Текст книги "От нейронов до гормонов. Современные научные знания о геронтологии и советы, как защитить свое тело и мозг от преждевременного старения"

Атрофия

Куда бы мы ни посмотрели в старости, везде мы видим признаки атрофии – инволюционного процесса потери активных высокодифференцированных клеток. Мышцы, кости, почки, желудочно-кишечный тракт, сердце, мозг – все подвержено атрофии. Если в мозге 86 млрд нейронов, то, учитывая их ежегодную потерю до 0,3 %, в мозге 70-летнего человека их останется только 70 млрд.

Конечно, это оценочное число, но оно позволяет понять и почувствовать уровень происходящих изменений, так как для понимания системных процессов чаще не нужно точности, нужно лишь представление о том, что происходит.

Атрофия является общебиологическим процессом, поскольку присутствует у большинства видов. Она охватывает все ткани нашего организма, т. е. обладает признаком системности, но протекает с разной скоростью в разных тканях. Ее суть – постепенное снижение функциональной активности тканей, включая их кровоснабжение и иннервацию, причиной которого является уменьшение количества функционально активных клеток, что объясняется невозможностью их восстановить в первоначальном объеме.

Но атрофические процессы часто сопровождаются, особенно в самом позднем возрасте, как я его называю, маргинальном, и дистрофическими, и некротическими процессами. Часто бывают и онкопластические процессы. Все это придает видимость морфологического многообразия инволюции организма, различное оформление старению и его вершине – старости.

В связи с уменьшением паренхимы органов происходит увеличение окружающих объемов, например, снижение объема мозга сопровождается увеличением желудочков мозга. Типичная старческая атрофия не сопровождается разрастанием соединительной ткани, за ее видимость обычно принимают снижение объема паренхиматозной ткани.

Если активность ткани падает, снижается и реакция организма на внешнее воздействие: все воспалительные процессы в старости текут как бы смазаннно, со стертой клинической симптоматикой, но это не означает, что их нет. То же проявляется в заживлении ран: время на заживление занимает гораздо больше времени. Снижение регенерационных возможностей и увеличение времени на восстановление не означает, что если есть необходимость в операционном вмешательстве, то его не надо делать. Наоборот, старческий возраст при ряде ситуаций, например, при переломе проксимального бедра требует скорейшего вмешательства.

Именно атрофические процессы лежат в основе снижения в старости функций, возникновения деменции, саркопении, старческой хрупкости, атонии, гипосекреции. Именно снижение количества функционально активной ткани – первопричина снижения секреции в желудке, ухудшения работы почек, уменьшения двигательной активности и ее замедления. Список можно продолжить, и постоянным будет увеличение времени на выполнение той функции, на которую бы ранее потрачено было меньше времени. Но старение – это и есть время, временное оформление течения жизненных процессов. Конечно, не только атрофия является тому причиной, но и еще множество факторов, фактически все системы, ткани и клетки участвуют в этом процессе, результат которого – постепенное снижение жизнеспособности организма.

В связи с развитием компенсаторных и тонких изменений в настройках адаптационных механизмов мы не ощущаем растянутого во времени развития атрофических процессов, если только они не связаны с развитием определенного патофизиологического состояния, например, циркуляторной гипоксии в каком-нибудь участке кровоснабжения мозга.

Таким образом, постепенность развития атрофии на фоне формирования медленного компенсаторного ответа – один из основополагающих признаков старения.

Атрофия – основной морфологический субстрат старости.

Процесс касается всех органов и тканей организма человека. Патофизиология старения, т. е. механизмы формирования клинической картины старости, связана с процессами атрофии. Именно поэтому влияние на них имеет практическое значение при решении задачи продления активной и здоровой составляющей жизни человека.

Как обрести гармонию в старости, если процессы увядания постепенно набирают неумолимую скорость, – важный вопрос, на который только предстоит ответить.

Список использованных источников к первой части

1. Агаджанян Н. А., Чижов А. Я. Гипоксические, гипокапнические и гиперкапнические состояния. / Учебное пособие. М.: Медицина, 2003. – 96 с.

2. Белов Н. А. Физиология типов. Орел, Красная книга. 1924. – 247 с.

3. Давыдовский И. В. Геронтология. М.: Медицина, 1967. – 300 с.

4. Дневник лечащих врачей В. И. Ульянова. Подлинник, машинопись с правками неизвестного. РГАСПИ, фонд 16, дело 10, опись 2. – С. 1–410.

5. Йонтов А. С., Макаров Ф. Н. с соавт. Архитектоника синапсов и организация связей коры головного мозга. Л., 1990. – 120 с.

