Текст книги "От нейронов до гормонов. Современные научные знания о геронтологии и советы, как защитить свое тело и мозг от преждевременного старения"

Пасадобль менопаузальных расстройств и возрастного андрогенодефицита

Возраст изменяет работу гормональной регуляции с высокой точностью, что позволяет предположить наличие некой отточенной онтогенетической программы с заявленной задачей. Как все, что есть в теме старения, он обладает неким эволюционным дуализмом. Норма сцеплена с болезнью, грань между здоровьем и патологией настолько тонка, что ее часто невозможно отследить. И наконец, что хорошо для вида, не подразумевает автоматически, что это хорошо для отдельной особи. «Возможно, когда-нибудь станет очевидной одна из шуток природы, что рак, ответственный за столь огромное число смертей, столь прочно связан с жизнью» (Charles Oberling)[9]9
  См.: Барамия М. Г. Рак и старение: единый механизм – разная реализация (смена парадигмы). Ч I. // Доклады МОИП, секция Геронтологии. М., 2018. – С. 100–118.


[Закрыть].

Мы не можем не видеть внешних изменений человека, которые мы называем коротко: «мы стареем». Этих изменений настолько много, что использование только одного слова для обозначения всех этих процессов удивляет, наверное, саму природу.

Еще больше процессов, которые мы не видим и даже не можем подсчитать.

Снижение гормона роста и тестостерона, относительный рост кортизола и инсулина – вот главные признаки старения вне зависимости от пола. М. Барамия, один из интересных и перспективных (с широким мировоззрением) геронтологов России, пишет: «Старение – процесс и следствие процесса неуклонно нарастающего ограничения способности к самообновлению – полноценному восстановлению утрачиваемых структур и функций, ограничивающий продолжительность жизни и ведущий к возрастанию вероятности смерти и неизбежной гибели через угасание функций, отказ регуляторных механизмов, возникновение эндогенных нарушений и повышение восприимчивости к экзогенным факторам»[10]10
  Барамия М. Г. Канцерогенез, старение и продолжительность жизни: потенциал трансформированных клеток и торможение старения (гипотеза). // Успехи современной биологии. – 1998. – № 4 (118). – С. 421–439.


[Закрыть].

Таким образом, несложно установить связь между изменением онтогенетической программы, процессами жизнеобеспечения и снижением устойчивости системы. И центром формирования всех этих процессов является эндокринная система. Она задает ритм и даже наполнение индивидуальными эмоциями всего, что происходит с нами при старении. Она же исполняет главную роль в эволюционном развитии всего того, что связано со старением.

Менопауза и возрастной гипогонадизм – это, с одной стороны, одни и те же механизмы, с другой стороны, – здесь задействованы и разные механизмы. Если менопауза наступает у всей популяции женщин, то первичный гипогонадизм отмечен только у каждого третьего мужчины. Если у мужчин уровень гормонального обеспечения в онтогенезе снижается постепенно и плавно, то у женщин можно говорить о точном возрасте, когда наступает менопауза.

Одними из первых, кто попытался лечить половую слабость с помощью гормонов, вернее, с помощью мочи, были китайцы. Затем были исследования Штейнаха, Броун Секара и Воронова. Выделение «гормона яичников» произошло в 1923 году, а первый коммерческий эстрогенный препарат появился в 1926-м.

Сегодня для женщин используют как системную, так и местную МГТ, при этом местное применение обладает сравнительно большей эффективностью по сравнению с системным. Для защиты эндометрия при использовании местных препаратов не нужна терапия гестагенами. Важно и то, что местная терапия не повышает риска онкопроцессов и тромбоэмболии. Сегодня большую проблему в клинической практике эндокринологи видят не в чрезмерном использовании МГТ, а наоборот, в недостаточном и не в полной мере ее использовании, особенно у женщин с нарушением качества жизни.

Сегодня существуют не пероральные пути введения препаратов МГТ и АЗТ, что важно для людей с нарушениями работы печени.

Основной практический вывод, о котором говорит академик Г.А. Мельниченко: при предрасположенности к ССЗ следует начинать МГТ рано, при предрасположенности к раку молочной железы – позже. Самые большие риски по раку молочной железы возникают при раннем начале МГТ и ее длительном применении. Повышение риска рака молочной железы исчезает после 5 лет ее прекращения.

