых В-, ни зрелых Т-лимфоцитов и имеют свойственные только им маркеры; происходят они из клеток-предшественников костного мозга. В отличие от Т-цитотоксических лимфоцитов киллерная активность NK не зависит от представления им чужеродных антигенов молекулами МНС класса I. NK способны распознавать и лизировать различные варианты опухолевых клеток. В этом заключается важная роль их в поддержании генетического гомеостаза.

Цитотоксическим фактором природных киллеров является особый белок, который по физико-химическим и иммунологическим свойствам напоминает белок перфорин из цитолитических гранул. Этот белок в присутствии ионов Ca²⁺ способен быстро полимеризоваться. Образующиеся субъединицы белка встраиваются в мембрану клетки, формируя в ней канал с малым диаметром. Через канал в клетку проникает вода, клетка разбухает и лизируется.

Таким образом, если естественная резистентность организма во многом определяется состоянием его различных анатомо-физиологических механизмов, перечисленных выше, то видовой иммунитет – функция высокоспециализированных иммунных систем. В результате хорошо координированного взаимодействия систем макрофагов, комплемента, интерферонов, главной системы гистосовместимости, Т-цитотоксических лимфоцитов и природных киллеров еще до приобретения специфического иммунитета обеспечивается своевременное распознавание и уничтожение всех генетически чужеродных веществ и существ (микроорганизмов и мутантных клеток), благодаря чему и сохраняется структурная и функциональная целостность организма. Вместе с тем иммунные системы служат основой для формирования приобретенного (специфического) иммунитета, и на их уровне видовой и приобретенный иммунитет стыкуются, образуя единую и наиболее эффективную систему самозащиты организма.

Глава 28
Основные биологические механизмы самозащиты генома клетки

Иммунитет существует не только на уровне целостного организма, но и на уровне клетки. Здесь он направлен на защиту самого ценного, что имеется в клетке, – ее генома и опосредуется самим геномом.

Одним из самых удивительных свойств генетической системы является ее способность к самозащите (иммунитету), реализуемая с помощью специальных биологических механизмов, обеспечивающих необходимую для существования и эволюции живой материи стабильность генетической информации и высокую надежность ее функционирования.

Действие этих механизмов проявляется как в особых реакциях, посредством которых осуществляется самоисправление различных нарушений в структуре ДНК (приводящих либо к извращению смысла генетической информации, либо к структурным повреждениям, имеющим летальные последствия), так и в реакциях, ведущих к исключению возможности функционирования в клетке чужеродного генома. В соответствии с этим, известные биологические механизмы самозащиты генома клетки можно разбить на следующие основные группы:

1) механизмы ревизии, позволяющие исключить из вновь синтезируемой ДНК ошибочно включенные нуклеотиды; благодаря этому механизму возможность включения ошибочного нуклеотида сводится к минимуму;

2) механизмы супрессии, или исправления нарушенного смысла генетического кода;

3) механизмы репараций, или самоисправлений структурных повреждений в ДНК;

4) механизмы модификации и ограничения (рестрикции), контролируемые хозяином;

5) механизмы подавления репродукции в клетке чужеродного генома;

6) механизмы подавления выражения информации чужеродного генома, интегрированного в геном клетки-хозяина.

Механизмы ревизии, или самокоррекции, осуществляются ДНК-полимеразой. Она способна устранять свои собственные ошибки, которые могут возникать в процессе репликации ДНК, обнаруживать и удалять неправильные пары и замещать их правильными. Благодаря такой саморевизии и самокоррекции обеспечивается необычайно высокая точность копирования при репликации ДНК. В среднем на каждые 1 · 10⁹ комплементарных пар, образующихся при воспроизведении генома млекопитающего, состоящего из 3 · 10⁹ пар оснований, происходит одна ошибка.

Супрессии, или супрессорные мутации, – это мутации, ведущие к восстановлению исходного фенотипа мутантной клетки. В основе супрессии лежат так называемые обратные мутации: восстановление исходного фенотипа происходит не в результате восстановления первоначального состояния самого мутантного гена, а вследствие дополнительных мутаций в том же или в других генах, которые и приводят к восстановлению исходного фенотипа.

Репарация ДНК основана на том, что генетическая информация в ДНК продублирована двумя копиями – по одной копии в каждой из двух цепей молекулы ДНК. Благодаря этому случайное повреждение в одной из цепей может быть удалено репарационными ферментами, и данный участок цепи заново синтезирован в своем нормальном виде за счет информации, которая содержится в неповрежденной цепи. Процессы репарации осуществляются с помощью особых наборов ферментов: ДНКполимераз, ДНК-лигаз или ДНК-гликозилаз.

