Текст книги "От нейронов до гормонов. Современные научные знания о геронтологии и советы, как защитить свое тело и мозг от преждевременного старения"

DHEA

Открытие гормонов, продуцирующих эструс, стало крупным научным прорывом в биохимии и фармакологии в первой половине XX века. Выяснение молекулярной массы и химической структуры половых гормонов привело к присуждению Нобелевской премии по химии Адольфу Фридриху Иоганну Бутенандту и Леопольду Рузжичке в 1939 году.

Предшественником андрогенов и эстрогенов является дегидроэпиандростерон (DHEA). Этот гормон и его сульфатированная форма дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS) являются у нас наиболее распространенными циркулирующими стероидными гормонами. Концентрация DHEAS в крови взрослого здорового мужчины в 100–500 раз выше, чем тестостерона, при этом андрогенная активность DHEA в 20 раз меньше, чем у тестостерона.

Помимо надпочечников и гонад, DHEA образуется в различных структурах мозга человека. Он в значимых количествах производится и в мозге разных видов млекопитающих. В отличие от приматов, у других видов животных, включая крыс и мышей, этот гормон в надпочечниках в физиологических условиях не образуется.

Концентрации DHEA/DHEAS максимальны у человека с 20 до 30 лет и снижаются к 70–80 годам до 20–30 % от максимального уровня. Снижение продукции DHEA и DHEAS является наиболее характерным возрастным изменением коры надпочечников, его часто называют адренопаузой, оно может способствовать увеличению случаев атеросклероза, рака или деменции у пожилых людей.

На известном информационном ресурсе научных статей pudmed на начало 2019 года выложена 1 371 статья по теме «DHEA и старение», и 200 из них – только за последние 5 лет, что само по себе говорит об актуальности данной темы. При этом большая часть работ посвящена модельным исследованиям на крысах. Но отличием нашего вида от крысы является то, что надпочечники человека синтезируют большое количество предшественников стероидов, например, у женщин в постменопаузе почти все 100 % стероидов – надпочечникового происхождения, у мужчин – 50 %, тогда как у крыс фактически все половые стероиды синтезируются гонадами.

Сегодня DHEA часто используется во всем мире в качестве геропротекторного средства без четко оформленных доказательств такого действия. Особенно широко он используется в США, но в России тоже много людей принимают его, покупая как в магазинах спортивного питания, так и в интернет-магазинах. Спорная экстраполяция научных данных с модельных животных превратила DHEA в некую малопонятную «антивозрастную» панацею. Но нам неизвестна безопасность приема этих препаратов именно в долгосрочной и отставленной во времени перспективе.

В исследованиях на животных показано, что низкие уровни DHEA были связаны с сокращением продолжительности их жизни. Но различные протоколы в количествах DHEA, часто недоступных и запредельно нефизиологичных для человека, сегодня затрудняют точный перенос и интерпретацию данных.

В первом контролируемом клиническом исследовании прием DHEA привел к повышению уровня ИФР-1. Недавние двойные слепые плацебо-контролируемые исследования на людях также предоставили доказательства положительно трактуемых возможностей. Например, у пожилых людей DHEA улучшил физическое и психологическое самочувствие, силу мышц и плотность костей, уменьшил жировые отложения и возрастную атрофию кожи, стимулируя выработку проколлагена.

При недостаточности надпочечников DHEA восстанавливает уровни DHEA/DHEAS и андростендиона, снижает общий холестерин, улучшает самочувствие, сексуальное удовлетворение и чувствительность к инсулину, оказывает противовоспалительное действие. Его низкие уровни коррелируют с увеличением сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин.

Другое исследование показало, что назначение DHEA в течении года в дозировке 50 мг/сутки 280 здоровым людям обоих полов в возрасте 60–79 лет не привело к изменению состава тела, росту работоспособности и силы мышц, однако вызвало повышение либидо у женщин и несколько увеличило минеральную плотность костей (но много меньше, чем при назначении биофосфонатов и даже эстрогенов). И наоборот, проведенный мета-анализ, который включал 8 рандомизированных контролируемых исследованиий, показал, что назначение в течение года DHEA 644 пожилым мужчинам не повысило у них минеральную плотность костей.

