Текст книги "Биология"

Хромосомная теория наследственности. Сцепление генов. Картирование генов

Термин «хромосома» был предложен в 1888 г. немецким морфологом

В. Вальдейером. Ими обозначались внутриядерные палочковидные структуры, хорошо окрашивающиеся основными красителями (хрома – цвет с греч.). В дальнейшем удалось установить, что хромосомы – это главные наследственные структуры живого организма.

Понятие «ген» ввел датский генетик В. Иогансен в 1908 г., заменивший им неопределенное менделеевское обозначение «наследственные задатки». Вскоре ген получил статус единицы наследственности.

Однако, понадобились годы кропотливого труда американского генетика Томаса Ханта Моргана и его школы (Альфред Стёртевант, Герман Миллер и др.), чтобы материализовать ген, установить его местонахождение. Ускользающее и зыбкое понятие ген было превращено в объективную реальность. В известной русской сказке смерть Кащея была запрятана в яйце, яйцо – в утке, утка – в зайце… Так же оригинально оказалась упакована информация о наследственной природе в живой клетке. Серией изящных экспериментов, проведенных на быстро размножающейся плодовой мушке дрозофиле, ученые определили место и значение гена в клеточной структуре, открыв сцепление генов.

Сцепление генов с хромосомами (т. е. присутствие в них) было доказано следующим образом. Самки и самцы дрозофилы имеют четыре пары хромосом. Три пары из них одинаковы у самок и самцов (аутосомы), одна пара у самок образована двумя одинаковыми Х-хромосомами, а у самцов резко отличающимися по строению Х и Y хромосомами. Указанные хромосомы ХХ и ХY получили название – половые хромосомы. Самки имеют гомогаметный пол, самцы – гетерогаметный пол. При таком состоянии каждое скрещивание является как бы анализирующим по признакам пола. Случайное сочетание гамет самца и самки при оплодотворении обеспечивает соотношение полов 1:1.

Скрещивая красноглазых и белоглазых мух, сотрудники Т. Моргана предположили, что ген цвета глаз может быть доминантным (К⁺) и рецессивным (К^-), а главное – находится только в Х хромосоме. Поэтому передача гена с Х хромосомой и наследование цвета имели строгую закономерность.

При скрещивании белоглазых самок (рецессивные гомозиготы) с красноглазыми самцами в первом поколении появлялись только красноглазые (гетерозиготные) самки и белоглазые самцы. Во втором поколении наблюдалось ровное соотношение белоглазых и красноглазых самок с белоглазыми и красноглазыми самцами.

Основные положения хромосомной теории наследственности

Главные пункты теории сформулированы Т. Морганом и известны также как теория гена Т. Моргана:

гены находятся в хромосомах;

каждый ген в хромосоме занимает определенное место – локус;

хромосомы – линейные структуры, и гены в хромосомах расположены последовательно в линейном порядке;

гены одной хромосомы сцеплены между собой и образуют единую группу сцепления;

число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом;

сцепление генов не абсолютно и может нарушаться в ходе кроссинговера при мейозе, в таких случаях между гомологичными хромосомами – происходит обмен аллельными генами;

частота кроссинговера прямо пропорциональна расстоянию между генами, чем дальше гены друг от друга, тем чаще перекрест хромосом между ними.

Таким образом, процент кроссинговера может характеризовать место гена в хромосоме. В связи с этим было введено понятие «морганида». Одна морганида – это один процент образования гамет, в которых гомологичные хромосомы обменялись участками. У мухи дрозофилы гены цвета тела и длины крыльев расположены в одной хромосоме (сцеплены) и находятся на расстоянии 17 морганид. Если принять, что у дигибридов по этим признакам с генотипом АаВв оба доминантных гена расположены в одной хромосоме, а оба рециссивных – в другой, гомологичной ей, образуется следующее число гамет:

Сцепление генов в хромосоме может быть полное, когда они столь близко расположены друг к другу, что между ними кроссинговер не происходит. Такие гены всегда передаются с одной гаметой. При неполном сцеплении гены достаточно далеки друг от друга, могут перекомбинироваться в ходе кроссинговера при мейозе и наследоваться независимо. Появляются рекомбинантные гаметы и генотипы потомства, отличающиеся от родительских форм.

