Текст книги "Медицинская микробиология, иммунология и вирусология"

Глава 22
Основная функция иммунитета – обеспечение структурной и функциональной целостности организма

Ответ на вопрос – для чего нужен иммунитет? – дал в 1964 г. австралийский ученый Ф. Бернет. Он сформулировал положение о том, что с помощью иммунитета осуществляется постоянный надзор за обеспечением генетического гомеостаза: «Величайший смысл иммунитета, по-видимому, заключается в той роли, которую он играет в процессах, направленных на поддержание структурной и функциональной целостности любого сложного организма… Центральным биологическим механизмом является механизм распознавания ″своего″ и ″чужого″». Необходимость осуществления такого постоянного иммунологического надзора вытекает из следующего положения. Тело большинства млекопитающих состоит из 10¹²– 10¹³ клеток, генетически идентичных друг другу. Однако в природе происходят так называемые спонтанные мутации с частотой, соответствующей появлению на 1 млн клеток одной мутантной. Следовательно, в каждый момент в организме может быть около 10 млн измененных (мутантных, в том числе раковых) клеток. Если бы не было механизмов, с помощью которых такие клетки распознаются и уничтожаются, это привело бы к катастрофическим последствиям. Поэтому живая природа в процессе эволюции изобрела и сохранила уникальные механизмы иммунитета, то есть самозащиты. Их действие направлено против вторгшихся или образующихся в организме любых генетически чужеродных ему, а следовательно, и опасных для него клеток, включая и собственные мутантные, и различные микроорганизмы, и образуемые ими чужеродные вещества, способные нарушить генетический гомеостаз.

Характерно, что в 60-х гг. XX в. были открыты два очень важных феномена, окончательно подтвердивших существование иммунологического надзора в организме. В 1964 г. был описан (Э. Хельстрем [и др.]) феномен сингенного предпочтения. Суть его в том, что ряд клеток и тканей растут и размножаются значительно медленнее при их трансплантации в генетически отличающийся организм (когда этот организм не способен включить в действие обычный иммунологический механизм отторжения чужеродной ткани). Клетки, идентичные по антигенному составу (клетки монозиготных близнецов), называют сингенными. Ткани организмов, относящихся к одному и тому же виду, но отличающиеся по изоантигенному составу, называют аллогенными, а ткани организмов, относящихся к разным видам, – ксеногенными, т. е. генетически чужеродными. В 1967 г. Р. В. Петров и Л. С. Сеславина обнаружили и описали феномен инактивации лимфоцитами несингенных стволовых клеток. Они установили, что живые лимфоциты при первичном контакте с генетически отличающимися клетками кроветворных тканей способны инактивировать содержащиеся там стволовые клетки, т. е. те элементы, от которых зависят рост и размножение этих тканей. Нежизнеспособные лимфоциты этим свойством не обладают.

Эти два феномена свидетельствуют о наличии по крайней мере двух механизмов, созданных для поддержания генетического гомеостаза соматических клеток. С помощью одного из них обеспечивается предпочтительное размножение генетически идентичных, а с помощью другого – активное торможение или даже элиминация способных к размножению (т. е. стволовых) генетически измененных клеток. Благодаря наличию этих механизмов возникающие в организме мутантные (несингенные) клетки распознаются, их активность подавляется, и поэтому они не дают сколько-нибудь значительного потомства, в конечном счете они уничтожаются и элиминируются из организма. Можно предположить, что развитие в организме аномальных (раковых) клеток – следствие иммунодефицита, т. е. нарушения функций одной из этих двух или каких-то других систем иммунитета. Таким образом, иммунитет к инфекционным заболеваниям есть лишь часть общей системы иммунитета, диапазон действия которой значительно многообразнее и шире. Поэтому изменилось и представление об иммунитете, и ему можно дать ныне более широкое определение.

Иммунитет представляет собой целостную систему биологических механизмов самозащиты организма, с помощью которых он распознает и уничтожает все чужеродное (т. е. генетически отличающееся от него), если оно проникает в организм или возникает в нем. С помощью этих механизмов поддерживается структурная и функциональная целостность организма на протяжении всей его жизни, т. е. сохраняется физическое здоровье людей и обеспечивается исцеление от многих болезней.