Кроме явлений саморепликации, репарации и процессов, с помощью которых устраняются различные нарушения в структуре самого генома или исправляются нарушения информации, для его самозащиты клетка использует и другие биологические механизмы, направленные главным образом на исключение возможности конкурентного функционирования проникающего в него чужеродного генома. С помощью этих механизмов осуществляется либо избирательное разрушение чужеродного генома и таким образом исключается возможность его интеграции в геном клеткихозяина, либо предотвращается его репродукция в клетке, либо подавляется выражение содержащейся в нем информации, даже если он интегрировался в геном клетки-хозяина. К таким механизмам относятся, в частности, механизмы ограничения и модификации и система интерферонов.

Механизмы модификации и ограничения, контролируемые клеткой-хозяином, описаны у различных видов бактерий. Они связаны с активностью двух взаимодополняющих ферментных систем, одна из которых осуществляет специфическую модификацию «своей» ДНК (благодаря чему она и распознается ферментами ограничения как «своя» ДНК), а другая – система ограничения (рестрикции) – разрушает неприемлемую ДНК, если она не прошла соответствующей модификации, т. е. является «чужой» и должна быть разрушена.

О существовании в клетке специальных биологических систем, подавляющих репродукцию чужеродного генома, свидетельствует наличие белков-интерферонов. Хотя прямых доказательств существования систем, подавляющих выражение информации чужеродного генома, интегрированного в геном клетки-хозяина, еще не представлено, однако существует целый ряд косвенных данных, которые делают такое предположение весьма правдоподобным. Поскольку состояние лизогении (внедрение фагового генома в хромосому бактериальной клетки) или вирогении (внедрение вирусного генома в геном животной клетки) далеко не всегда проявляется фенотипически (вирус иммунодефицита человека может находиться в неактивном состоянии в течение ряда месяцев или лет), то правомерно предположить, что выражение чужеродной генетической информации каким-то образом временно или постоянно блокируется. Вместе с тем лизогения создает прочный иммунитет против суперинфекции данным фагом, т. е. обеспечивает специфический иммунитет против него. Таким же образом привнесенная в бактериальную клетку плазмида обеспечивает ей защиту против повторного заражения данной плазмидой. Так у бактерий возникает своеобразный иммунитет против чужеродных геномов.

Глава 29
Приобретенный иммунитет. Антигены

Приобретенный иммунитет отличается от видового следующими особенностями. Во-первых, он не передается по наследству. По наследству передается лишь информация об органе иммунитета, а сам иммунитет формируется в процессе индивидуальной жизни в результате взаимодействия с соответствующими возбудителями или их антигенами.

Во-вторых, приобретенный иммунитет является строго специфическим, т. е. всегда направлен против конкретного возбудителя или антигена. Один и тот же организм в течение своей жизни может приобретать невосприимчивость ко многим болезням, но в каждом случае формирование иммунитета связано с появлением специфических эффекторов против данного возбудителя.

Иммунологическая функция, как и всякая другая функция организма, связана с деятельностью определенной специализированной системы клеток и тканей. Органом иммунитета является лимфоидная система. Особенность ее состоит в том, что она существует не в виде единого дискретного анатомического образования, а расселена по всему телу, чтобы во всех его участках осуществлять свою защитную функцию. Кроме того, иммунной системе присущи еще две особенности:

1) ее клетки постоянно рециркулируют через лимфу и кровоток по всему организму, осуществляя иммунологический надзор;

2) она обладает способностью отвечать уникальными реакциями на попадание в организм антигена.

Совокупность всех лимфоидных органов и тканей организма (тимус, селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки и другие лимфоидные скопления, лимфоциты костного мозга и периферической крови) представляет единый орган иммунитета. Общий вес лимфоидной системы у человека около 1,5 – 2 кг, количество лимфоидных клеток составляет 10¹².

Приобретенный иммунитет обеспечивается теми же самыми иммунными системами, которые осуществляют видовой иммунитет, но их активность и целенаправленность действия во много раз усиливаются благодаря синтезу специфических антител. Формирование приобретенного специфического иммунитета происходит благодаря кооперативному взаимодействию макрофагов (и других антигенпредставляющих клеток), В– и Т-лимфоцитов и при активном участии всех остальных иммунных систем.