Явление сцепления генов играет определенную функциональную роль. Оно способствует формированию функциональных блоков генов или кластеров. Кластеры – это группы различных генов, отвечающие за общие функции и расположенные в определенных участках хромосом. Кластеры отражают важнейшие эволюционные пути, пройденные организмами: способ и характер размножения, системы питания и т. д.

Картирование генов и создание карт хромосом

Зная частоту рекомбинаций при кроссинговере, можно рассчитать место нахождения генов и расстояние между ними, то есть произвести картирование генов. Процесс включает следующие этапы: 1 – установление факта сцепления генов; 2 – определение частоты рекомбинантных генотипов (% кроссинговера) при анализирующем скрещивании, что соответствует расстоянию между двумя сцепленными генами в морганидах; 3 – зная локализацию двух генов и расстояние между ними, а также расстояние третьего гена по отношению к первому, определяют локализацию третьего гена и его удаление от второго.

Нехромосомная (цитоплазматическая) наследственность

Сюда относят наследование морфологических и функциональных свойств клеток, контролируемых цитоплазмической ДНК. Эта ДНК локализована в органеллах и некоторых специфических структурах цитоплазмы прокариотических и эукариотических клеток, формируя плазмон. Плазмон — это характерный для цитоплазмы аппарат белкового синтеза.

Принципиальные особенности нехромосомного наследования состоят в следующем. Хромосомы и входящие в их состав ДНК находятся в ядре клетки в количестве строго определенном для вида; ядро неспособно исправлять возможные дефекты хромосом. Они воспроизводятся при делении клеток.

Органеллы клетки, содержащие ДНК (митохондрии, пластиды, плазмиды), присутствуют в цитоплазме различных клеток одного организма в неодинаковых количествах и обладают свойством регенерировать после повреждений (цитоплазматическая регенерация). ДНК при этом способно к репарации и репликации.

Виды нехромосомной наследственности:

Митохондриальная – открыта у дрожжей;

Пластидная, установлена К. Корренс в 1909 г. для растения ночная красавица;

Плазмидная – обнаружена у бактерий, с ней связывают явление горизонтального переноса при бактериальной трансмиссии;

«Материнский» тип наследования – связан с тем, что масса цитоплазмы яйцеклетки всегда значительно выше, чем сперматозоида, и потомок получает гораздо больше материнской ДНК, заключенной в плазмоне, чем отцовской.

Кроме того, митохондриальная ДНК сперматозоида разрушается при оплодотворении. В сперматозоидах человека это происходит с помощью специального белка убиквитина, с которыми связаны митохондрии. Следует подчеркнуть, что проявления нехромосомной наследственности находятся под контролем ядерной ДНК. Существует возможность обмена фрагментами между ядерной и цитоплазматической ДНК.

Генетика пола

Все хромосомы в составе кариотипа подразделяются на две группы: аутосомы и половые хромосомы. Аутосомы имеют одинаковое строение и генный состав у самцов и самок. Половые хромосомы представлены одной парой, которая неодинакова у разных полов и отличается от аутосом более высоким содержанием гетерохроматина, отсутствием гомологичных локусов и неспособностью к конъюгации.

Теория хромосомного определения пола была разработана Вильсоном и Стивенсом в 1905 году. Существуют несколько вариантов определения пола, который может быть гомогаметным и гетерогаметным.

Рис. 40. Варианты комбинаций половых хромосом.

1. Женский пол гомогаметный ♀ ХХ, ♂ ХY.

Яйцеклетки содержат только один тип половых хромосом – Х, сперматозоиды двух типов с Х или Y хромосомой в соотношении 1:1. Пол определяется в соответствии с возможными комбинациями хромосом при оплодотворении и зависит от оплодотворяющего сперматозоида. Теоретическое соотношение самцов и самок 1:1. Данный вариант характерен для человека и млекопитающих животных, рыб, насекомых, некоторых растений.

