Текст книги "Основы общей и клинической патологии"

4.3. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНОГО ЯДРА

Ядро обеспечивает координацию работы клетки в интерфазу, хранение генетической информации, передачу генетического материала при клеточном делении. В ядре происходят репликация ДНК и транскрипция РНК. При повреждении могут наблюдаться отек ядра, его сморщивание (пикноз), разрыв и разрушение (кариорексис и кариолизис). Ультрамикроскопическое исследование позволяет различить несколько типовых нарушений ядра и генетического аппарата клетки.

1. Изменение структуры и размеров ядра зависит от содержания в нем ДНК. В нормальном интерфазном ядре содержится диплоидный (2n) набор хромосом. Если после окончания синтеза ДНК не происходит митоза, появляется полиплоидия – кратное увеличение набора ДНК. Полиплоидия может встречаться в нормально функционирующих клетках печени, почек, в миокарде; она особенно ярко выражена в тканях при регенерации и опухолевом росте, причем чем более злокачественна опухоль, тем более выражена гетероплоидия. Анеуплоидия – изменение в виде неполного набора хромосом – связана с хромосомными мутациями. Ее проявления встречаются в большом количестве в злокачественных опухолях.

Вещество ДНК в ядре распределено неравномерно. В наружных отделах ядер находят конденсированный хроматин (гетерохроматин), который считается неактивным, а в остальных отделах – неконденсированный (эухроматин), активный. Конденсация хроматина в ядре рассматривается как признак метаболической депрессии и предвестник гибели клетки. К патологическим изменениям ядра относят также его токсическое набухание. Уменьшение размеров ядра характерно для снижении обмена веществ в клетке и сопутствует ее атрофии.

2. Изменение формы ядра может вызываться цитоплазматическими включениями (перстневидные клетки при слизьобразующем раке, ожиревшие гепатоциты), образованием множественных выпячиваний ядра в цитоплазму вследствие повышения синтетической активности ядра (полиморфизм ядер при воспалении, опухолевом росте). Как крайний вариант в ядре могут встречаться включения (цитоплазматические или вирусные).

3. Изменение количества ядер проявляется многоядерностью в гигантских клетках при воспалении (клетки Пирогова–Лангханса при туберкулезе), опухолях (клетки Штернберга–Березовского при лимфогранулематозе). Безъядерность может наблюдаться в нормальных клетках (эритроциты, тромбоциты), в жизнеспособных фрагментах опухолевых клеток и как свидетельство гибели клеток (кариолизис).

4. Изменение структуры и размеров ядрышек заключается в их увеличении и повышении плотности (соответствует повышению функциональной активности) или дезорганизации (встречается при энергодефиците в клетке и сопровождается патологией митозов).

5. Изменение ядерной оболочки (двойной мембраны) состоит в нарушениях связи ее с эндоплазматической сетью, выпячивании и искривлении обеих мембран, изменении количества и размеров пор, появлению включений в межмембранном пространстве. Данные изменения свидетельствуют о вовлеченности ядра в повреждение клетки и характерны для интоксикации, вирусных инфекций, радиационных повреждений, опухолевого перерождения клетки.

6. Процессы клеточного деления (митоза) могут нарушаться при различных воздействиях, при этом может страдать любое из его звеньев. Наибольшую известность получила классификация патологии митозов, предложенная И.А. Аловым (1972):

I тип – повреждение хромосом (задержка деления в профазе);

II тип – повреждение митотического аппарата (задержка в метафазе);

III тип – нарушение цитотомии (задержка в телофазе).

Можно считать установленным, что задержка вступления клеток в митоз возникает в основном в связи с нарушением их метаболизма, в частности синтеза нуклеиновых кислот и белков, а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаруживаемое в условиях патологии, – вследствие разрыва цепей ДНК и расстройства репродукции ДНК хромосом.

Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зависят как от его характеристики, так и от типа клетки по ее способности к делению, обеспечивающей возможность рекомпенсации. Считают, что в организме имеется три категории специализированных клеток по их способности к делению.

Клетки I категории с самого рождения организма достигают высокоспециализированного состояния структур за счет минимизации функций. В организме отсутствует источник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К таким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанавливаются утраченные части клеток, если сохранены ядерный аппарат и трофическое обеспечение.