При старении человека играет роль не только уровень его гормонов, но и его физиологический ритм.

Менопаузальную терапию можно проводить до конца жизни, но цели и подходы меняются на протяжении менопаузы.

У женщин после наступления менопаузы есть так называемое «окно терапевтических возможностей».

Повышение риска рака молочной железы прекращается через 5 лет после прекращения МГТ.

После 75 лет целью менопаузальной гормональной терапии является борьба с атрофическим вульвовагинитом.

Используют как системную терапию, так и местную.

Возрастное титрование эстрогенов тоже важно.

У мужчин нет терапевтического окна, начинать терапию можно в любом возрасте.

Андропауза

Возрастной андрогенный дефицит, который ранее называли просто мужским климаксом, – это поздний гипогонадизм, инволюционное угасание деятельности половых желез, являющее следствием перестройки в гипоталамус-гипофиз-гонадной функциональной оси (с первичными изменениями все-таки в гипоталамусе).

Гипогонадизм, особенно его начальные проявления, не так ярко проявляется у мужчин, как климакс у женщин. Нет привязки ко времени, начало постепенное, ежегодное снижение общего и свободного тестостерона происходит на 1 %-1,2 % в год. Однако надо признать, что могут быть и вазомоторные явления – горячие приливы и потливость. Андрогенный дефицит проявляется постепенным снижением половой активности, которая начинается у мужчин обычно после 40 лет и объясняется снижением общего тестостерона, который доходит до некого индивидуального порога, когда это становится заметно как субъективно, так и при клиническом обследовании. Под воздействием ряда факторов как среды, так и образа жизни, например, алкоголя, курения, гиподинамии, что особенно характерно для нашего «сидячего на работе и лежачего на домашнем диване» времени, гипогонадизм может начинаться раньше. Как и все в организме человека, гипогонадизм в старости требует только профессиональных подходов.

Снижение либидо, произвольных утренних эрекций, невротические проявления в поведении позволяют человеку и самому задуматься о таком дефиците. Сдав анализы на тестостерон, можно подтвердить предположение. Статистика же приблизительно такая: уже в 60 лет около 20 % мужчин имеют сниженное количество тестостерона в крови.

Проблема возрастного дефицита тестостерона у пожилых мужчин не ограничивается только лишь нарушениями в сексуальной и психоэмоциональной сфере, но и оказывает влияние на все органы и ткани организма мужчины. В Европейском исследовании мужского старения (EMAS) изучали 3 369 мужчин 40–79 лет, для которых были предложены критерии андрогенного дефицита – уровень общего тестостерона меньше 11 нмоль/л и свободного 220 пмоль/л. Тяжелым поздним гипогонадизмом считали уровень ниже 8 нмоль/л. Критерии включали также снижение либидо, эректильную дисфункцию и слабую утреннюю эрекцию. При этом, как и предполагалось, обнаружилась зависимость гипогонадизма от возраста, ИМТ и прочей патологии. Существует и связь с диабетом 2 типа, ожирением и метаболическим синдромом. Такие пациенты имеют больший риск общей смертности и смертности от ССЗ.

По моим наблюдениям за пациентами старше 75 лет, есть связь гипогонадизма и саркопенического ожирения и самой саркопении, поэтому эти пациенты имеют меньшие функциональные резервы. У пациентов с гипогонадизмом заметно хуже состояние костной ткани.

При биопсии яичек обнаруживается сужение просвета семенных канальцев и снижение количества клеток Лейдига. На данные клетки влияют:

1) ФСГ, который контролирует развитие сперматозоидов из сперматид в зависимости от концентрации тестостерона в крови;

2) ЛГ, который стимулирует интратестикулярный синтез тестостерона путем повышения концентрации внутри этих клеток цАМФ.