2. Женский пол гетерогаметный ♀ХY, ♂ ХХ.

Яйцеклетки двух типов с Х или Y хромосомой, сперматозоиды имеют только Х хромосому. Пол потомства зависит от того, какой вид яйцеклетки будет оплодотворен спермием. Соотношение полов сохраняется 1:1. Указанный вариант наблюдается у многих птиц, моллюсков.

3. Женский пол гомогаметный, мужской с отсутствием у самцов Y хромосомы ♀ ХХ, ♂ Х0.

В этом случае пол определяется наличием одной или двух Х хромосом в зиготе. Пол потомства зависит от того, какой сперматозоид оплодотворит яйцо. Соотношение полов 1:1. Отсутствие Y хромосомы встречается у некоторых круглых червей и пауков.

Таким образом, при всех указанных вариантах соотношение полов у потомства сбалансировано и предполагает рождение одинакового количества мужских и женских особей. Это, в свою очередь, обеспечивает:

а) оптимальные возможности встречи разнополых организмов,

б) передачу более разнообразной наследственной информации потомкам,

в) поддержание необходимой численности особей в популяциях.

Генетический пол женщины – 46 ХХ, мужчины – 46 ХY. Детерминация пола определяется в момент формирования зиготы. При этом у человека возможны два генетических варианта пола:

Яйцеклетка с Х-хромосомой оплодотворяется спермием с Х-хромосомой и закладывается женский эмбрион; —

Яйцеклетка с Х-хромосомой оплодотворяется спермием с Y-хромосомой, и, соответственно, эмбрион мужского пола.

Поскольку соотношение сперматозоидов с Х и Y хромосомами примерно одинаково, на 100 девочек статистически приходится 106 мальчиков.

Соотношение полов 1:1 известно, как «число Лапласа», поскольку было впервые установлено французским математиком и философом Пьером Лапласом в 18 веке.

Однако, у человека развитие по мужскому типу обеспечивается не только наличием Y-хромосомы с геном, ответственным за синтез мужского полового гормона тестостерона, но и геном, контролирующим синтез белка-рецептора для этого гормона. Указанный ген находится в Х-хромосоме, т.е. сцеплен с ней. Мутация Х-сцепленного гена приводит к патологии – тестикулярной феминизации: генотип 46 ХY, фенотип по женскому с наличием недоразвитой матки и влагалища. Такие больные с синдромом Морриса не способны иметь потомство.

Признаки, наследуемые через половые X– и Y– хромосомы, получили название сцепленных с полом. У человека признаки, наследуемые через Y-хромосому, могут быть только у лиц мужского пола, а наследуемые через X-хромосому у лиц как одного, так и другого пола. Особь женского пола может быть, как гомо-, так и гетерозиготной по генам, локализованным в X-хромосоме. А рецессивные аллели генов у нее проявляются только в гомозиготном состоянии. Поскольку у особей мужского пола только одна X-хромосома, все локализованные в ней гены, даже рецессивные, сразу же проявляются в фенотипе.

Геном человека

Геном – совокупность генов гаплоидного набора хромосом. Яйцеклетка содержит геном материнского организма, сперматозоид – геном отцовского организма. В зиготе объединяются два генома – матери и отца.

Геном человека представлен двумя составляющими: это геномная ДНК ядра и геномная ДНК митохондрий. Геномная ДНК ядра человека соответствует 23 хромосомам. Митохондриальный геном человека заключен в кольцевых ДНК митохондрий, при этом ДНК ассоциирована с внутренней мембраной, образующей кристы.

В геноме человека теоретически около 1000 000 генов, однако, лишь небольшая часть генома (10—15% или 25 тыс.) несет генетическую информацию. Избыточность генома связывают с рядом причин:

некоторые гены повторяются в геноме несколько раз;

геном содержит, помимо структурных, многочисленные регуляторные гены;

внутри генов содержатся интроны – некодогенные участки;

спейсерная ДНК разделяет гены и кластеры и не способна траскрибироваться.