Клетки II категории – это высокоспециализированные клетки, выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо «изнашивающиеся», либо слущивающиеся с различных поверхностей, причем иногда очень быстро. Подобно клеткам I категории, они не способны размножаться, однако в организме имеется механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие клеточные популяции называют обновляющимися, а состояние, в котором они находятся, – стационарным. К таким клеткам относятся, например, клетки, выстилающие большую часть кишечника.

Клетки III категории отличаются большой продолжительностью жизни, их деление после полного завершения специализации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко, но способность к этому процессу сохраняется. При стимуляции, возникающей, например, после травмы, они начинают интенсивно делиться, в результате чего воспроизводятся соответствующие специализированные клетки. Пример таких клеток – гепатоцит или гормонально-активная клетка.

4.4. ПАТОЛОГИЯ МИТОХОНДРИЙ

Митохондрии являются наиболее лабильными внутриклеточными структурами. Они первыми подвергаются изменениям при гиперфункции клетки и ее повреждении. Изменения митохондрий вначале обратимы, но, перейдя определенный предел, становятся необратимыми.

Увеличение числа митохондрий характерно для клеток с активацией специализированной функции, что наблюдается при гипертрофии и размножении клеток, особенно после повреждения ткани. Гигантские митохондрии образуются за счет слияния или гипертрофии, встречаются только в патологических условиях (например, в гепатоцитах при алкоголизме). Уменьшение числа и размеров митохондрий типично для старения клеток, атрофии.

Митохондрии могут фрагментироваться, подвергаться распаду и лизису, набухать, терять кристы, превращаясь в вакуоль, или накапливать различные вещества, например гиалин, ферритин, соли кальция, липофусцин. Пластинчатые кристы появляются при усилении активности митохондрий, деформация и агрегация крист – при понижении этой активности; размеры и число крист отражают активность митохондрий.

Митохондрии могут менять свою локализацию, скапливаясь по периферии цитоплазмы или вокруг ядра клетки. Как правило, митохондрии встречаются при патологических состояниях, отражая неспецифическую реакцию на повреждение клетки.

Патология митохондрий приводит либо к значительному уменьшению аэробного окисления в клетках, либо к разобщению процессов окисления и фосфорилирования. Во всех случаях отмечается дефицит макроэргических соединений, необходимых для осуществления всех энергозависимых процессов в клетках.

Повреждение митохондрий является ключом к развитию патологии клетки в целом. В прогрессировании патологии большую роль играет нарушение контроля уровня Ca²⁺ в цитоплазме. Нарушается функция Na–К-АТФазного насоса, что ведет к вытеснению Са²⁺ из митохондрий. В результате повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме, что приводит к расхождению клеточных стыков и активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением молочной кислоты и снижением рН. Таким образом, накопление Са²⁺ в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной деструкции.

Одним из патогенных факторов, тесно связанных с энергетическим обеспечением клетки, является возникновение свободнорадикальных процессов. Вследствие высокой реакционной способности свободных радикалов все компоненты клетки: нуклеиновые кислоты, белки, липиды – постоянно служат мишенью химических повреждающих воздействий.

4.5. ПАТОЛОГИЯ ЛИЗОСОМ

Лизосомы не только ответственны за внутриклеточное пищеварение, но и выполняют массу других функций. Они причастны к фагоцитозу, секреции (экзоцитоз) и аутофагии. Физиологическая и патологическая активность лизосом зависит как от состояния их мембран, так и от активности их ферментов. Повреждения клетки, к которым причастны лизосомы, могут развиваться по этим двум механизмам.

К дестабилизации мембран лизосом могут привести воздействия различных веществ и агентов: микотоксинов и эндотоксинов бактерий, канцерогенов, провоспалительных гормонов, витаминов А, D, К, фосфолипаз, активаторов и продуктов перекисного окисления, гипоксия, нарушения кислотно-основного состояния, белковая недостаточность, шок, травмы, обширные оперативные вмешательства. Стабилизируют мембраны лизосом противовоспалительные гормоны, хлороксин, фенерган, холестерол, витамин Е. В патологических условиях возникают конкурентные взаимоотношения между лабилизаторами и стабилизаторами лизосомных мембран. Проницаемость мембран при этом становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму и деградации биополимеров. Часть клетки или вся клетка погибает. Патология мембран лизосом может определять и патологию фагоцитоза.