 Снижение половой активности у мужчин начинается обычно после 40 лет.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы или аденома простаты – это доброкачественное образование из железистого эпителия или стромального компонента простаты. Начальные признаки появляются у мужчин после 40 лет, и к 80 годам 81,4 % мужчин, доживших до этого возраста, имеют аденому простаты. Хотя единой классификации не существует, по мере прогрессирования падает возможность полностью опорожнить самостоятельно мочевой пузырь. Не вызывает сомнения, что возрастной дефицит тестостерона и аденома простаты связаны патогенететически, что позволяет сказать, что первичные нарушения в концепции репродуктивной конструкции мужчины – в его гипоталамусе, в интенсивности секреции гонодотропного рилизинг-фактора.

Передняя доля гипофиза секретирует гликопротеиновые гормоны ФСГ и ЛГ. Они вырабатываются крупными гонадо-трофными клетками, на долю которых приходится около 15 % функционально активных клеток. Механизмы их регуляции основаны на интеграции гипоталамических, гипофизарных и афферентных периферических сигналов. Они регулируют синтез половых стероидных гормонов в организме человека.

Но если бы все было так просто! Секреция гонадопропинов гипофизом регулируется особыми пептидами, гетеродимерами, ингибином А и ингибином В, гетеродимерами активина А и активина АВ. Действие этих белков связано с трансформирующим фактором роста бетта и Мюллер-ингибирующим фактором.

Андропауза ведет к ухудшению качества жизни, снижению памяти, раздражительности, тревожности, снижению настроения, снижению либидо, снижению функциональных возможностей. Она также приводит к снижению объема и силы мышц, ухудшению плотности костной ткани, росту вероятности общей смертности и смертности от ССЗ.

Патофизиологическая связь андрорпаузы с диабетом 2 типа, ожирением, саркопенией и метаболическим синдромом не вызывает сомнений.

Вся возрастзависимая патология усиливает и ускоряет развитие позднего гипогонадизма.

У женщин в менопаузе тоже снижается уровень тестостерона.

Соматопауза

В настоящее время всеми учеными и врачами во всем мире уже признано, что гипоталамус контролирует деятельность переднего отдела гипофиза с помощью нейротрансмиттеров, которыми являются пептидные рилизинг-факторы. Об эпохальности этих данных говорит тот факт, что за открытия, связанные с секрецией пептидных гормонов мозга, в 1977 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Рилизинг-факторы влияют на выработку передней долей гипофиза гормонов, в том числе и соматотропного гормона (далее СТГ), одноцепочечного полипептида из 191 аминокислотного остатка. СТГ вырабатывается крупными клетками соматотрофами в латеральной доле аденогипофиза (передней доле гипофиза) импульсами. Основная масса его выделяется в период медленного сна, причем большая часть – в период первого эпизода этой фазы сна. От 5 до 15 мг содержится в самом гипофизе. 50 % СТГ находится в связанном состоянии с белками крови, что предотвращает его колебания в крови в связи с пульсирующим типом его секреции. И благодаря этому связыванию с белками период полужизни СТГ в плазме выше в связанном, чем в свободном состоянии.

Амплитуда пульсирующей секреции СТГ, как и частота секреции, при старении постепенно снижается. Секреция СТГ снижается каждые 20 лет в среднем на 14 %. Например, средний пик секреции у молодых людей будет на уровне 45 мкг/сутки, тогда как уже к среднему возрасту он составит лишь 10 мкг/ сутки, а общее количество СТГ становится к зрелому возрасту лишь 15 % от пубертата. На мой взгляд, изменение амплитуды секреции СТГ, связанной целым рядом факторов (как индивидуального профиля, так и с учетом соматотипа, роста, питания, активности, сочетанной патологии), – хороший кандидат на некие «биологические» часы, особенно если иметь ввиду его патофизиологическое содержание, которое отвечает задачам этих часов и как пейсмекера онтогенетическизх процессов развития, а затем и инволюции, и непосредственно как своеобразной «рулетки» продолжительности жизни. Не удивлюсь, если у пациентов старческого возраста незадолго до смерти происходит резкое падение СТГ.