6. Коркушко О. В., Иванов Л. А. Гипоксия и старение. – Киев: Наука и думка, 1980. – 276 с.

7. Краткое руководство по клинической сомнологии. / Под ред. Г. В. Коврова. – М.: МЕД-пресс-информ, 2018. – 272 с.

8. Мирзоян Э. Н. Эволюция, эмбриология и генетика. М.: Либроком, 2013. – 312 с.

9. Мороз А. А., Абрамычева Н. Ю., Иванова Е. О., Коновалов Р. Н., Тимербаева С. Л., Иллариошкин С. Н. Атипичные клинические случаи церебральной аутосомнодоминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ). См.: Анналы экспериментальной и клинической неврологии, www.annaly-nevrologii.com. 2017. – Том 11. – № 1. – С. 68–72.

10. Новоселов В. М. Взгляд на болезнь Ивана Грозного глазами лечащих врачей В. И. Ленина. //В сб.: Демографическая и семейная политика в контексте целей устойчивого развития. / Сборник статей IX Уральского демографического форума в 2-х томах. – Институт экономики УрО РАН. 2018. – С. 613–628.

11. Новоселов В. М. Смерть Ленина. Пятый Рим. 2020.

12. Новоселов В. М. Состояние здоровья В. И. Ленина 28 мая – 30 июня 1922 г. Вопросы истории. 2019. – Т. 1. – № 12. – С. 72–83.

13. Отчего болел и умер В. И. Ленин. Л.: Государственное издательство, 1924. – 34 с.

14. Старение мозга. / Под редакцией академика АН УССР В. В. Фролькиса. Л.: Наука, 1991. – 277 с.

15. Фридман Э. П. Этюды о природе обезьян. М.: Знание, 1991. – 224 с.

16. Фролькис В. В., Мурадян X. К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988.

17. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М.: Мир, 1988. – 568 с.

18. Handbook of the biology of aging. 8-th edition. Edited by M.R. Kaeberlein, g. m. Martin. 2016.

Часть 2
О гормонах

Эндокринология старения

Концептуально нормальное старение напоминает по ряду признаков не только высотную гипоксию, но и гормональную недостаточность. Например, гипогонадизм, гипотиреоз, а количество гормона роста уже у людей зрелого возраста составляет только 15 % от его количества в возрасте пубертата.

Логично было бы предположить, что терапевтические вмешательства с помощью гормонов могли бы помочь человеку замедлить процессы старения, помочь оставаться здоровым и функциональным как можно дольше, отодвинуть клиническую картину старости, включая мрачный синдром облигатно наступающей старческой дряхлости. Это кажется рациональным решением, исходя не только из современных знаний, но и знаний прошлого. На это обратили внимание еще в конце XIX века, когда пытались использовать измельченные яичники коров для лечения климактерических расстройств у женщин. Уже в 1940 году из мочи жеребых кобыл получают первые конские конъюгированные эстрогены.

Оборот гормонов и их нейромодуляторов производится специализированными клетками, которые производят экзоцитоз своего секрета в запасающих пузырьках при изменении потенциала действия на мембране. Центральным звеном, обеспечивающим слаженную работу нервной и эндокринной систем в онтогенезе, являются пептидные рилизинг-факторы гипоталамуса.

В ходе филогенеза механизмы регуляции гомеостаза и адаптации неуклонно совершенствовались, временная организация этих процессов принимала все более отточенный вид. На общие механизмы старения для всех эукариотов затем накладывались видовые механизмы, большую роль в которых играли нейрогуморальные воздействия со стороны пейсмекеров, которыми можно признать всю нервную систему и гипоталамус, в частности.

Французский врач Серж Воронофф (Самуил Абрамович Воронов, 1866–1951), предтечей работ которого были экспериментальные разработки Э. Штейнаха (1861–1944) и Ш. Броун-Секара (1817–1894), еще век назад попытался с помощью гормонов повлиять на старость. Работая при дворе хедива Египта Аббаса II Хильми-паши, он обратил внимание, что евнухи, сегодня врачи называют это первичным гипогонадизмом, довольно болезненны. По возвращению во Францию он начал эксперименты по трансплантации гонад животным.

Первую пересадку яичка 8-дневного ягненка под кожу спины овцы С. Воронов выполнил 8 июня 1917 года, первая операция на кастрированном козле была сделана в 1918 году, первая пересадка яичка обезьяны была сделана человеку 12 июня 1920 года, и она была неудачной. Седьмая пересадка была сделана мужчине 74 лет, она оказала явно геропротекторное действие, и пациент стал чувствовать себя намного моложе, ряд функций его организма стал таким же, как у более молодого человека[6]6
  Воронов С. А. Пересадка половых желез. / Под ред. проф. А А. Кронтовского. Харьков, Научная мысль. 1924.