Глава 23
Современные направления развития иммунологии. Формы противоинфекционного иммунитета

В современной иммунологии можно выделить два основных раздела: инфекционная и неинфекционная иммунология. Инфекционная иммунология занимается изучением механизмов невосприимчивости к инфекционным болезням, роли гуморальных и клеточных факторов в формировании иммунитета, молекулярной структуры и биосинтеза антител, строения их активных центров с целью выяснения механизма специфического взаимодействия антител с антигенами, химической структуры рецепторов Т-, В-лимфоцитов, макрофагов и природы их кооперативного взаимодействия в распознавании чужеродных агентов и в выдаче соответствующих форм иммунного ответа. На основе изучения этих явлений инфекционная иммунология разрабатывает и совершенствует специфические методы диагностики инфекционных болезней, а также способы их профилактики и лечения путем создания искусственного иммунитета.

60 – 90-е гг. ХХ в. ознаменовались бурным развитием иммунологии: были открыты основные популяции лимфоцитов (в первую очередь, Т– и В-лимфоциты), изучены их рецепторы и функции, раскрыты молекулярная cтруктура антител и особенности генетического контроля их биосинтеза, достигнут дальнейший прогресс в изучении систем макрофагов, комплемента, интерферонов, главной системы гистосовместимости, разработаны новые поколения вакцин, усовершенствованы иммунологические методы диагностики инфекционных болезней, разработаны принципы и критерии оценки иммунологического статуса организма человека, методы коррекции иммунодефицитов и получены другие важные результаты.

Иммунология стала одной из фундаментальных медико-биологических наук. Именно благодаря достижениям иммунологии раскрыты главные механизмы биологической самозащиты организма, воздействуя на которые врач может наилучшим образом помочь больному.

Существуют две основные формы противоинфекционного иммунитета. Первая – видовой, или врожденный (наследственный), или неспецифический, иммунитет. Вторая – приобретенный, или специфический, иммунитет.

В неинфекционной иммунологии оформились и успешно развиваются следующие основные направления.

Иммуногенетика – изучает закономерности наследования антигенов клеток ткани и генетический контроль иммунных реакций.

Вакцинология – изучает особенности создания поствакцинального иммунитета, разрабатывает новые технологии производства вакцин и методы вакцинации.

Иммуноморфология – исследует морфологические аспекты иммунологических проявлений на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях.

Трансплантационная иммунология – выясняет иммунологические аспекты несовместимости тканей, механизмы отторжения несингенных трансплантатов и пути преодоления тканевой несовместимости, т. е. создания иммунологической толерантности.

Иммунопатология – исследует роль иммунных (главным образом, аутоиммунных) механизмов в возникновении и развитии ряда заболеваний.

Иммуногематология – занимается изучением проблем иммуногенетики и иммунопатологии применительно к клеткам крови (закономерности наследования антигенов клеток крови, роль аутоиммунных механизмов в развитии ряда болезней крови и т. п.).

Иммунология онтогенеза – изучает роль иммунологических механизмов в процессах индивидуального развития (морфогенеза) и в поддержании генетического постоянства внутренней среды организма, а также природу иммунодефицитов.

Большое внимание в последние годы привлекает изучение противоопухолевого иммунитета.

Глава 24 Видовой иммунитет

Под видовым иммунитетом понимают невосприимчивость, обусловленную врожденными биологическими особенностями, присущими данному виду животных или человеку. По сути дела, это видовой признак, передающийся по наследству, подобно любому другому признаку вида. Примером подобной формы невосприимчивости может служить иммунитет человека к чуме рогатого скота, животных – к брюшному тифу, дизентерии и т. д. Видовой иммунитет может проявляться у животных одного и того же вида ко многим инфекционным агентам и у разных видов к одному и тому же возбудителю, например, к полиомиелиту невосприимчивы все млекопитающие, кроме обезьян, человека и некоторых видов грызунов. В основе видового иммунитета лежат различные механизмы естественной неспецифической резистентности. В связи с этим многие ученые предполагают, что данную форму невосприимчивости правильней называть не иммунитетом, а естественной неспецифической резистентностью. Характерными особенностями ее являются наследственная передача и отсутствие специфичности.

Биологические факторы, обусловливающие видовую резистентность, не имеют какой-либо избирательной направленности в отношении только одного какого-то возбудителя, их защитная роль проявляется независимо от природы вредного агента. По отношению ко многим возбудителям видовой иммунитет бывает весьма стойким, но не абсолютным. При изменении условий внешней среды в ряде случаев видовой иммунитет может быть преодолен. Например, в обычных условиях лягушка невосприимчива к столбняку, но если после введения возбудителя столбняка лягушку поместить в термостат при температуре 37 °C, она заболевает типичной формой столбняка. Резистентность человеческого организма к инфекционным болезням зависит от пола, возраста, климатических условий, времени года и в значительной степени от социально-экономических условий жизни. Как правило, резистентность наиболее высока, когда организм функционирует нормально во всех отношениях, и снижается под влиянием различных факторов, которые нарушают нормальное физиологическое состояние. В ряде случаев перенесенное заболевание до такой степени снижает резистентность организма, что менее вирулентные бактерии могут стать причиной вторичной инфекции.