В геноме человека присутствуют повторяющиеся последовательности нуклеотидов, как кодирующие, так и некодирующие. К повторяющимся относят участки ДНК, встречающиеся в геноме более одного раза.

По количеству копий в геноме выделяют 3 группы последовательностей:

Уникальные последовательности из единичных копий на геном, составляющие 45% всей ДНК;

Среднеповторяющиеся последовательности, частота повторов которых от 2х до 10⁴ на геном – 30% генома;

Повторы высокой частоты, включающие до 10⁶ копий – 25% генома.

Митохондриальный геном характеризуется большим числом нетранскрибируемых последовательностей.

В 1990 году ученые ряда стран (США, Япония, Россия) приступили к разработке программы «Геном человека». Усовершенствовав метод секвенирования ДНК, удалось досрочно расшифровать последовательность нуклеотидов ядерной и митохондриальной ДНК человека. Это открывает новую эру в медицинской генетике. Расширяются возможности диагностики наследственных заболеваний, создаются предпосылки генотерапии, детализируются вопросы патогенеза ряда наследственных болезней, особенно мультифакториальный природы. Новый импульс развития получают смежные с генетикой дисциплины.

Взаимодействие генов

Любой генотип включает в своем составе определенное количество генов. Их нельзя рассматривать как простую сумму или набор, поскольку гены в генотипе объединены в систему. Для системы генов характерны разнообразные взаимодействия различной степени сложности. Взаимодействия генов происходят на уровне их первичных продуктов белков-ферментов. На процессы взаимодействия генов определенное влияние оказывают факторы среды.

Выделяют взаимодействие аллельных и неаллельных генов.

Взаимодействие аллельных генов

Доминирование. Один из двух генов в аллельной паре преобладает, подавляя действие другого аллеля. В результате гетерозиготы Аа имеют такое же фенотипическое выражение как гомозиготы АА. Доминантный аллель проявляется в гомозиготном и гетерозиготном состоянии. Явление доминирования было открыто Г. Менделем при скрещивании желтого и зеленого гороха и нашло выражение в законах единообразия и расщепления.

Неполное доминирование. Рецессивный аллель частично проявляет свое действие, в результате чего в гетерозиготном состоянии Аа возникает промежуточный признак. Степень выраженности (экспрессивность) доминантного признака снижена. Так, у душистого горошка известны два сорта с красными и белыми цветами. Гибриды от этих сортов характеризуются промежуточной розовой окраской. При неполном доминировании имеет место нарушение второго закона Г. Менделя, так как расщепление по генотипу и фенотипу во втором поколении гибридов совпадает и составляет 1:2:1

Приводим схему скрещивания:

Р АА х аа

кр. цв. бел. цв.

G А А а а

F₁ Аа, Аа, Аа, Аа – розовый цв.

Аа х Аа

F₂ АА Аа Аа аа

кр. цв. розовый цв. бел. цв.

Кодоминирование. Явление, при котором каждый из аллелей проявляет свое действие. Возникает новый вариант признака. Характерным примером служит формирование IV группы крови АВ у человека. Аллели А, В в отдельном состоянии формируют II и III группы крови. При их совместном взаимодействии АВ группа крови – IV.

Сверхдоминирование. Преимущество гетерозиготного состояния над гомозиготным

АА <Аа> аа. Гетерозиготы более адаптированы и отличаются высокой продуктивностью. Данный вид взаимодействия является одним из основных источников гетерозиса и используется в селекционной работе.

Взаимодействие неаллельных генов

Большинство признаков организма являются результатом действия неаллельных генов. Такие признаки называют сложными, и они не подчиняются менделевским закономерностям наследования.

Эпистаз. Эпистатический ген (супрессор) подавляет действие другого гипастатического гена, неаллельного ему. Различают доминантный эпистаз, при котором доминантный аллель гена /А/ препятствует проявлению другого аллеля В или в: А> В, А> в.