[Закрыть].

Сегодня, ровно век спустя, можно прийти к выводу, что вопросы терапии половыми гормонами, гормоном роста и пероральными агонистами грелина, ДГЭА не имеют единых подходов. Особенно в соотношении с клинической картиной старости ситуация крайне неоднозначная. С одной стороны, гормоны довольно слабо влияют на физические возможности стариков, а с другой – их введение часто сопровождается побочными эффектами. Кроме того, надо учесть, что многие из таких пациентов уже имеют коморбидное состояние. Но при воздействии ряда факторов это наиболее перспективное направление борьбы со старостью, исходя из того, что патофизиология старости во многом определяется изменением гомеостаза и адаптационных реакций, во главе регуляции которых стоит эндокринная система человека.

Сегодня требуется разработка программ для долговременной ЗГТ несколькими гормонами, чтобы удлинить период здоровой и активной части жизни. Практически это должны быть программы для лиц разной коморбидности, функциональной активности, зависимости, учитывая их конкретные условия и границы имеющихся терапевтических возможностей каждого отдельного человека.

Это означает, что несмотря на то, что большой путь в прикладной геронтологии уже пройден, мы снова как будто в начале разработок в сфере эндокринологии старения. Например, сегодня, как и сто лет назад, стоит вопрос о необходимости в пожилом возрасте гормональной терапии препаратами тестостерона. Это возрастной период, когда нас уже не интересует фертильность пациента, но интересует качество его жизни, особенно состояние мышечной системы, плотность костной ткани, поэтому парентеральное введение в низких дозах тестостерона циприоната или тестостерона энантата достаточно оправдано.

В старости, кроме изменения работы оси «гипоталамус-гипофиз-гонады», значимые изменения происходят в работе поджелудочной и щитовидной желез. У 40 % людей пожилого возраста есть диабет 2 типа. У огромного количества лиц в возрасте он может быть не диагностирован, но он есть. В его основе лежит снижение секреции инсулина и рост инсулинорезистентности. Увеличение жировой массы, падение массы скелетной мускулатуры и качественные изменения мышц также играют роль в этом процессе. Развитие саркопении со снижением функциональных резервов двигательных возможностей организма тоже участвует в механизмах инволюции организма.

И регуляция уровня глюкозы, важнейшего компонента энергетического гомеостаза, находится в центре процессов старения организма: именно токсичность глюкозы на всех уровнях, от ДНК и до системы выведения, хорошо известна.

А возможно, что инсулинорезистентность – причина или одна из основных причин такого грозного заболевания, как болезнь Альцгеймера.

До 12–16 % лиц старше 60 лет имеют нарушения функции щитовидной железы. Очень часто проявления гипотиреоза в старости могут рассматриваться и самими ветеранами, и врачами как признаки нормального старения: слабость, снижение аппетита, сухость кожных покровов, снижение когнитивных функций, ночное апноэ, ломкость ногтей, сонливость. При этом гипотиреоз в старости чаще имеет атипичную форму течения или стертую клиническую картину. Развитие гипотиреоза может быть следствием не только накопленных за жизнь заболеваний, но и нарушения гликозилирования ТТГ и, как следствие, снижение его биологической активности. Это приводит к повышению уровня ТТГ в плазме крови и росту Т4.

Но интересно, что низкие уровни Т4 и ТЗ у 400 мужчин со средним возрастом 78 лет ассоциируется с более высокой физической работоспособностью. Это позволяет предположить, что снижение тиреоидной активности в пределах некоторых физиологических рамок оказывает некоторое положительное влияние в старости. В одном из исследований выявлено, что смертность от всех причин среди «здоровых» лиц старше 85 лет с гипотиреозом была меньше, чем в контрольной группе с эутиреозом. А вот субклинический гипертиреоз может увеличивать риск от ССЗ и общей смертности.

Старение влияет и на уровень кортизола, его колебания и динамику в течение суток. Большее снижение кортизола в течение дня ассоциируется с большей работоспособностью в старости.

Все затронутые вопросы требуют дальнейшего изучения.

Старение напоминает состояние гормональной недостаточности.

В старости у обоих полов присутствует недостаточность андрогенов.

Их снижение происходит по-разному в онтогенезе мужчины и женщины.

Влиять на нормальное (или, другими словами, успешное старение) воздействием гормонов – это метод, возможно, с самой большой прагматичной составляющей из всего имеющегося на сегодня спектра воздействия.