Следующий мета-анализ не выявил влияния DHEA на липидный и углеводный обмен, а также на сексуальную функцию.

Исследование 1 353 пожилых мужчин, которые принимали 50-100 мг/сутки этой биологической добавки, показало рост количества свободного и общего тестостерона, ИФР-1, снизило жировую массу тела. Низкие уровни DHEA и DHEAS, обнаруженные у пациентов пожилого возраста, коррелировали с состоянием их здоровья.

Есть работы, которые указывают, что он является предиктором смертности у мужчин. Не показана связь DHEA с болезнью Альцгеймера, но отношение кортизол/DHEAS показало связь с когнитивными нарушениями. У мужчин старше 90 лет повседневная функциональная активность была выше у тех, кто имел более высокие уровни DHEAS.

В целом, итог большинства исследований на людях крайне противоречив. Очевидно, что нужны крупномасштабные рандомизированные контролируемые испытания не только для выявления преференций от приема данного вещества, но и для создания оптимальных протоколов дозирования DHEA.

DHEA и DHEAS – прекурсоры как тестостерона, так и эстродиола.

На сегодня признание DHEA как «антивозрастного» супергормона построено на модельных исследованиях и аппроксимации этих данных на человека. Клинические данные, однако, крайне противоречивы.

В силу того, что данное вещество имеет регистрацию как БАД, то, очевидно, что FDA не видит большой угрозы в таком интуитивном, самостоятельном приеме.

Здесь пользу каждый может оценить только сам, как и в случае любого БАД.

Данный раздел не является рекомендациями по самостоятельному приему DHEA.

Менопаузальная гормональная терапия

По слову «менопауза» в научной электронной библиотеке (elibraru.ru) мы найдем более 2 000 работ, что показывает важность и актуальность этой темы. Сразу хочу сказать, что широко применяемый прежде термин «заместительная гормональная терапия» сегодня заменен на термин «менопаузальная гормональная терапия» (МГТ). Этот термин и будет далее использован в нашей книге.

Здоровье женщин старших возрастных групп – важная проблема для постаревшего общества. Сегодня женщины даже в нашей не долгоживущей стране уже более одной трети жизни живут в состоянии менопаузы. Кроме того, с учетом повышенияпенсионного возраста, 40 % из этого времени женщина находится в работоспособном, по мнению нашего государства, возрасте.

Это подразумевает работоспособность и очень желательное для работающих хорошее состояние здоровья на фоне минимума патологий. Но мы то знаем, что с возрастом у женщины в постменопаузе нарастает частота метаболического синдрома, инсулинорестентности, гипертензии, ожирения, остеопороза. Мета-анализ включающий более сотни исследований, показал, что МГТ снижает риск возникновения диабета 2 типа, снижает АД и улучшает липидный профиль крови.

У женщин в менопаузе можно выделить сами климактерические расстройства: приливы, тревожность, перепады настроения, нарушение сексуального влечения и сексуальная дисфункция в целом, вульво-вагинальная атрофия, и долгосрочные проблемы, связанные с дальнейшей инволюцией в организме, – нарушения памяти и другие когнитивные расстройства, низкоэнергетические переломы на фоне снижения минеральной плотности костей, сердечно-сосудистые проблемы и катастрофы, набор веса и метаболические нарушения, снижение силы и объема скелетной мускулатуры, опущение тазовых органов.

Сегодня менопаузальную терапию использует около 20–30 % женщин (и до 80 % женщин-врачей и жен мужчин-врачей). Выбор терапии следует определять по клиническому опыту и предпочтению пациентов.

Кто является кандидатом к наиболее оптимальному назначению МГТ?

1. Возраст менее 60 лет.

2. Менопауза менее 10 лет.

3. Отсутствие метаболического синдрома и благоприятный липидный профиль (соотношение ЛПНП к ЛПВП более 2,5).

4. Отсутствие Лейденской мутации гена V фактора.

Кто из женщин не является оптимальным кандидатом (сложные пациенты) для МГТ?

1. С эстрогензависимыми опухолями.