Рецессивный эпистаз обусловлен рецессивным аллелем в гомозиготном состоянии /аа/,

аа> В, аа> вв. Признак, контролируемый геном В, вв не проявляется. У кур породы леггорн белое оперение является следствием эпистаза, когда доминантный аллель одного гена подавил неаллельный ген, контролирующий пигментацию перьев.

Комплементарное взаимодействие. В этом случае для развития признака необходимо наличие в генотипе 2-х неаллельных доминантных генов. Неаллельные гены взаимно дополняют друг друга. Признак является результатом длинной цепи биохимических реакций, отдельные звенья которых контролируются разными генами, в итоге формируется специфический фенотип.

По принципу комплементарности взаимодействуют гены, определяющие форму гребня у кур, форму плодов у тыквы и пр. У человека принципом такого взаимодействия является наследование слуха.

D – ген, определяющий наличие слуха только в присутствии гена – E

d и e – гены, определяющие глухоту

Полимерия. Проявление признака является результатом действия нескольких генов. При данном способе взаимодействия каждый из генов сам по себе оказывает слабое воздействие, но совместно они обеспечивают хорошо выраженный эффект. Результатом полимерии является различная окраска кожи у человека, зависящая от уровня пигментов меланина в клетках эпидермиса. В геноме человека имеется четыре гена, отвечающих за этот признак. Поскольку они контролируют один признак для обозначения применяется одна буква с разными индексами, чтобы выделить их неаллельное состояние: Р₁ Р₂ Р₃ Р_4. Доминантные генотипы отражают максимальную пигментацию кожи у представителей негроидной расы: Р₁Р₁Р₂Р₂Р₃Р₃Р₄Р₄. Рецессивные гомозиготы обусловливают светлую кожу у европейцев: р₁ р₁ р₂ р₂ р₃ р₃ р₄ р₄. Смешанные наборы отражают различные степени кожной окраски у метисов: Р₁ Р₁ р₂ р₂ Р₃ Р₃ Р₄ р₄.

Если женщина негроидной расы (A₁A₁A₂A₂) и белый мужчина ₍a₁ a₁ a₂ a₂) имеют детей, то в какой пропорции можно ожидать появление детей – полных негров, мулатов и белых?

Обозначение генов:

А₁, А_2 – гены определяющие наличие пигмента

а₁, а_2 – гены определяющие отсутствие пигмента

Ответ. Вероятность появления мулатов – 100%; негроидной расы и белокожих – 0%.

Эффект положения гена. Действие гена может зависеть от его положения в хромосоме и от различных влияний, оказываемых соседними генами. Подобные изменения активности генов имеют место в результате хромосомных перестроек (инверсии, транслокации), а также как следствие действия подвижных генетических элементов. Встраиваясь в систему, последние активируют или угнетают проявление генов.

Приведенные данные о взаимодействии генов указывают, что предложенный в свое время постулат – один ген → один признак – имеет множество исключений. Не бывает однозначного соотношения между генотипом и фенотипом. Справедливость данного утверждения подчеркивает и явление плейотропии.

Плейотропия или множественное действие гена. Один и тот же ген контролирует развитие нескольких признаков. У высших растений гены красной окраски цветков одновременно обеспечивают красную окраску стебля. В Пакистане обнаружены люди-носители гена, определяющего отсутствие потовых желез в различных участках тела, одновременно он же обусловливает у них и отсутствие некоторых зубов.

Множественный аллелизм

Множественный аллелизм связан с присутствием в генофонде популяций одновременно нескольких различных аллелей гена. Причиной служат случайные изменения (мутации) природного аллеля, поддержанные естественным отбором. Используется запись:

А – нормальный аллель (условно – аллель «дикого типа»)

А₁ А₂ А₃ и т. д. – множественные аллели

АА; А₁А₁; А₂А₂ – гомозиготы

АА₁; А₁А₂; А₂А₃ – гетерозиготы

Все формы множественных аллелей располагаются в одних и тех же локусах гомологичных хромосом. Один организм может нести только два аллеля из множества аллелей данного гена. Тот из аллелей, который проявляется в гетерозиготном состоянии называется доминантным АА₁ не проявленный относят к рецессивному АА₁.