Раннее гормональное старение часто приводит к развитию нейродегенеративных процессов в мозге, например, ранний или патологический климакс говорит о высокой вероятности болезни Альцгеймера.

Изучение нейроэндокринного старения гипоталамуса и всей лимбической системы даст нам много удивительных открытий уже в ближайшее время.

Менопауза и климакс – зачем и почему?

Помните, у доктора М.А. Булгакова в «Собачьем сердце», которое он написал в 1925 году, читаем примерно следующее: приходит дама к профессору Преображенскому, Филиппу Филипповичу: «Если бы вы знали, какая у меня драма… – Сколько вам лет? – Я же говорю вам, сколько… – Я вам, сударыня, вставлю яичники обезьяны…»[7]7
  См.: Булгаков М. А. Собачье сердце. М.: АСТ, 2019. – 320 с.


[Закрыть].

Климакс или климактерический период – это тот этап в жизни женщины, при котором процесс репродуктивного развития дошел до стадии окончательного физиологического оформления заключительной части онтогенеза – его менопаузальной части. Для этого этапа, который сегодня занимает около 1/3 жизни женщины (только в развитых странах мира), характерно развитие инволюционных процессов, которые ассоциированы с формированием специфической картины возрастзависимой патологии.

Менопауза – это окончательное прекращение менструаций как следствие окончания фолликулярной активности яичников. Перименопауза – это период от первых признаков приближения менопаузы до 1 года после последней менструации.

Началом периода менопаузы считается один год после последней менструации. Пременопаузой считается переход от регулярных овуляторных циклов к прекращению менструаций, появлению нерегулярных вагинальных кровопотерь. Медианный возраст пременопаузы 47,5 лет. В последний год перед менопаузой уровень эстрадиола снижается.

Мужского климакса как острого возрастного изменения функции яичек, аналогичного процессам, происходящим в организме женщин, не существует. Несмотря на снижение функции клеток Лейдига и гипофизарных гонадотрофов, внезапной и полной потери фертильности не наблюдается. Как мы знаем, сегодня часто мужчины в возрасте 60 лет и старше нередко становятся отцами. Однако, хотя мужской менопаузы не существует, но этому периоду можно придать очертания термина «первичного мужского гипогонадизма».

 Возраст наступления менопаузы снижают ухудшение условий жизни или вредные привычки.

Но если на уровне функции организма климакс присущ только женскому организму, то морфологически и патофизиологически в изменениях в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у обоих полов лежат однотипные явления, которые можно охарактеризовать как инволюционные. Задача основного пейсмекера гормонального старения – «вернуть бесполость еще на дальних подходах к старости». Это явно эволюционное решение кардинально и беспрекословно звучит так: организм, который не сможет «прокормить» другой организм и которому скоро самому нужна будет помощь, должен загодя прекратить размножение.

«Эволюцию не волнует, что происходит с вами после того, как у вас появились дети, поэтому после 50 лет не действуют механизмы, которые бы разрушали стареющие клетки»[8]8
  См.: Джудит Кампизи. Таблетка от старости уже создана. / Интервью MIT Tchnology Review. 2018.


[Закрыть], – говорит Джудит Кампизи, одна из ведущих биологов в мире. Не вызывает сомнения, что большую часть эволюции человека менопауза как физиологический феномен практически отсутствовала, так как под давлением средовых факторов женщины в подавляющем большинстве просто не доживали до такого возраста.

Возраст, при котором у 50 % женщин прекращаются менструации, рассматривают как средний возраст наступления менопаузы в данной популяции. Сегодня этот показатель – около 50 лет и может несколько отличаться от страны к стране. Длительность жизни в постменопаузе в России сегодня составляет около 25–30 лет или одну треть жизни россиянки (ожидаемая продолжительность жизни женщины 55 лет в России – около 23 лет).

Снижение количества половых гормонов в организме женщины начинается уже в четвертом десятилетии, т. е. задолго до менопаузы. При этом, если менопауза наступает до 40 лет, ее считают преждевременной, в 40–45 лет – ранней, после 55 лет – поздней. Менопауза, которая наступила в 46–54 года, считается своевременно наступившей.

Неясна зависимость времени наступления менопаузы от возраста менархе, от количества родов, от приема оральных контрацептивов. Но ясно, что ухудшение условий жизни или вредные привычки снижают возраст наступления менопуазы.

Встает вопрос: сегодня, когда женщины стали жить дольше, изменился ли возраст наступления менопаузы? Возраст менопаузы в Англии, США, ФРГ в 1964–1978 годах был 49,5-51 год, во Франции в 1985 году – 52 года, в СССР в 1959 году – 46,8, в Москве в 1980 году – 49,5 года. Сегодня эти показатели приблизительно такие же, но много реже стала встречаться ранняя менопауза, наступавшая у женщин 50, 60 или 70 лет назад.