В контроле синтеза СТГ (бывает молекулярной массой 20 и 22 кД) и его обороте, кроме грелина, участвуют в ИФР-1, лептин, белки, его связывающие, и половые гормоны, которые обеспечивают маскулинизации или феминизации ультрадианный секреторный ритм. Гормон роста стимулирует выработку в периферических тканях инсулиноподобного фактора роста, это основной фактор роста, который по принципу отрицательной обратной связи подавляет транскрипцию гена СТГ и его освобождение в гипофизе. Паракринный ИФР-1, выделяемый вне печени, очевидно, наиболее важен для организма. Важно, что ИФР-1 в сыворотке крови пожилых людей на 20–30 % ниже, чем у молодых, и низкий его уровень хорошо коррелирует с повышенным риском возрастассоциированных болезней: диабетом 2 типа, остеопорозом, клиническими формами атеросклероза.

Концепция контроля организмом уровня СТГ очень сложна, в ней участвует еще множество составляющих. Одна из них – это грелин, пептид из остатков 28 аминокислот, эндогенный лиганд рецепторов рилизинг-гормона СТГ. Грелин синтезируется в периферических тканях, преимущественно в нейроэндокринных клетках слизистой желудка, он стимулирует выработку СТГ, усиливает голод и аппетит.

Кроме того, в регуляции оборота СТГ на синаптическом уровне гипоталамических нейронов участвует и лептин, который контролирует пищевое поведение, отложение жира, общие энергозатраты. Перечислить все элементы, контролирующие синтез СТГ, маловероятно. Например, кроме ИФР-1, есть еще ИФР-2 и белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста. Установлена четкая связь между низкими показателями одного из этих белков и инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом.

Недостаточность гормона роста – это отдельное заболевание у пациентов с заболеванием гипофиза. Недостаточность СТГ из всех гормонов гипофиза встречается довольно часто. Недостаточность его у таких больных негативно влияет на качество жизни, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, снижает продолжительность их жизни. Однако до настоящего времени непонятно, является ли такое состояние следствием снижения СТГ или сочетанной недостаточности эстрогенов с гипотиреозом.

Недостаточность роста у отдельных популяций, например, у пигмеев хорошо известна. Пигмеи представлены различными племенами, в основном живущими в Африке, например, нигрелли в ЦАР или жителями Андаманских островов. Но в силу того, что эти племена малоизучены, сложно судить о продолжительности их жизни. Если пигмеи довольно приветливы (я сам посетил их племя на одном из притоков Конго), то малорослые жители Андаманских островов не идут на контакт с цивилизацией, и получить разрешение на посещение этих племен обычному туристу практически невозможно. Резистентность к СТГ у этих племен сочетается со снижением количества связывающих его белков, которые бывают с молекулярной массой 20 кД и 60 кД.

Существуют еще карликовые пациенты с синдромом Ларона, которых отличает некоторая кукольность. Большинство таких пациентов происходят из Средиземноморского региона или стран Ближнего Востока. Это наследственное заболевание, обусловленное дефектом гена рецептора соматотропного гормона, что приводит к нечувствительности периферических тканей к действию этого гормона, хотя в крови может быть повышенное количество СТГ. И у пигмеев, и у карликов с синдромом Ларона присутствует резистентность к ИФР-1.

Существует феномен дивергенции хабитуса северных и южных корейцев, которые за последние 50–60 лет стали фенотипически очень разными. Вероятно, что более низкая белково-энергетическая составляющая диеты жителей северной Кореи привела к разобщению в регуляции СТГ и ИФР-1 со снижением уровня последнего.

Недостаточность СТГ или нечувствительность тканей к нему приводит к явлениям, которые похожи на хорошо всем известную картину старости. Они неспецифичны, что характерно и для старости: как бы все вроде так же, но гораздо хуже. Проявления недостаточности СТГ – утомляемость, ухудшение общего самочувствия, снижение памяти. Неправда ли, все это похоже на то, что вы почувствовали с началом старения? Но недостаточность СТГ приводит также к дислипидемии, увеличению жировой массы тела, абдоминальному ожирению, уменьшению мышечной скелетной мускулатуры и снижению переносимости нагрузок. Недостаточность СТГ – это, как правило, ухудшение общего самочувствия, повышенный риск развития клинических форм атеросклероза, повышение инсулинорезистентности, снижение плотности костной ткани.