Множественный аллелизм широко распространен в природе. Известны обширные серии множественных аллелей, определяющие окраску шерсти животных, глаз у дрозофилы, рисунки листьев и т. д.

Примером множественного аллелизма у человека является наследование групп крови.

Наследование групп крови

Формирование групп крови связано с наличием в крови человека веществ белковой природы агглютиногенов (антигены) и агглютининов (антитела). Агглютиногены А, В находятся в плазматической мембране эритроцитов, агглютинины α, β в плазме. В крови человека одновременно не могут находиться агглютиноген А и агглютинин α, агглютиноген В и агглютинин β, так как произойдет реакция антиген-антитело. Результатом ее будет склеивание собственных эритроцитов, ведущее к смертельному исходу (геморрагический шок). По наличию или отсутствию в крови агглютиногенов и агглютининов кровь людей подразделяют на 4 группы – система А В О.

Лица с I группой крови являются универсальными донорами, так как их кровь в небольших количествах можно переливать при любой группе крови. Лицам с IV группой крови можно переливать кровь всех четырех групп, и их относят к универсальным реципиентам. Переливание крови II и III групп следует проводить одногруппно. В настоящее время лицам с IV группой крови также по возможности переливают одногруппную кровь.

Указанные в таблице 4 фенотипа образуются в результате сочетаний трех различных аллелей одного гена. Их обозначают следующим образом: I ^А I^В і⁰. Аллель I^А определяет образование агглютиногена А, аллель I^В определяет образование агглютиногена В, аллель і⁰ не продуцирует никакого агглютиногена и является рецессивной формой по отношению к двум другим аллелям.

Аллели I^А I^В равно доминантны по отношению друг к другу и отражают явление кодоминирования. Три вышеуказанные аллеля формируют шесть генотипов, выраженных четырьмя фенотипами:

В 1901 г. австрийский ученый Карл Ландштейнер открыл явление склеивания эритроцитов и, тем самым, позволил выделить группы крови человека.

С развитием генетики и выяснением природы множественного аллелизма и кодоминирования оказалось возможным выяснить наследственную природу групп крови.

Генетическая несовместимость матери и плода

Резус-фактор – это белок (антиген), который находится на поверхности эритроцитов. Около 85% людей имеют этот фактор и, соответственно, являются резус-положительными. Остальные же 15%, у которых его нет, резус-отрицательны. Обычно отрицательный резус-фактор никаких неприятностей его хозяину не приносит. Особого внимания требуют лишь резус-отрицательные беременные женщины. Rh⁺ – доминантный ген, rh^- – рецессивный ген. При браке резус-отрицательной женщины (rh– rh^-) с резус-положительным мужчиной (Rh⁺Rh⁺) ребенок будет резус-положительным. С формированием у плода кровеносной системы небольшое количество эритроцитов проникает через плаценту в кровоток беременной женщины и вызывают образование антител. Последние, в свою очередь, попадают в кровь плода и уничтожают его эритроциты.

Поскольку эритроциты плода непрерывно убывают, его печень и селезенка вынуждены ускорить выработку новых эритроцитов, увеличиваясь при этом в размерах. В конце концов, и они не справляются с восполнением эритроцитов. Возникает состояние анемии (низкое содержание в крови эритроцитов, гемоглобина). Резус-конфликт может быть причиной поражения головного мозга, нарушения функции слуха и речи. В самых тяжелых случаях резус-конфликт проявляется врожденной водянкой (отеком) плода. При повторных беременностях происходит быстрая гибель плода уже на ранних сроках беременности вследствие наличия у матери накопленных ранее антител.

Наследование группы крови и резус-фактора происходят независимо друг от друга. Если оба родители имеют положительный резус, у ребенка будет только положительный. Если же один из родителей резус-положительный, а другой резус-отрицательный – то вероятность peзус-принадлежности плода определяется 50% на 50%. Есть вероятность наследования резус через несколько поколений (случай, когда у отца и матери положительный резус фактор, а у родившегося ребёнка – отрицательный резус фактор).