Неспецифическая видовая резистентность обусловлена целым рядом анатомофизиологических механизмов. Схематически их можно разделить на следующие группы факторов: защитная роль кожных и слизистых покровов; нормальная микрофлора макроорганизма; воспаление; лихорадка; барьерная функция лимфатических узлов; гуморальные антимикробные вещества, содержащиеся в тканях и жидкостях организма; функции выделительной системы; фагоцитоз и др.

Кожа. Неповрежденная кожа представляет собой обычно непроницаемый барьер для микроорганизмов. Лишь при некоторых инфекционных болезнях, например лептоспирозах, прямое проникновение возбудителя через неповрежденную кожу, возможно, является первичным путем заражения. Кожа представляет собой не просто инертную механическую преграду для проникновения микроорганизмов. Напротив, здоровая неповрежденная кожа обладает отчетливой бактерицидной активностью в отношении тех микроорганизмов, которые не являются представителями ее нормальной микрофлоры. Так, если нанести на кожу взвесь стрептококков, то количество их через 30 мин уменьшается в 3 раза, через 1 ч – в 20 раз, а через 2 – 3 ч их останется лишь очень немного. Более эффективное действие проявляет чистая кожа. Гибель микроорганизмов значительно замедляется на загрязненной коже. Бактерицидные свойства кожи обусловлены, как полагают, наличием в секрете сальных и потовых желез ненасыщенных жирных кислот, особенно олеиновой. Свободные насыщенные алифатические кислоты, содержащиеся в секрете сальных желез, обладают определенным фунгистатическим действием. Бактерицидное и бактериостатическое действие оказывают также содержащиеся в секрете потовых желез перекись водорода, уксусная кислота, аммиак, мочевина, желчные пигменты и др. Нарушения целостности кожи, ранения – частая причина проникновения в организм возбудителей, в особенности гнойно-воспалительных болезней.

Слизистые оболочки. Слизистые оболочки также выполняют роль не только факторов механической защиты. Они обладают некоторыми приспособлениями и свойствами, которые уменьшают возможность проникновения возбудителя в организм. Так, например, покрытые слизью реснички мерцательного эпителия адсорбируют на себе микроорганизмы, содержащиеся во вдыхаемом воздухе, и способствуют его очищению. Слизь, выделяемая оболочками, наряду с другими физиологическими функциями используется организмом для адсорбции, вымывания и удаления различных раздражителей, в том числе и микробов. Бактерии, попавшие на слизистую глаза, относительно быстро удаляются путем вымывания слезной жидкостью. Наконец, слизистые оболочки вырабатывают различные ферменты и другие продукты жизнедеятельности, которые обладают антимикробным действием. В слюне, в слезной жидкости, в носовом секрете и в различных тканевых соках содержится фермент лизоцим. Идентичный фермент обнаружен и в яичном белке. Лизоцим разрушает клеточную стенку бактерий, разрывая β-гликозидные связи между аминосахарами пептидогликана. В результате этого образуются протопласты, которые оказываются нестойкими и подвергаются лизису. Особенно чувствителен к действию лизоцима Micrococcus lysodeikticus, который разрушается слезной жидкостью, разведенной 1: 40 000. Помимо лизоцима, в носовом секрете присутствует вирусинактивирующий агент, который по своим свойствам отличается от лизоцима. Этот агент действует на вирус гриппа и на ряд других вирусов, чувствительных к дезоксихолату. Механизм действия его пока не установлен. Мощным антимикробным действием обладает нормальный желудочный сок с его кислой реакцией. Большинство бактерий, попадающих в желудок, разрушаются здесь. Поэтому в желудке очень немного живых бактерий. Через желудок в кишечник бактерии могут проникать, очевидно, в том случае, когда они заключены в твердые частицы пищи и, таким образом, на какой-то срок защищены от бактерицидного действия желудочного секрета. Вещества, подавляющие рост микроорганизмов, обнаружены в секретах различных слизистых оболочек.

Нормальная микрофлора организма. Микроорганизмы, которые населяют кожу и слизистые оболочки, сообщающиеся с внешней средой, составляют нормальную микрофлору организма. Эти микроорганизмы способны лучше противостоять защитным механизмам организма, но не способны, за исключением тех случаев, когда резистентность сильно снижена, проникать в ткани.