Существует ли возможность влияния на процессы старения с помощью экзогенного СТГ? Для этого нужно решить два главных вопроса:

1) определить уровень данного гормона у конкретного человека;

2) не менее важно принять правильное решение, если уровень СТГ пациента находится в рамках референтных значений с учетом его массы, пола и возраста, нужно ли вводить СТГ.

Для этого определяем секрецию СТГ в ответ на введение специфических стимуляторов (секретагогов). Например, средняя пиковая концентрация СТГ после введения секретагогов составила 70 мкг/л и 18 мкг/л у пожилых и тучных людей. Критерием недостаточности СТГ принято считать стимулированную пиковую концентрацию ниже 3 мкг/л. При этом надо помнить, что этот показатель различается в зависимости от методов определения СТГ и самих тестов. У старых людей вместе со снижением СТГ происходит снижение ИФР, но его концентрация не может быть показателем уровня СТГ, потому что только у 60 % из них динамика не соответствует норме, тогда как у 40 % пациентов со сниженным СТГ ИФР в нормальном диапазоне.

Активность системы СТГ – ИФР-1 при старении снижается и, возможно, это один из самых важных «часовых механизмов» онтогенеза.

Стг – один из самых интересных и перспективных препаратов для продления активной части жизни современного человека под контролем врача, которым может быть только узкий специалист, разбирающийся в эндокринологии старения.

Андроген-заместительная терапия

Андропауза, мужской климакс, возрастное снижение андрогенов у мужчин, возрастной андрогенный дефицит и, наконец, возрастной гипогонадизм – это все понятия одного порядка, одновременно отражающие эволюцию клинических данных и терминологии.

Заместительная андрогенная терапия у пожилых мужчин служит аналогом менопаузальной гормональной терапии у женщин после наступления менопаузы, но основное отличие состоит в отсутствии четких критериев дефицита.

Следует сказать, что большинство данных о влиянии андроген-заместительной терапии на пожилых мужчин получено на очень небольших выборках, исследования были кратковременные и часто не имели контрольной группы для сравнения.

Основной вопрос состоит не только в том, что данных очень мало. Главное – что считать андрогенной недостаточностью у мужчин старших возрастных групп? Например, уровень тестостерона начинает снижаться уже с 30 лет (при этом фертильность остается сохранной еще очень долго).

 У мужчин уровень тестостерона начинает снижаться уже с 30 лет, но при этом фертильность сохраняется ещё очень долго.

Но гипогонадизм может быть и при гипотиреозе, гиперпролактиемии, а нарушение эректильной функции может быть при атеросклерозе артерий полового члена. Как тут быть? Вопрос, как и все в теме старения, с двойным дном. Все очень неоднозначно, и особенно в той части, что считать возрастной нормой и референтными значениями для мужчин старшего возраста (особенно, тут мое личное мнение как автора, с учетом разности в соматотипах)? Вопрос нормы и патологии – это один из важнейших вопросов в медицине, и в позднем возрасте мы видим самое яркое проявление необходимости фиксации границ этих определений.

Например, в одной из работ было показано, что среди мужчин, считающих себя совершенно здоровыми, уровень тестостерона был во всех возрастных группах относительно высоким. С другой стороны, многие пожилые мужчины, не имеющие клинических признаков гипогонадизма, имеют низкие показатели тестостерона, основного андрогена, который синтезируется, в основном, клетками Лейдига.

При сравнении мужчин с гипогонадизмом с условной возрастной нормой, выяснено, что у них чаще бывает диабет 2 типа, т. е. одна треть пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеет гипогонадизм. При увеличении декомпенсации диабета явления гипогонадизма нарастают. Важно и то, что между гипогонадизмом и инсулинорезистентностью существует прямая зависимость.

Следовательно, существующие методы выявления андрогенной недостаточности не могут обеспечить надежное обоснование клинического диагноза. При этом мы понимаем, что распространенность гипогонадизма с возрастом постепенно нарастает и достигает почти 20–30 % у мужичин старше 70 лет.