Возможно, что более редкие случаи ранней менопузы – это следствие того, что женщина меньше занята на тяжелых работах?

Интересно, что механизм включения менструального цикла (менархе) и климакса один и тот же: в их основе лежат первичные изменения чувствительности ядер гипоталамуса, которые приводят к последовательному включению и выключению репродуктивного механизма. Это так называемая элевационная модель онтогенетического развития и формирования возрастзависимой патологии, которую предложил В. М. Дильман.

Если менопаузу рассматривать как реперную точку в старении репродуктивной системы женщины, после которой она в среднем живет еще одну треть своей жизни, то интересно выяснить, а есть ли такая точка у шимпанзе – нашего двойника, обладающего с нами максимальным генетическим сходством? Шимпанзе и бонобо (Pan paniscus, карликовый шимпанзе) – это лабораторные двойники человека, именно с ними у нас был общий предок – протообезьяна. У человека с ними похожи кровь, внутренние органы, строение опорно-двигательного аппарата, строение мышц, сложно отличить сперму и плаценту. Шимпанзе умеет смеяться и использует орудия для добывания пищи.

Шимпанзе начинает рожать детенышей уже в возрасте 9,8 лет и заканчивает размножение до 50 лет. При доказанной продолжительности жизни для самок шимпанзе в 60 лет можно прийти к заключению, что у них тоже есть период жизни, когда они живут не в фертильном состоянии при создании ряда условий (безопасность, доступность сбалансированного питания, ветеринарный уход). У шимпанзе первые возрастные изменения отмечают, начиная с 34 лет.

Показатели истощения теломер схожи у человека и шимпанзе, но теломеры у шимпанзе в два раза длиннее, чем у людей, поэтому разница в долговечности двух видов, по-видимому, не связана с длиной концевых колпачков ДНК.

Немножко о гипотезе эволюционных психологов, объясняющих возникновение менопаузы тем, что группа близких родственников получала некие преимущества, например, в воспитании детей. Или – старая самка, прекращая размножение, не могла уже оказывать большую помощь своим отпрыскам искать пару. Тут указывают на наших близких родственников бонобо, у которых старые самки действительно заняты тем, что подбирают «жену» своему сыну. Но это, скорее, из области фантазий, так как бонобо решают с помощью секса все вопросы, чего нельзя сказать о шимпанзе. Тем более – о виде Homo sapiens.

И по-прежнему не ясно, как групповое преимущество нашло отражение в индивидуальной ДНК. Кроме того, как известно из истории эволюции, предки людей скорее не доживали до возраста, когда возможна менопауза, например, до 35 лет.

По моему мнению, используя механизм включения периода менопаузы, женский организм концептуально сохраняет силы для жизнеспособности, не растрачивая их на деторождение. Но это следствие работы не механизмов старения, а механизма развития, и напоминает мотоцикл, который разогнали на прямой трассе и закрепили руль – он упадет только тогда, когда кончится горючее в баке.

В постменопаузе в организме женщины начинаются многие патофизиологические процессы, которые неуклонно приводят к формированию определенного спектра возрастзависимых патологий. Именно поэтому надо не только знать эти патологии, чтобы оказывать медицинскую помощь и заниматься профилактикой таких заболеваний, но и использовать эти болезни для изучения механизмов самого старения.

Главное – поставить во главу изучения прагматизм, поскольку человек должен жить дольше уже сегодня.

Человечество получило дополнительные годы к жизни в старости совсем недавно.

Механизм менопаузы – это облигатный адаптивный механизм инволюционого этапа онтогенеза организма женщины.

Причины в изменении гипоталамо-гипофизно-гонадных взаимоотношений, где главную роль играет гипоталамус,

Хорошо описываются элевационной теорией в. М. Дильмана.

Это одна из множества геронтологических гипотез, которые хочется назвать теорией.

Менопауза играет роль только тогда, когда условия жизни социума позволяют жить дольше и давление средовых факторов не играет значимой роли.

Как одномоментное явление перестройки репродуктивной фукнции мужского климакса не существует.

Однако механизмы формирования старческого гипогонадизма и женского климакса однотипны и существуют с одинаковой целью – приведение организма в состояние «бесполости», когда он оказывается лишенным возможности производить потомство.

Тяжелые условия жизни могут включить механизм менопаузы раньше, что было широко представлено в истории последних веков человечества.

Изучение прагматизма эволюции, которая создала четко оформленную патофизиологическую концепцию репродуктивного старения, наиболее перспективно для повышения качества жизни современного человека.