В соответствии с физиологическими функциями и особенностями свойств секрета (рН среды, наличие питательных веществ, антимикробных факторов и т. п.) в различных участках слизистых оболочек верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов сформировались свои характерные сообщества микроорганизмов, составляющих нормальную микрофлору. Помимо прочих функций (снабжение организма дефицитными витаминами, аминокислотами, участие в переваривании ряда питательных веществ), нормальная микрофлора функционирует также как важная составная часть всего комплекса защитных механизмов, лежащих в основе резистентности организма. Защитный эффект нормальной микрофлоры заключается в том, что между ее представителями и патогенными микроорганизмами, которые попадают в данную область, неизбежно возникают сложные формы взаимоотношений, от конкуренции до прямого антагонизма, природа которых может быть самой различной (конкуренция за питательные вещества, обусловленная различной скоростью размножения, выделение антибиотических веществ, изменение рН среды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т. п.). Например, нормальная микрофлора слизистой влагалища у женщин представлена молочнокислыми бактериями. Кислая среда, создаваемая ими, препятствует размножению других, в том числе патогенных, бактерий.

Изменение нормальной микрофлоры – дисбактериоз – наступает или вследствие перенесенного заболевания, или в результате применения веществ, угнетающих нормальную микрофлору.

Воспаление. Как защитная реакция целостного организма на чрезмерное раздражение и повреждение ткани физическими, химическими и биологическими агентами воспаление возникло на более высокой ступени эволюции, чем фагоцитоз, а именно – у организмов, обладающих кровеносной и нервной системами. Помимо фагоцитоза, который является обязательным компонентом воспалительной реакции, в ней действуют и другие механизмы защиты, благодаря которым в очаге воспаления происходят фиксация и аккумуляция микроорганизмов или других инородных веществ и их уничтожение. Существенную роль в механизме воспаления играют гистамин, серотонин и другие биологически активные вещества, которые освобождаются главным образом из тучных клеток (мастоцитов). Они повышают проницаемость стенок капилляров, в результате чего в зоне воспаления появляются макрофаги и экссудат, содержащий комплемент, лейкотаксин, фибриноген и антитела; развивается отек. Лейкотаксин также увеличивает проницаемость капилляров и стимулирует миграцию полиморфноядерных лейкоцитов сквозь стенки сосудов. Фагоциты, скапливающиеся в изобилии в очаге воспаления, создают своеобразный вал, препятствующий дальнейшему распространению микроорганизмов. Коагуляция фибриногена приводит к закупорке межклеточных пространств фибрином. Тромбируются мелкие кровеносные и лимфатические сосуды, что препятствует диссеминации возбудителя гематогенным и лимфогенным путем. Такая «лимфатическая» блокада способствует задержке возбудителя в очаге воспаления. Для последующего размножения возбудителя неблагоприятные условия создаются также за счет развивающегося местного ацидоза, гипоксии и гипертермии, плохо сказывающихся на метаболизме микроорганизма. В результате кооперативного взаимодействия макрофагов, антител и комплемента происходит уничтожение возбудителя, вызвавшего воспаление.

Лихорадка. Повышение температуры тела в той или иной мере наблюдается, как правило, при всех инфекционных болезнях. Оно также является защитной реакцией организма. Повышение температуры тела способствует ускорению кровотока и усилению обменных процессов в организме. Температура 38 – 40 °C является оптимальной для активации макрофагов, дальнейшее ее повышение уже подавляет фагоцитоз. Вместе с тем повышение температуры оказывает мутагенное действие на микроорганизмы, а у возникающих температурочувствительных мутантов при 38 – 40 °C утрачивается или сильно угнетается способность размножаться. Высокая температура оказывает неблагоприятное действие и на внутриклеточное размножение различных вирусов.

Барьерные функции лимфатических узлов. По образному выражению П. Ф. Здродовского (1969), лимфатические узлы являются «своеобразным биологическим фильтром для возбудителей, переносимых с лимфой». У человека имеется около 1000 лимфатических узлов, размер которых варьирует от булавочной головки до зерна фасоли. Лимфа доставляется к ним по лимфатическим сосудам, которые начинаются межклеточными капиллярами в тканях. Особенно богаты лимфатическими сосудами кожа, а также слизистые оболочки желудочно-кишечного и дыхательного трактов. В случае проникновения через кожу или слизистые оболочки микроорганизмы, как и иные чужеродные частицы, током лимфы заносятся в лимфатические узлы, задерживаются в них и становятся объектом действия макрофагов. Таким образом, лимфатические узлы не просто «фильтруют» лимфу, но и активно удаляют из нее микробов, выполняя важнейшую неспецифическую защитную функцию. Именно в них при некоторых инфекционных болезнях, когда фагоцитоз носит незавершенный характер, раньше всего развивается воспалительный процесс (лимфадениты при туберкулезе, бруцеллезе, брюшном тифе, туляремии, чуме).