2. С сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая инсульты в анамнезе.

3. С отягощенным наследственным анамнезом и предрасположенностью к тромболегочным эмболиям.

4. С заболеваниями печени.

Женщин, получающих МГТ, более всего пугает риск рака молочной железы, который соотносят с длительным применением препаратов.

Сегодня существуют трансдермальные пути введения препаратов МГТ, что важно для людей с болезнями печени и нарушениями обмена. Показания для трансдермального эстрадиола с микронизир о ванным прогестероном:

• избыточная масса тела;

• гипертоническая болезнь;

• риск легочной тромбоэмболии;

• мигрень.

Еще при применении МГТ женщины опасаются повышения риска рака молочной железы, риска тромбоэмболии легочной артерии и высокого риска инсульта. Во французское когортное исследование E3N, которое длилось более 10 лет, было включено более 80 тысяч женщин в постменопаузе, при этом изучались признаки воздействия перорального или трансдермального введения препаратов, норпрегнаны и прогестерон/прегнаны. Можно сделать предположение, что пероральное введение препаратов и норпрегнаны более всего повышают риск эмболии.

 Гормональная терапия для женщины, находящейся в состоянии менопаузы, подбирается строго индивидуально, чтобы минимизировать побочные действия.

В другом исследовании E3N-EPIC более 54 тысяч французских женщин-учителей в постменопаузе (оно длилось более 5 лет, и была контрольная группа около 30 тысяч женщин) было показано, что синтетический прогестерон повышает риск рака молочной железы.

По-видимому, пероральный прием эстрадиола тормозит развитие атеросклероза, если терапия начинается в течение 6 лет от начала менопаузы, и не влияет на него, если она начата после 10 лет. При этом, чем раньше начато лечение, тем ниже риск сердечно-сосудистых катастроф. Это говорит о наличии окна терапевтических возможностей у женщин моложе 60 лет. А вот комбинированная терапия эстрогеном и прогестероном не влияет на этот «временной» эффект.

Большое исследование, куда вошло около 200 тысяч женщин (точное количество 195 756 человек, средний возраст 65,9, длительность наблюдений около 15 лет) показало снижение смертности от инсульта и ИБС при использовании вагинального эстрадиола. Причем наибольшее снижение было в группе 50–59 лет. Есть некоторое повышение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при прекращении МГТ.

МГТ бывает в стандартной дозировке эстрогенов, низкой и ультранизкой (все в мг):

1) 17-бета эстрадиол пластырь (50; 25; 12,5); торговые названия: трансдермальная терапевтическая система Климара, дермесил, femseven;

2) трансдермальный гель 17-бета эстрадиола (1,5; 1,0; 0,75); торговые названия: эстрожель, сандрена, эстрева, эстродоза, гелестра;

3) пероральный эстроген (2,0; 1,0; 0,5); микронизированный 17 – бета эстрадиол (эстрофем), пероральный эстрадиол (овестин), эстрадиола валерат (прогинова);

4) СЕЕ (0,625; 0,45; 0,30).

Прогестины:

1) только перорально: дюфастон, колпрон, лютенил, примолют-нор, андрокур, провера G, фарлутал;

2) перорально и вагинально: микронизированный прогестерон (стоит сказать, что это самая безопасная форма, так как меньше влияет на риски развития рака молочной железы), утрожестан; прогестерон: прометриум, прогеффик.

Другая МГТ:

1) тиболон (2,5; 1.25; 0,625), торговое название – ливиал, ледибон;

2) селективный комплекс эстрогенов, торговое название – дуавив;

3) DHEA, перорально и вагинально – инфрароза;

4) оспемифен, мирена, левосерт.

Пик публикаций по женской менопаузе был максимальным в 2002 году, когда исследование WHI показало рост рака молочной железы, рост сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, принимающих МГТ. Это привело к резкому отказу от МГТ (в Великобритании падение произошло с 30 % женщин 40–59 лет в 2000 году до 8 % женщин в 2016 году, приблизительно то же произошло в США).