Лизосомные болезни (болезни накопления) проявляются дефектом (отсутствием) одного или нескольких лизосомных ферментов, что ведет к накоплению в клетке веществ, которые в норме разрушаются или трансформируются этим ферментом (например, гликоген в гепатоцитах). В клетке накапливается большое количество определенных веществ или продуктов их неполного распада (липиды, полисахариды). Чаще всего такое накопление происходит в гепатоцитах, нейронах, фибробластах, макрофагах. Приобретенные нарушения процессов распада проявляются накоплением в клетке необычных веществ. Нарушение переваривания веществ в фаголизосомах или неспособность ферментов разрушать поглощенное вещество ведет к отложению фагоцитированных веществ или незавершенному фагоцитозу поглощенных бактерий.

Усиление процессов распада наблюдается во время внутриклеточного переваривания собственных или поглощенных чужеродных веществ и активации лизосомных ферментов. При этом процессы распада могут становиться неуправляемыми, происходит тяжелое повреждение внутриклеточных структур и гибель клетки.

4.6. ПАТОЛОГИЯ ДРУГИХ КОМПОНЕНТОВ ЦИТОПЛАЗМЫ

При повреждении клетки изменения могут затрагивать эндоплазматическую сеть. Известно, что одна из важнейших ее функций – обезвреживание различных токсичных веществ. При патологии возможно образование реакционноспособных продуктов, которые, взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами и белками клетки, приводят к их повреждению. Другими функциональными последствиями патологии эндоплазматической сети является уменьшение биосинтеза белка и как следствие – снижение специфической функции клетки, обновления ее ферментов и структурного каркаса. Морфологически нарушения функций эндоплазматической сети и рибосом представлены следующими основными изменениями: гиперплазией и атрофией, упрощением структуры, диссоциацией рибосом, образованием их аномальных комплексов.

Комплекс Гольджи (пластинчатый комплекс), секреторные гранулы и вакуоли при повреждении клетки могут находиться в состоянии гипертрофии или атрофии (редукции).

Изменения числа и структурных компонентов микротелец (пероксисом) могут быть первичными или вторичными. Известен ряд наследственных метаболических расстройств, которые (по аналогии с лизосомными болезнями) могут рассматриваться как «пероксисомные болезни».

Цитоскелет, выполняющий опорную, транспортную, контрактильную и двигательную функции, представлен тремя видами филаментов (фибрилл): микрофиламентами, промежуточными филаментами и микротрубочками. С дисфункцией микрофиламентов связывают, например, определенные виды холестаза и цирроза печени. Микрофиламентозная активность характерна и для репаративных процессов (заживление ран). Патологией промежуточных филаментов, преимущественно их аккумуляцией, пытаются объяснить многие патологические процессы: образование алкогольного гиалина в печени, амилоида при локальных формах амилоидоза, некоторые формы кардиомиопатии.

Патология микротрубочек (увеличение их размеров, уменьшение их числа) может быть основой некоторых клинико-морфологических синдромов. Таков, например, синдром неподвижных ресничек покровного эпителия дыхательных путей, при котором транспорт пылевых частиц из этих путей резко ослаблен или отсутствует, что ведет к их хроническому воспалению.

4.7. ПУТИ ЗАЩИТЫ КЛЕТКИ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Эндогенные возможности. При воздействии повреждающих факторов на клетку она отвечает защитно-приспособительными реакциями. В основе этих процессов лежат основополагающие свойства клеток как биосистем:

1) отграниченность от среды за счет биологического барьера – мембраны, позволяющей осуществлять обмен со средой без нарушения целостности системы;

2) открытость системы, заключающаяся в возможности обмена со средой веществами, энергией и информацией, что позволяет поддерживать функциональный гомеостаз;

3) избирательность обмена со средой;

4) способность в процессе обмена создавать функциональные резервы веществ и энергии, необходимых для экстремальных ситуаций;

5) способность изменять свою структуру в зависимости от требований среды.

Компенсаторные и приспособительные реакции клетки в ответ на повреждение имеют ту же природу, что и патологические изменения. Они заключаются в повышении проницаемости и сорбционной способности мембран, активации функций органелл, ядерного аппарата, а также качественных и количественных изменениях энергетических процессов в клетке. Повреждение некоторых видов клеток сопровождается стандартной ответной реакцией цитоплазмы – выделением белков, гранул, содержащих гистамин, гепарин и другие биологически активные вещества.