В зависимости от механизма образования приобретенный иммунитет подразделяется на искусственный и естественный, а каждый из них в свою очередь – на активный и пассивный. Естественный активный иммунитет возникает вследствие перенесения заболевания в той или иной форме, в том числе легкой и скрытой. Такой иммунитет называется также постинфекционным. Естественный пассивный иммунитет создается в результате передачи ребенку от матери антител через плаценту и грудное молоко. Организм ребенка в этом случае сам не участвует в активной выработке антител. Искусственный активный иммунитет – иммунитет, образующийся в результате прививок вакцинами, т. е. поствакцинальный. Искусственный пассивный иммунитет обусловлен введением иммунных сывороток или препаратов гамма-глобулина, содержащих соответствующие антитела.

Активно приобретенный иммунитет, особенно постинфекционный, устанавливается спустя некоторое время после заболевания или прививки (1 – 2 нед.), сохраняется долго – годами, десятилетиями, иногда пожизненно (корь, оспа, туляремия). Пассивный иммунитет создается очень быстро, сразу после введения иммунной сыворотки, но зато сохраняется очень недолго (несколько недель) и снижается по мере исчезновения введенных в организм антител. Продолжительность естественного пассивного иммунитета новорожденных также невелика: к 6 мес. он обычно исчезает, и дети становятся восприимчивы ко многим болезням (корь, дифтерия, скарлатина и др.).

Постинфекционный иммунитет в свою очередь подразделяют на нестерильный (иммунитет при наличии возбудителя в организме) и стерильный (возбудителя в организме нет). Различают иммунитет антимикробный (иммунные реакции направлены против возбудителя), антитоксический, общий и местный. Под местным иммунитетом понимают возникновение специфической резистентности к возбудителю в той ткани, где он обычно локализуется. Учение о местном иммунитете было создано учеником И. И. Мечникова А. М. Безредкой. Долгое время природа местного иммунитета оставалась неясной. Теперь полагают, что местный иммунитет слизистых оболочек обусловлен особым классом иммуноглобулинов (IgAs). Благодаря наличию в них дополнительного секреторного компонента (s), который вырабатывается эпителиальными клетками и прикрепляется к молекулам IgA при прохождении их через слизистую оболочку, такие антитела оказываются устойчивыми к действию ферментов, содержащихся в секретах слизистых оболочек.

Приобретенный иммунитет во всех формах чаще всего является относительным и, несмотря на значительную в некоторых случаях напряженность, может быть преодолен большими дозами возбудителя, хотя течение болезни будет при этом значительно легче. На продолжительность и напряженность приобретенного иммунитета большое влияние оказывают также социально-экономические условия жизни людей.

Между видовым и приобретенным иммунитетом существует тесная взаимосвязь. Приобретенный иммунитет формируется на базе видового и дополняет его более специфическими реакциями.

Как известно, инфекционный процесс имеет двойственный характер. С одной стороны, он характеризуется нарушением функций организма в различной степени (вплоть до заболевания), с другой – происходит мобилизация его защитных механизмов, направленных на уничтожение и удаление возбудителя. Поскольку неспецифических механизмов защиты для этой цели часто оказывается недостаточно, на определенном этапе эволюции возникла дополнительная специализированная система, способная реагировать на внедрение чужеродного антигена более тонкими и более специфическими реакциями, которые не только дополняют специализированные биологические механизмы видового иммунитета, но и стимулируют функции некоторых из них. Системы макрофагов и комплемента приобретают уже специфически направленный характер действия против конкретного возбудителя, последний распознается и подвергается уничтожению с гораздо большей эффективностью. Одним из характерных признаков приобретенного иммунитета служит появление в сыворотке крови и тканевых соках специфических защитных веществ – антител, направленных против чужеродных веществ. Антитела образуются после перенесенного заболевания и после прививок как ответная реакция на введение микробных тел или их токсинов. Наличие антител всегда свидетельствует о контакте организма с соответствующим возбудителем.

Вещества, индуцирующие образование антител, называются антигенами (греч. anti – против, genos – рождение, происхождение). Однако образование антител – это лишь одна из форм иммунного ответа на чужеродный антиген. В связи с этим можно дать следующее общее определение этого понятия.

Антигены – любые вещества, содержащиеся в микроорганизмах и других клетках или выделяемые ими, которые несут признаки генетически чужеродной информации и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунных реакций. Необходимо подчеркнуть, что антигены индуцируют реакции как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Термин «антиген» употребляют очень часто, вкладывая в него двоякий смысл. Под антигенами понимают вещества, вызывающие появление антител, и вещества, реагирующие с антителами. Однако это совершенно разные характеристики антигена. Важнейшее качество антигена – способность индуцировать образование антител (и другие формы иммунного ответа), т. е. антигенность определяется чужеродностью и зависит от молекулярной массы антигена, его коллоидного состояния и способности метаболизироваться в организме.