Сегодня доказано, что монотерапия эстрогенами в стандартной дозировке, применяемая в возрасте до 60 лет, может снижать риск инфаркта миокарда и общую смертность. Низкодозированные пластыри снижают риск инсульта. Данные по комбинации эстрогенов и прогестагенов противоречивые.

Не вызывает сомнения, что МГТ однозначно благотворно сказывается на МПК, но влияние на когнитивные функции, на риск развития синдрома деменции, на риск сердечно-сосудистых катастроф требует проведения дополнительных клинических исследований. Вероятно, преференции тут настолько малы, что на сегодня это самим потребителям такой терапии не стоит и учитывать.

Итак, доказано, что

• есть положительное воздействие МГТ на вазомоторные симптомы, снижение скорости потери плотности костной ткани;

• есть негативное влияние на риск венозных тромбоэмболий;

• вероятно, положительное: защита от сердечно-сосудистых катастроф и риска деменции;

• вероятно, негативное: риск онкопатологии.

На сегодня считается, что риски венозных тромбоэмболий, риски инсульта и развитие атеросклероза коронарных артерий можно снизить трансдермальным введением эстрадиола и перорального микронизированного прогестерона, что показаноуже несколькими исследованиями (ESTER, MWS, E3N и другими). При этом введение возможно (например, в комбинации «Эстрожель и Утрожестан») как в непрерывном, так и циклическом режиме.

Риск венозных тромбоэмболий, заметьте, есть не постоянная величина, она нарастает при применении МГТ на фоне ожирения, курения, при отягощенном семейном анамнезе, при длительных госпитализациях или малоподвижном образе жизни.

При подготовке данной главы я использовал материалы Первого Национального конгресса по менопаузе с международным участием, который прошел 31 мая – 2 июня 2019 года в Москве.

МГТ – наиболее эффективный метод лечения вазомоторных симптомов в менопаузе.

МГТ повышает качество жизни женщины в последней трети онтогенеза.

Менопаузальную терапию можно и нужно использовать при условии персонифицированного подхода к оценке рисков и преимуществ для конкретной женщины.

Существует большой выбор препаратов для МГТ с разными способами введения.

Современный принцип МГТ звучит так: «наиболее оптимальный препарат в подобранной дозе в течение наиболее оптимального времени».

Персонализация МГТ – это ключ к повышению качества жизни женщины.

МГТ может использоваться достаточно долго, только цели и методы в разные периоды различные.

МГТ рекомендована, по крайней мере, до окончания первой трети– половины менопаузы.

Отдельные западные эндокринологи говорят в возможности использования МГТ на протяжении всей жизни женщины.

Часто риски связаны со способом введения МГТ.

Риски можно минимизировать трансдермальным введением препаратов (это эстрадиол и микронизированный прогестерон).

МГТ препятствует снижению минеральной плотности костей, а значит, снижает риск остеопоротических переломов. Подтверждение снижения риска наступления деменции и задержки когнитивного снижения при МГТ требует дальнейших исследований.

Мелатонин и соматотропный гормон

Гормон под названием «мелатонин» открыт в 1958 году и изначально был назван гормоном сна. Это не совсем верно, так как не отражает его сущности. Точнее, так: это гормон сигнала ночи, некая команда «спать» всем системам и органам нашего тела. Мелатонин – это важный, но не единственный гормон ритма в изменении цикла взаимодействия среды и организма и запуска состояния сна как состояния адаптации к процессу самой жизни.

Пик выделения мелатонина приходится на ночь, ночью концентрация его в крови в десятки раз выше, чем днем, а к утру она начинает снижаться. Регулируется ли его секреция неким внешним суточным ритмом или сам он пейсмекер этого ритма, сложно сказать, так как все в нашем организме тесно связано со средой нашего обитания. День-ночь – один из основных ритмов на Земле, и мы не можем рассматривать нашу жизнь, как и старение организма, вне этого ритма.

Мелатонин вырабатывается в эпифизе или, другими словами, в шишковидной железе особыми клетками пинеалоцитами. Но, как выяснено в последние годы, он вырабатывается и во многих других органах человека: легких, печени, почках. А более всего – в кишечнике. Очевидно, организму более целесообразно синтезировать мелатонин диффузно, по разным органам и тканям, чем доставлять его из одной точки, как, например, это делается с СТГ (синтез которого тоже связан с мелатонином).