Основные направления защиты:

• компенсация энергетического обеспечения клеток;

• защита мембран и ферментов клеток;

• устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках;

• устранение нарушений генетической программы;

• снижение функциональной активности клеток;

• регенерация внутриклеточных элементов и мембраны.

В процессе эволюции по мере усложнения своей организации клетки приобрели способность противостоять патогенным воздействиям извне. Важнейшую роль в этом играет то, что в нормальных условиях из общего числа структур, выполняющих одинаковую функцию, в клетке активно действует только 10–20 %. При увеличении нагрузки число функционирующих структур повышается, при уменьшении – снижается. Таким образом, на уровне клетки имеются резервные органеллы и молекулы, которые в любой момент могут быть включены в функцию. Существуют и так называемые антисистемы. Так, в клетке имеется ряд приспособлений, защищающих от действия свободных радикалов. К ним относятся антиоксиданты (витамины С, Е), ферменты, разрушающие перекиси (каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутазы), система глутатиона, ферменты, восстанавливающие поврежденную ДНК. Усиление работы этих систем относится к компенсаторным механизмам при активации свободнорадикального окисления.

Воздействие при лечении. Во всех возможных случаях эффективной оказывается этиотропная терапия, блокирующая или ослабляющая действие повреждающего фактора (антибактериальные средства, антидоты и др.).

Клетка относится к высокоадаптивным, а в отношении поддержания жизнедеятельности к достаточно автономным структурам. Важнейший принцип цитопротекции состоит в обеспечении временной функциональной разгрузки клетки на период адаптации и компенсации. Этому способствует следующее:

• уменьшение нейрогуморальных стимулов, побуждающих клетку к метаболической или иной активности (блокада медиаторов, иммунотропная терапия, блокаторы мембранных рецепторов и т. п.);

• применение гормонов-антагонистов, уменьшающих функциональную активность поврежденных клеток;

• заместительная терапия: введение в организм продуктов, которые должны в норме образовываться поврежденными клетками (вызывает разгрузку метаболизма по принципу обратной связи).

Другие пути защиты клеток при повреждении:

• нормализация микроциркуляции и интерстициального обмена;

• коррекция водно-электролитного, в том числе кислотно-основного, баланса;

• мембраностабилизаторы (как правило, вещества липидной природы, нормализующие физико-химические свойства мембран);

• ингибиторы гидролитических ферментов;

• антиоксиданты, ингибиторы свободнорадикальных процессов и скавендеры активных форм кислорода;

• стимуляторы репарации внутриклеточных структур.

Задания для самопроверки знаний

1. Дайте краткую характеристику основных факторов химической природы, повреждающих клетку. На какие структуры клетки они действуют?

2. Можно ли изменения проницаемости мембран отнести к неспецифическим проявлениям повреждения клетки? К защитно-приспособительным реакциям на повреждения? Поясните примерами.

3. Ионизирующее излучение наиболее активно повреждает: а) клеточные мембраны; б) митохондрии; в) ядро; г) лизосомы; д) эндоплазматическую сеть; е) матрикс цитоплазмы.

4. Снижение внеклеточного рН преимущественно повреждает: а) клеточные мембраны; б) митохондрии; в) ядра; г) лизосомы; д) эндоплазматическую сеть; е) матрикс цитоплазмы.

5. Назовите процессы, развивающиеся в ядре клетки при ее гибели: а) гиперхромность; б) сморщивание; в) лизис; г) распад на глыбки; д) полиплоидность; е) появление включений.

6. У лягушки при смачивании языка 0,1 н. раствором HCl при отсутствии видимых ожогов утрачивается двигательная активность ресничек эпителия задней трети языка (эта функция имеет то же значение, что и мерцательные движения ресничек воздухоносных путей человека). При хроническом алкоголизме у человека часто развивается атрофический гастрит со сниженной кислотностью желудочного сока. Что общего в этих двух процессах с позиции патологии клетки? Каковы исходы в каждом случае? Каковы возможные пути профилактики данного патологического процесса?