Лимфатические узлы в мозговом и особенно в корковом слое содержат большое количество лимфоцитов различной степени зрелости, которые играют важную роль в выработке специфического иммунитета. В этом случае барьерно-фиксирующая роль лимфатических узлов заметно возрастает.

Лимфатические узлы не только захватывают чужеродный материал, они являются местом, где происходит избирательное накопление активированных данным чужеродным веществом клеток, которые участвуют в иммунных реакциях против него. Клетки лимфатических узлов уже на самых ранних стадиях развития иммунной реакции вырабатывают особые медиаторы – факторы иммунных лимфатических узлов. Из костного мозга в периферические лимфатические органы постоянно поступают незрелые клетки мононуклеарной системы макрофагов, где они и осуществляют свои иммунорегулирующие функции с помощью синтезируемых ими особых миелопептидов.

Противомикробные вещества, содержащиеся в тканях и жидкостях организма. Давно установлено, что из тканей и жидкостей организма можно выделить много различных веществ с противомикробной активностью. Нередко эти вещества действуют избирательно. Например, из сыворотки непастеризованного коровьего молока выделен белок лактенин, который оказывает сильное бактерицидное действие на стрептококки группы А, но менее активен в отношении других микроорганизмов.

Лактенин обнаружен в молоке матери. Антимикробным действием обладают также пептиды, выделяемые из тканей. Один из них, с большим содержанием лизина, действует на стафилококки, стрептококки, сибиреязвенную палочку, а некоторые пептиды с большим содержанием аргинина активны против туберкулезной палочки.

Эффективным противомикробным действием обладает тромбоцитарный катионный белок (бетализин). Это пептид, бактерицидная активность которого проявляется путем стимуляции фагоцитоза, опсонизации патогенов, торможения колонизации и снижения персистентных свойств за счет предупреждения адгезии, торможения бактериальной пероксидазы и каталазы (О. В. Бухарин).

Установлено, что жирные кислоты с длинными цепями, накапливающиеся в большом количестве в уплотненной ткани легкого, способствуют быстрому исчезновению пневмококков из очагов поражения. Бактерицидное действие полиаминов спермина и спермидина на туберкулезную палочку проявляется после их активирования спермидиноксидазой.

Не подлежит никакому сомнению, что такие факторы, как доступ О₂, содержание СО₂, уровень активной реакции среды, наличие и концентрация различных органических кислот и других метаболитов, наличие или отсутствие у клеток рецепторов, с которыми взаимодействуют бактерии и вирусы, создают своеобразные условия и таким образом оказывают существенное влияние на выживаемость различных возбудителей в тканях организма. Например, вирус гриппа может взаимодействовать лишь с теми клетками, которые имеют на своей поверхности мукопептидные рецепторы. В свою очередь вещества мукоидной природы, содержащиеся в сыворотке крови, связывают вирус гриппа и являются его неспецифическими ингибиторами.

Функции выделительной системы. К числу неспецифических защитных механизмов организма следует отнести также и функции выделительных систем. Освобождение организма от микробов, продуктов их жизнедеятельности и токсинов происходит с помощью желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, потовых желез, дыхательной и других систем. Типичным примером такого рода неспецифической защитной реакции является рвота, часто наблюдаемая как при бактериальных, так и небактериальных кишечных отравлениях.

При попадании в организм достаточно больших доз микробов или их токсинов нормальная физиологическая деятельность, т. е. реактивность многих органов, в том числе выделительных систем, в результате воздействия микробных антигенов на рецепторы тканей изменяется. Учащается дыхание, изменяется кровообращение, расширяются кровеносные сосуды и реализуется ряд других реакций, направленных на освобождение организма от возбудителей и нейтрализацию их вредного воздействия.

Из всего вышеизложенного следует, что в организме имеется большое количество неспецифических приспособлений, которые обеспечивают определенную степень его резистентности к различным микроорганизмам. Однако главными биологическими высокоспециализированными системами, обеспечивающими видовой иммунитет, являются системы макрофагов, комплемента, интерферонов, Т-цитотоксических лимфоцитов и главная система гистосовместимости. Поэтому неспецифическую резистентность правильнее определять как видовой иммунитет, поскольку эта резистентность определяется в первую очередь специализированными иммунологическими системами.