Начинать андроген-заместительную терапию можно в любом возрасте и продолжать ее пожизненно (если нет противопоказаний). При назначении препаратов тестостерона должны быть учтены:

1) клинические признаки позднего гипогонадизма (снижение либидо, слабая утренняя эрекция, эректильная дисфункция);

2) снижение уровня общего тестостерона (низким уровнем тестостерона считается показатель менее 10,4 нмоль/л, другие данные по общему тестостерону – ниже 12,1), при этом основой диагностики является двойное определение общего тестостерона в утренние часы, с 8-00 до 11–00). Коммерческие наборы на свободный тестостерон не всегда обладают точностью, качество лабораторной диагностики различное, поэтому должно быть критическое отношение к полученным данным.

Хотя решение о назначении андроген-заместительной терапии основано на множестве факторов (к примеру, анамнестического характера, жалоб пациента, его внешнего осмотра, лабораторных данных), но в основу стоит все-таки положить низкие показатели тестостерона. Вопрос об истинном диагнозе гипогонадизма при уровне общего тестостерона от 6,9 до 10,4 нмоль/л остается на сегодня открытым (другие специалисты говорят о 8 и 12 соответственно).

Если врачом все-таки принято решение назначить тестостероновую терапию (сам тестостерон имеет плохую биодоступность, поэтому используются эфиры), то целевыми показателями должны быть нижние границы свободного тестостерона у здоровых молодых мужчин – 14–17,5 нмоль/л). При этом надо решить, как вводить препарат: энтерально либо парентерально. Назначение в виде гелей, пластырей или таблетированной формы позволит, если обнаружатся побочные эффекты, быстро отменить прием. Трансдермальные формы позволяют препарату попадать в кровоток, минуя воротную вену, и избежать негативного влияния на печень. Поэтому они предпочтительны при некоторых лабораторных показателях функции печени. Кроме того, трансдермальная форма препарата имитирует ультрадианные ритмы тестостерона. Тот факт, что инъекционная форма позволяет быстро достигнуть большой концентрации тестостерона в крови, не является преимуществом в гериатрической практике.

Назначение препаратов тестостерона быстро убирает горячие приливы и потливость, снимает повышенную утомляемость, увеличивает мышечную массу и снижает жировую массу. За 36 месяцев исследования около ста пациентов в возрасте 73 лет, которые носили на мошонке пластырь с тестостероном (6 мг за 24 часа), общий тестостерон у них поднялся с 13 до 22, выросла минеральная плотность костей, уменьшилось количество жира. При этом в контрольной группе показатели на протяжении этих трех лет продолжали ухудшаться, т. е. динамика была разнонаправленная. Это же подтверждают клинические рекомендации эндокринологического общества США:

1) умеренное влияние на минеральную плотность костей;

2) значительное увеличение тощей массы;

3) непостоянное или незначительное влияние на качество жизни, либидо.

Назначение препаратов тестостерона может привести к негативному воздействию на простату (общая частота патологии у пациентов, получавших тестостерон, выше в 1,78 раза, чем у получавших плацебо), но частота рака и аномальных результатов биопсии незначительно выше. Также тестостероновая терапия у пожилых мужчин может повышать риск венозной тромбоэмболии и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

У таких пациентов обязательно контролируется размер предстательной железы (УЗИ), ПСА и гематокрит. Рекомендуемый интервал мониторинга – от квартала до года.

На сегодня основным вопросом ведения пациентов третьего возраста с гипогонадизмом остается целесообразность долговременной терапии препаратами тестостерона и определение точки, когда надо остановиться. Отдельные андрологи говорят о возможности пожизненного применения этих препаратов.

Достигнет ли мужчина уровня гипогонадизма – это зависит от патологии позднего возраста.

Терапия препаратами тестостерона приводит к значимому увеличению объема и силы скелетной мускулатуры, росту минеральной плотности костей, улучшению ряда показателей, связанных с качеством жизни (например, либидо).

Одновременно нельзя не учитывать возможные отрицательные эффекты тестостероновой терапии у пожилых мужчин.

До и во время назначения препаратов тестостерона необходимо обследование предстательной железы.

В любом случае необходимо участие только профильных специалистов.

Терапия препаратами тестостерона не может быть так же широко использована у женщин постменопаузального возраста, как у мужчин.

Возможность такой терапии рассматривается только в рамках клинических показаний.