7. Больной, страдающий хроническим алкоголизмом, жалуется на чувство тяжести в правом подреберье, иногда тошноту и горечь во рту. Размеры печени увеличены. Какой процесс, вероятно, имеется в печени? Каков механизм повреждения гепатоцитов? Каковы его проявления в клетках печени? Как изменяется функция клеток, органа в целом?

Глава 5
ПОВРЕЖДЕНИЕ, АДАПТАЦИЯ И КОМПЕНСАЦИЯ НА ТКАНЕВОМ УРОВНЕ

Повреждение является необходимой и неотъемлемой частью любого патологического процесса. На тканевом и органном уровне повреждение реализуется в разных формах нарушений обмена веществ и дистрофий, а также некроза ткани. Здесь развиваются эволюционно закрепленные реакции адаптации и компенсации.

Воздействие ряда повреждающих факторов имеет свои особенности (см. далее).

5.1. МЕХАНИЧЕСКИЕ ТРАВМЫ

Воздействие механической энергии определяется моментом импульса травмирующего агента, его линейной скоростью, характером соприкосновения с поверхностью организма (угол, площадь), а также свойствами самого травмирующего тела (плотность, температура, консистенция). Возможны различные последствия:

• при действии небольших твердых тел с более-менее острой поверхностью это проникающие повреждения кожи и мягких тканей – раны. При наличии сосуда в ране возможно артериальное или венозное кровотечение;

• при действии более тупых тел или с меньшей энергией – непроникающие повреждения: ушибы и подкожные кровоизлияния – гематомы;

• при травмах агентами большой кинетической энергии и площади – повреждения костей и суставов: переломы и вывихи;

• при более мощных травмах возникают политравма, внутренние кровотечения, травматический шок.

Важным моментом, определяющим течение и исход травматического повреждения, является локализация травмы. При вовлечении в патологический процесс любого жизненно важного органа прогноз зависит от сохранения его функции. В остальных случаях многое определяется объемом травмированных мягких тканей и кровопотерей.

5.2. ТЕРМИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

В организме постоянная температура тела, отражающая относительное постоянство скорости движения (кинетической энергии) биомолекул. Ее колебания в норме не превышают 1 % (примерно 36,5±1,0 °С = 309±1 К). Организм можно условно разделить на относительно стабильное температурное ядро (внутренние органы) и более-менее изменчивую в отношении температуры оболочку (кожа и подкожная основа).

Поддержание относительного постоянства температуры тела обеспечивается соотношением двух процессов – теплопродукции и теплоотдачи. Теплопродукция связана преимущественно с биологическим окислением (25 % энергии аккумулируется в АТФ, 75 % рассеивается в виде теплоты), а также с активной работой печени и скелетной мускулатуры.

Теплоотдача осуществляется излучением с поверхности тела, испарением пота и выдыханием теплого воздуха.

Все указанные процессы координируются центром терморегуляции, который находится в продолговатом мозге, а первичную информацию он получает от тепловых и холодовых терморецепторов, расположенных в основном в коже и подкожной основе.

Повреждения организма, возникающие при действии аномальных высоких и низких температур, делят на местные и общие:

1) общее перегревание (тепловой удар);

2) местное термическое повреждение (ожог);

3) общее переохлаждение (замерзание);

4) местное гипотермическое повреждение (отморожение).

Особой формой является общая фазовая реакция организма при действии чужеродных веществ-пирогенов – лихорадка (см. раздел 11.3).

Тепловой удар возникает в случае, когда теплоотдача организма резко сокращается вследствие повышения температуры атмосферы и ее влажности. В этих условиях становятся невозможными излучение, испарение пота, а поступающий при дыхании воздух оказывается теплее выдыхаемого. Изолированно или в комплексе с предыдущим тот же эффект оказывает солнечная радиация (солнечный удар). Другой причиной общего перегревания может быть искусственное ограничение излучения и испарения, создающее парниковый эффект (кутание, особенно в детском возрасте), а также значительное увеличение теплопродукции при интенсивной мышечной работе в неблагоприятных условиях теплоотдачи (см. раздел 11.2).

Общее переохлаждение возникает при длительном воздействии низкой температуры в условиях преобладания теплоотдачи. Недостаток жировой клетчатки, мускулатуры, кровопотеря, токсическое (включая алкогольное) или фармакологическое угнетение теплопродукции значительно ускоряют и отягощают процесс. (см. раздел 11.1).