Антигенами являются любые вещества или клетки, которые генетически чужеродны данному организму; только в этом случае они и распознаются его иммунной системой. Специфичность работы каждого генома проявляется прежде всего на уровне белка и других биологических макромолекул. Однако для того, чтобы иммунная система смогла распознать антигены, они должны обладать определенной молекулярной массой. Как правило, антигены – высокомолекулярные соединения: их молекулярная масса должна быть не менее 20 – 30 кД. Белки с меньшей молекулярной массой, например рибонуклеаза (молекулярная масса – 14 кД), вазопрессин (молекулярная масса – 1 кД), являются слабыми антигенами. Все известные до настоящего времени антигены являются веществами коллоидной природы. Значение этого обстоятельства для реализации антигенности не совсем ясно.

Установлено также, что реализация антигенности зависит от способности антигена метаболизироваться в организме, т. е. быть объектом разрушающего действия макрофагов и взаимодействовать с другими клетками иммунной системы. Благодаря такому взаимодействию происходит распознавание антигенной специфичности. Все антигены обладают специфичностью, т. е. определенными особенностями, генетически детерминированными и связанными с их структурой, почему они и отличаются друг от друга.

Независимо от происхождения антигенов, у них различают несколько уровней специфичности.

Видовая специфичность – антигенные особенности, присущие представителям данного вида. Отпечаток видовой специфичности имеют многие макромолекулы данного организма. Определение видовых антигенов может быть использовано для дифференциации особей одного вида от другого.

Групповая специфичность – особенности антигенного строения, свойственные определенной группе особей внутри данного вида организмов. Групповые антигены, позволяющие различать отдельных особей или группы особей внутри одного вида, называются изоантигенами. Например, в эритроцитах человека обнаружено помимо изоантигенов АВ0 еще более 70 других, все они объединены в 14 изоантигенных систем. Около 40 антигенов найдено в сыворотке крови. Большой интерес представляют лейкоцитарные изоантигены, относящиеся к антигенам гистосовместимости.

Гетероспецифичность – антигенная специфичность, обусловленная наличием общих для представителей разных видов антигенов. Примером таких гетероантигенов является обнаруживаемый в эритроцитах овец, лошадей, мышей, кур, собак, кошек, но отсутствующий у человека, обезьян и некоторых других животных антиген Форсмана. Гетероантигены обусловливают перекрестные иммунологические реакции.

Помимо перечисленных типов антигенной специфичности, выделяют еще органоидную (антигенные различия клеточных органоидов), функциональную (специфичность белков, связанная с выполнением различных функций), патологическую («ожоговые», «лучевые», «раковые» антигены), стадиоспецифичность (антигены различных тканей, связанные с их морфогенезом) и т. п.

Аутоантигены – вещества, обладающие способностью вызывать иммунные реакции в организме, из которого они получены. Их содержат мозг, хрусталик глаза, сперматозоиды, паращитовидные железы, гомогенаты семенной железы, кожи, почек, печени и других тканей. Так как в обычных условиях аутоантигены не приходят в соприкосновение с иммунными системами организма, антитела к подобным клеткам и тканям не образуются. Однако при повреждении этих тканей аутоантигены могут всасываться и вызывать образование антител, оказывающих повреждающее действие на соответствующие клетки. Аутоантигены могут возникать также из клеток некоторых органов и тканей под влиянием охлаждения, медикаментозного воздействия, вирусных инфекций, бактериальных белков и токсинов, например стрептококков, стафилококков, микобактерий туберкулеза, и других факторов. Они образуются в этом случае вследствие нарушения видовой специфичности собственных антигенов организма.

Для характеристики микроорганизмов помимо родовой, видовой и групповой антигенной специфичности очень важное значение имеет определение типоспецифичности антигенов. Типоспецифичность – особенность антигенного строения, которая обусловливает различия среди особей одной группы сходных организмов данного вида и позволяет выделить среди них серотипы, или сероварианты (серовары). Выявление сероваров дает возможность осуществлять очень тонкую дифференциацию внутри вида микроорганизмов.

Большинство современных классификаций патогенных микроорганизмов построены с учетом этих типов антигенной специфичности.