Воздействуют на мелатонин зависимые рецепторы, влияя на наш геном, задавая ему ритм, который я назвал бы основным ритмом жизни. Именно поэтому у него есть не только мембранные, но и ядерные рецепторы. В этом смысле можно утверждать, что сон – это жизнь. Да, эпигенетические изменения активности нашего генома зависят от суточного ритма нашей жизни.

Сегодня мелатонин выпускается в виде БАД и лекарств, существует несколько торговых названий, дозировки тоже разные. Декларируется его антиоксидантный, антистрессовый и противоопухолевый эффект. Часто говорят и о геропротекторном свойстве мелатонина, но без четких доказательств. Периодически говорят о более раннем одряхлении человека и животных при недостатке мелатонина.

Я считаю, что мелатонин имеет малое практическое применение как геропротектор, так как не существует прямых доказательств, что он может повлиять на продолжительность жизни и помочь человеку в активном долголетии. Все данные пока косвенные или основаны на личных примерах и поэтому не могут быть отнесены даже к минимальному уровню доказательности, который стоит принимать во внимание. Или речь снова идет о модельных животных.

Принимать мелатонин (как правило, в дозировке 5 мг) или не принимать при джетлаге или трудностях при засыпании – тут мой подход такой: как и с любым БАД (хотя в РФ его регистрация выполнена под разными торговыми названиями как безрецептурное лекарственное средство), если он вам помогает, улучшает ваше самочувствие, конечно, можно. Вы лучше, чем кто-либо, поскольку только вы отвечаете за свое здоровье, можете почувствовать самые тонкие ноты своего состояния. Если же вам его рекомендуют именно как геропротектор, указывая только на себя, не верьте и не тратьте свои силы и деньги на проверку чужих заблуждений.

Согласно международному стандарту ВОЗ, сегодня для производства СТГ используется только рекомбинантная технология, тогда как до 1994 года его выделяли из гипофизарных экстрактов.

По данным обзора, обобщившим результаты нескольких плацебо-контролируемых исследований длительностью от 4 до 6 месяцев, введение СТГ увеличило мышечную массу, показатели минеральной плотности костной ткани и снизило вес абдоминального и висцерального жира, снизило риск сердечно-сосудистых заболеваний. Одновременно изменился липидный состав крови с увеличением ЛПВП (ЛВП).

Анаболическое действие СТГ позволяет его использовать при лечении клинических синдромов старости – остеопороза, саркопении, старческой астении, а также кахексических состояний. Это же касается любых синдромов, при которых процессы катаболизма превалируют над анаболическими (тяжелые оперативные вмешательства, большие по площади ожоги, тяжелая полиорганная недостаточность).

Положительные эффекты длятся до одного года, но касается ли это людей старше 75 лет, пока не известно. Тема практически tabula rasa. При этом, уже ясно, что людям пожилого возраста нужны меньшие дозы, чем людям зрелого возраста.

То же касается женщин с недостаточностью СТГ, принимающих эстрогены. При этом введение препаратов запрещено пациентам со злокачественными новообразованиями и другими расстройствами, связанными с задержкой жидкости. Как правило, у одной трети пациентов, принимающих СТГ, возникают побочные эффекты – головные боли, артралгии, миалгии.

Мелатонин как средство геропротекции человека не имеет четкой доказательной базы.

Это лишь один из целого ряда представленных бадов, он может улучшить ваше самочувствие и повысить качество жизни, что само по себе уже хорошо.

Заместительная терапия СТГ у пациентов с его недостаточностью приводит к увеличению массы и силы мышц, увеличению минеральной плотности костной ткани.

Одновременно растет качество жизни таких людей.

Требуется разбработка схем введения и подходов с использованием секретагогов, агонистов грелина и другой заместительной гормональной терапии с учетом персонального профиля старения.

Необоснованное назначение СТГ требует крайней осторожности. Вероятность развития или роста имеющихся опухолей, как доброкачественных, так и злокачественных, у людей старших возрастных групп с дефицитом СТГ пока не ясна.